Le test Xpert MTB/RIF pour les programmes nationaux contre la tuberculose dans les pays à faibles revenus : quand, où et comment?

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 15(12): The Union PERSPECTIVES Le test Xpert MTB/RIF pour les programmes nationaux contre la tuberculose dans les pays à faibles revenus : quand, où et comment? A. Trébucq, D. A. Enarson, C. Y. Chiang, A. Van Deun, A. D. Harries, F. Boillot, A. Detjen, P. I. Fujiwara, S. M. Graham, I. Monedero, I. D. Rusen, H. L. Rieder Institut de l Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires, Paris, France RÉSUMÉ Le test Xpert MTB/RIF offre de nouvelles et importantes possibilités pour le diagnostic des tuberculoses (TB) pulmonaires à microscopie négative et/ou pour l identification de la résistance à la rifampicine (RMP). Beaucoup de personnes et d institutions plaident en faveur de sa rapide dissémination et de sa large utilisation. Ce test simple peut être installé pratiquement n importe où et donne un résultat en quelques heures. Cependant, dans les pays à faibles revenus (LIC), son coût, ses limitations environnementales (électricité régulière et stable, température correcte), les difficultés liées à l approvisionnement en tests et à la maintenance de l appareil sont des obstacles majeurs. Tandis qu il semble être une possible technologie adaptée aux hôpitaux majeurs de référence, des recherches opérationnelles restent nécessaires pour évaluer ce test et mesurer ce qu il apporte de plus qu une microscopie de qualité en utilisant différents algorithmes, avant de considérer sa diffusion à un niveau périphérique. En attendant, l examen microscopique direct devrait rester le test diagnostic initial pour tout patient suspect de tuberculose. Dans la plupart des LIC, la prévalence de la résistance à la RMP parmi les nouveaux cas est très faible ; un test Xpert MTB/RIF indiquant une résistance devra toujours être confirmé par un autre test. Cependant, dans une population à haut risque de résistance (>15%), la valeur prédictive positive d un résultat indiquant une résistance à la RMP est élevée, et est une très bonne approximation pour détecter la TB multirésistante (TB-MDR). Ce test devrait être largement utilisé pour ce diagnostic si, et seulement si, une excellente prise en charge du patient TB-MDR est disponible, à la fois pour des raisons éthiques et pour limiter le développement d une TB ultrarésistante. MOTS-CLÉS : TB ; dépistages ; GeneXpert ; pays à faibles revenus ; Xpert MTB/RIF DE NOUVEAUX OUTILS de diagnostic de la tuberculose (TB) sont apparus ces dernières années. Un test automatisé d identification des acides nucléiques, le Xpert MTB/RIF (GeneXpert, Cepheid, Sunnyvale, CA, USA) a été récemment élaboré et semble prometteur pour le diagnostic de la TB et la détection de la résistance à la rifampicine (RMP) au niveau périphérique. 1,2 Depuis l approbation de ce test par le Strategic and Technical Advisory Group for TB (STAG-TB) en Septembre 2010, l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a fortement plaidé pour sa mise en œuvre rapide et sur une large échelle. 3 Le test MTB/RIF est un test à usage unique, avec un système de cartouches qui peut fonctionner à des températures de 15 à 30 C même dans des environnements très humides. Il est facile de former les agents de santé à son utilisation. 4 Il n y a pratiquement pas de risques de contamination croisée des échantillons et il n est pas nécessaire de disposer d un environnement spécifique de sécurité biologique. 5 Les examens pour des maladies autres que la TB peuvent être pratiqués en utilisant la même plateforme GeneXpert : c est le cas pour l infection à staphylococcus aureus et la méningite entérovirale ; d autres applications sont en cours de développement. La simplicité du test permet sa mise en œuvre quasiment partout, ce qui n est pas le cas des techniques de culture qui exigent un environnement de laboratoire spécifique et coûteux. Le test fournit des résultats en quelques heures, un avantage énorme par comparaison aux cultures. Toutefois, certaines caractéristiques de cet outil peuvent poser des problèmes opérationnels : la durée de vie des cartouches n est que de 18 mois, une électricité très stable est indispensable, l instrument doit être recalibré chaque année, la température maximale acceptable est un élément critique, le coût subventionné d un test y compris le coût de l équipement et de sa recalibration est d environ 20 US$ 3 et l élimination en toute sécurité de grands volumes de cartouches en plastique peut être problématique. 4 Auteur pour correspondance : Arnaud Trébucq, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 68 Blvd Saint Michel, Paris, France. Tel : (+33) atrebucq@theunion.org [Traduction de l article : «Xpert MTB/RIF for national tuberculosis programmes in low-income countries: when, where and how?» Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15(12): ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Il s agit de répondre à quelques questions cruciales afin d obtenir le bénéfice maximal de ce test pour une lutte réellement améliorée contre la tuberculose et celle à germes multirésistants (MDR). Ces questions sont principalement «quand, où et comment» faut-il promouvoir les test MTB/RIF dans les Programmes Nationaux de Tuberculose (PNT) et spécifiquement dans les pays à faibles revenus. Il est nécessaire de distinguer clairement les deux objectifs du test : le diagnostic de la TB et le diagnostic de la résistance à la RMP. DIAGNOSTIC DE LA TUBERCULOSE AU MOYEN DE XPERT MTB/RIF La spécificité du test MTB/RIF s est avérée très élevée (97 100%) pour le diagnostic de la tuberculose dans des études de démonstration coordonnées par la Fondation pour les Nouveaux Diagnostics Innovateurs (FIND). 6,7 La sensibilité est différente selon que les patients atteints de TB pulmonaire ont une expectoration positive à l examen microscopique direct des frottis et à la culture, ou positifs uniquement à la culture. Si on prend la culture comme référence, la sensibilité est supérieure à 95% pour les échantillons dont l examen direct des frottis de crachats est positif et varient entre 65% et 77% en cas d examen microscopique négatif, 6 9 avec un gain de sensibilité supplémentaire lorsque le nombre de tests passe de un à trois. Alors qu un test MTB/RIF négatif n exclut pas un diagnostic de tuberculose, le test est cependant beaucoup plus sensible que l examen microscopique des frottis de crachats pour détecter les tuberculoses pulmonaires à culture positive. Ceci est particulièrement important chez les patients infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH). Le STAG-TB a soutenu les observations du Groupe d Experts de l OMS, 10 en «affirmant que le test MTB/ RIF devrait être utilisé comme test initial de diagnostic chez les individus suspects de souffrir d une (TB-MDR ou) d une TB associée au VIH» [les italiques et les parenthèses sont les nôtres]. Cette prise de position implique-t-elle qu en Afrique subsaharienne où l infection VIH est particulièrement fréquente chez les patients TB et où se situent les deux tiers des pays à faibles revenus (Tableau) chaque suspect de TB devrait subir un test MTB/RIF? Bien que le document de l OMS sur la mise en œuvre du MTB/ RIF affirme clairement que le réseau de microscopie doit être maintenu, 3 il considère curieusement que l examen microscopique des frottis est un second choix après le test MTB/RIF, et même après le dépistage radiologique ; il ne reste un premier choix que pour les tests de suivi du traitement. Pourtant, même dans les pays à faibles revenus et à prévalence élevée du VIH, il ne serait pas raisonnable à ce stade de tenter de remplacer l examen direct des frottis par le test MTB/RIF dans les services de santé périphériques pour plusieurs raisons : Tableau Pourcentage estimé de l ensemble des nouveaux cas de TB-MDR par pays à faibles revenus 11 TB-MDR Pays à faibles revenus* % Pays à faibles revenus* Afghanistan Bangladesh Benin Burkina Faso Burundi Cambodge Comores Erythrée Ethiopie Gambie Ghana Guinée Guinée-Bissau Haïti Iles Salomon Kenya Liberia Madagascar Malawi Mali Mauritanie Mozambique Myanmar 2,8 2,2 0,3 0,0 1,6 0,5 0,6 2,0 0,0 0,5 3,5 4,2 Népal Niger Ouganda République Centrale Africaine République Démocratique du Congo République Démocratique de Corée République de Kyrgyz République Démocratique du Peuple du Laos Rwanda Sierra Leone Solomon Islands Somalie Tajikistan Tanzanie Tchad Togo Zambia Zimbabwe TB-MDR % 2,9 0,5 L utilisation de ce test se limite aux laboratoires où la température est constamment en dessous de 30 C. Dans la plupart des pays tropicaux, ceci exige comme condition préalable un équipement de conditionnement d air qui n existe habituellement pas dans la majorité des laboratoires périphériques des pays à faibles revenus. Le coût de 20 US$ pour un test MTB/RIF 2 est beaucoup trop élevé et substantiellement 40 fois plus élevé que le 0,5 US$ nécessaire pour deux examens de frottis de crachats (cette somme correspond aux coûts d investissement et de fonctionnement, mais ne prend pas en considération le travail ni le gain d efficience qui sont probablement en faveur de GeneXpert). Les gouvernements ou les patients auront sans doute de grandes difficultés à faire face au financement d un tel montant et lorsque les sources externes de financement ne seront plus disponibles, tous les laboratoires de diagnostic de tuberculose cesseraient leurs activités. Même si les fonds sont disponibles (et pour combien de temps?), un approvisionnement régulier et une disponibilité ininterrompue constitueront des défis pour beaucoup de services de santé périphériques en raison de la brève durée de vie des cartouches du test (18 mois). Ces consommables doivent être régulièrement importés, alors que les solutions de coloration pour la microscopie sont facilement préparées au niveau régional. La continuité de la mise en œuvre est un défi : la fourniture d électricité est fréquemment interrompue et instable dans la plupart des pays à faibles 1,1 2,2 12,5 3,9 16,5 1,1 * Revenu national brut < 995 US$ per capita. Banque mondiale, worldbank.org:about/country-classifications/country-and-lending-groups. TB = tuberculose ; TB-MDR = TB à germes multirésistants.

3 Xpert MTB/RIF dans les pays à faibles revenus 3 revenus. Il sera difficile d envoyer les modules de la machine pour une calibration annuelle, les cartouches sont encombrantes et leur maintien à une température de stockage ne dépassant pas 28 C est irréalisable dans la plupart des centres périphériques des pays tropicaux. Alors que la disponibilité du test MTB/RIF peut constituer un défi au niveau des services de santé périphériques, il devrait être possible d offrir ce test assez rapidement aux principaux hôpitaux de référence provinciaux ou régionaux où un plus grand service peut et doit être offert aux patients. A la suite du résultat négatif d un frottis de crachat, le test MTB/ RIF serait utile dans le processus de diagnostic lorsque les patients sont encore fortement suspectés de tuberculose soit cliniquement, soit parce que la radiographie thoracique est anormale. Ceci est particulièrement vrai chez les enfants pour autant qu on puisse obtenir un échantillon approprié de crachats. 12 La technologie moléculaire permet aussi un transport des crachats plus facile d un service de santé périphérique vers un centre de référence. Le fait de toujours commencer par l examen microscopique des frottis dans les hôpitaux de référence maintiendra l entraînement des techniciens de laboratoires à reconnaître les bacilles acido-résistants sur les frottis, ce qui est essentiel pour l identification des cas d échec (pour lesquels le test MTB/RIF ne peut pas être utilisé). L utilisation du test à un niveau plus périphérique, c est-à-dire dans un hôpital de district desservant une population de à habitants, exigera une recherche opérationnelle soigneusement menée pour évaluer la faisabilité et l efficience de cette nouvelle technique en la comparant à la combinaison d examens microscopiques de frottis de routine optimisés et d un algorithme clinique pour un diagnostic de première ligne. Cette recherche pourrait être guidée par le Impact Assessment Framework (IAF) récemment élaboré qui, pour les nouveaux outils de diagnostic, examine leur efficience, leur équité, les systèmes de santé, l extension et l analyse des politiques. 13 Il sera également important de convaincre les donateurs et particulièrement le Fonds Mondial de Lutte contre le SIDA, la Tuberculose et la Malaria de soutenir l expansion de l utilisation de cet outil. 14 IDENTIFICATION DE LA RESISTANCE A LA RIFAMPICINE PAR XPERT MTB/RIF D un point de vue technique, le test MTB/RIF se prête à la décentralisation de l identification des tuberculoses résistantes à la RMP qui constituent une indication suffisante pour mettre en route un traitement de MDR (il faudrait toujours ajouter l isoniazide à ce régime sauf s il est démontré que la résistance est due aux mutations du gène katg). 15 Ceci représente un progrès important puisque le système centralisé pour le diagnostic des MDR a constitué un frein réel à l expansion de la lutte contre les MDR. Le STAG-TB soutient les observations du Groupe Expert de l OMS 10 selon lesquelles «le MTB/RIF devrait être utilisé comme test initial de diagnostic chez les individus suspects de MDR (ou de tuberculose associée au VIH)» [les italiques et parenthèses sont les nôtres]. La phrase «individus suspects de souffrir de MDR» doit être examinée et définie avec précision, tout résultat de test devant être interprété en fonction de la prévalence de la multirésistance. Vu la sensibilité de 95% et la spécificité de 98% de MTB/RIF pour la détection de la résistance à la rifampicine, 7 la valeur prédictive positive du test est >90% lorsque la prévalence de la résistance à la RMP est >15%, mais de 32% seulement si cette prévalence est de 1% et de 49% si elle est de 2%. Dans tous les pays à faibles revenus, la prévalence de la résistance à la RMP est <5% chez les patients qui n ont jamais été traités antérieurement pour TB (à deux exceptions près, la République Kyrgyz et le Tajikistan) et, dans la plupart des cas même <2%(Tableau). 11 Pour ces patients TB «naïfs», tout résultat de test MTB/RIF exige un test de confirmation alternatif avant qu un diagnostic définitif de résistance à la RMP ne soit porté. Chez les patients traités antérieurement pour TB, tels que les rechutes ou les retours après abandon, la prévalence de la résistance se situe souvent autour de 10%. La nécessité d une confirmation ou non d un résultat positif de résistance à la RMP dépendra du niveau de résistance à la RMP pour ces groupes spécifiques ; D autre part, chez les patients en échec de traitement ou atteints d une tuberculose maladie après contact avec un patient MDR, la prévalence de la résistance à la RMP dépasse habituellement 15% et le résultat du seul test MTB/RIF devrait suffire pour prendre la décision d un traitement MDR. C est dans les pays d Afrique sub-saharienne que se situe la prévalence la plus élevée de l infection VIH dans le monde ; la situation la plus grave est en Afrique du Sud. Sur tout ce continent, la prévalence de la résistance à la RMP dans les cas de tuberculose jamais traités antérieurement est inférieure à 4% quel que soit le niveau de revenus. 11 Les données en faveur d une association entre MDR et VIH sont pour le moins discutables 16 à l exception de quelques mini-épidémies dramatiques mais exceptionnelles. 17 Pour cette raison, les précautions requises pour l interprétation d un résultat de résistance à la RMP restent les mêmes que le patient TB soit ou non infecté par le VIH. La confirmation d un résultat de résistance à la RMP sera donc fréquemment nécessaire. Les catégories de patients pour lesquelles un résultat de test MTB/RIF indiquant une résistance à la RMP exige une confirmation et la technique pour l obtenir doivent être clairement définies et décrites. Les algorithmes dépendront à la fois de la distribution des groupes à risque et des offres des laboratoires de référence dans

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease chaque pays. Si un échantillon de crachat doit être envoyé à un laboratoire de référence, on perd un avantage important du test sauf si la recherche démontre que la confirmation obtenue par la répétition du test MTB/RIF dans le même laboratoire sur un autre échantillon de crachats renforce sa précision. Il faut prendre en compte un autre facteur avant d étendre une utilisation du test MTB/RIF et par conséquence l identification de cas MDR : selon la logique actuelle, les PNT devraient s assurer qu ils parviennent à des hauts taux de guérison avant de se focaliser sur l expansion de la détection des cas afin d éviter une aggravation potentielle de la situation. 18 Ceci se reflète de manière appropriée dans la liste des priorités précisées par l OMS où le premier objectif est de guérir 85% des cas à frottis positif des crachats et le second objectif de détecter 70% de ces cas. 19 Si nous détectons un plus grand nombre de cas MDR, nous avons une obligation éthique d offrir dès le début la possibilité d un traitement correct ; de plus, comme c est précisé dans les directives récentes de l OMS, «il ne faut pas offrir aux individus un test diagnostic en absence de possibilité de traitement sauf s il y a consentement éclairé spécifique». 20 Ceci représente une véritable gageure ; la prise en charge programmatique de la MDR est difficile à mettre en œuvre et l extension d un bon traitement des MDR est très difficile pour les raisons suivantes : L accès à des médicaments de deuxième ligne d une qualité garantie constitue un défi énorme. Les pénuries de médicaments de deuxième ligne sont courantes dans les PNT. Ces contraintes ne sont pas seulement attribuables à des problèmes de prise en charge au niveau national : le problème est lié de manière plus fondamentale au fait que les médicaments de deuxième ligne ne sont pas produits en quantité suffisante pour répondre aux besoins du marché. Cette situation désastreuse pourrait encore s aggraver s il y avait une brusque augmentation de la demande par suite d un accroissement de la détection des cas dû à la disponibilité de nouveaux tests. Il y a lieu d intensifier le plaidoyer pour maintenir la pression sur les fabricants afin qu ils investissent dans le développement et/ou l augmentation de leur capacité de production. Les prix des médicaments de deuxième ligne augmentent, ce qui pose des contraintes aux PNT et il est nécessaire d engager des ententes institutionnelles comme le Global Fund Board s Market Dynamics and Commodities Ad-Hoc Committee. La lenteur du développement de nouveaux médicaments efficients pour les patients MDR : malgré les efforts de la Global Alliance for TB Drug Development, le financement pour le développement des médicaments est insuffisant. De nouveaux médicaments potentiels tels que TMC-207, PA- 824 et POC ne seront probablement pas disponibles dans un avenir proche pour une utilisation généralisée. 21 Les succès thérapeutiques des régimes MDR actuellement recommandés par l OMS dépassent rarement 60% ; l abandon, l échec et le décès sont des résultats défavorables trop fréquents du traitement. 15 Ceci est vrai même dans les contextes où des efforts marqués ont été faits pour prendre en charge sérieusement ces traitements MDR. De nouveaux régimes plus courts et dotés d une meilleure efficacité sont nécessaires. Par suite de ces contraintes sérieuses et des limitations graves dans la fourniture d un traitement curatif pour les MDR, de plus en plus de pays signalent des cas de TB ultrarésistante aux médicaments (XDR) et le nombre de cas de XDR augmente. 22 L impératif clair que constitue l expansion du diagnostic des MDR s accompagne simultanément du sérieux défi que représente une prise en charge inefficiente des cas. Cette situation peut encore s aggraver s il n y a pas de lien entre le diagnostic des MDR et une bonne prise en charge des cas diagnostiqués. Une prise en charge médiocre des MDR est le précurseur immédiat des XDR tout comme une prise en charge médiocre des nouveaux cas de tuberculose entraîne le développement de ces MDR. 23 Si nous acceptons les prémices selon lesquelles la disponibilité d un traitement de haute qualité des MDR est un prérequis non négociable, 24 nous devons alors identifier les contextes où le PNT est à même de traiter ces patients correctement ; ce n est que dans ces conditions que l on recherchera les meilleures méthodes d exécution des tests de sensibilité aux médicaments. La réponse à cette question variera d un pays à l autre en fonction des capacités du PNT et de la possibilité pour le pays de fournir un traitement de qualité garantie pour les MDR. La situation doit être analysée spécifiquement pour chaque pays et même pour chaque niveau intermédiaire ; les décisions devraient être prises en fonction du résultat d une programmation d extension de services de qualité tenant compte de l extension des sites de traitement des MDR, celle-ci devant toujours être planifiée très soigneusement et de façon très graduelle. 25 CONCLUSION Pour lutter contre les MDR, nous devons avoir comme objectif principal d éviter la création de nouveaux cas MDR. La première règle est l existence de bonnes performances du PNT et ce prérequis doit être constamment répété. Le traitement des cas de MDR ne doit pas détourner le PNT de son objectif principal qui consiste à guérir les patients tuberculeux et donc à prévenir le développement de la résistance à la RMP. 26

5 Xpert MTB/RIF dans les pays à faibles revenus 5 Dans les pays à faibles revenus, la détection des cas reposant sur l examen microscopique des frottis de crachats et sur un algorithme clinique doit rester à tous les niveaux la pierre angulaire du diagnostic de la tuberculose. Dans la plupart des contextes, le test MTB/RIF doit être considéré à ce stade comme un test qui fait suite à l examen microscopique, et son utilisation devrait être encouragée particulièrement dans les lieux à haute prévalence du VIH, en vue d un meilleur diagnostic de la tuberculose pour les patients dont les frottis des crachats sont négatifs. Alors que ce test pourrait être rapidement mis en œuvre dans les principaux hôpitaux de référence des pays à faibles revenus, pour sa mise en œuvre à un niveau plus périphérique les obstacles l emportent actuellement sur les avantages en raison des limitations de ce test, de son coût (même si on s attend à une diminution de celui-ci), des difficultés d approvisionnement et des problèmes d entretien. Une recherche opérationnelle sur le test MTB/RIF est indispensable et urgente afin de mesurer avec soin les avantages et les inconvénients d une utilisation plus décentralisée au niveau du district. Si un résultat positif pour Mycobacterium tuberculosis suffit au diagnostic de tuberculose, pour la résistance à la RMP les résultats doivent être interprétés avec prudence en tenant compte de la prévalence attendue de cette résistance et du risque au niveau individuel. Si le patient n appartient pas à un groupe à haut risque de MDR, une confirmation par un autre test est nécessaire. Pour des raisons éthiques et afin de prévenir le développement de la TB-XDR, l expansion du diagnostic de la résistance à la RMP doit être liée à la mise en œuvre de services de haute qualité pour le traitement des MDR. Il s agit d un point crucial pour une lutte efficiente contre la tuberculose. Les progrès réalisés dans la technique moléculaire par des tests comme le Xpert MTB/RIF, qui ne nécessitent pas un environnement sophistiqué, permettent des espoirs formidables d amélioration du diagnostic de la tuberculose et d identification des MDR. Nous croyons que, dans un avenir pas trop éloigné, les limitations de ce test décrites plus haut seront surmontées et qu il sera possible d utiliser partout cette nouvelle technologie, même dans les zones les plus éloignées des pays à faibles revenus où se situe le poids principal de la maladie. Remerciements Les auteurs remercient leurs collègues de L Union qui ont fourni les données additionnelles à cette étude : N Aït-Khaled, R Armengol, K Bissell, J A Caminero, G Cesari, S Chadha, R Dlodlo, E Heldal, S G Hinderaker, C McCauley, C Pierard, A Sreenivas, N Wilson. Références 1 Small P M, Pai M. Tuberculosis diagnosis time for a game change. N Engl J Med 2010; 363: World Health Organization. Policy statement: automated realtime nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: 3 World Health Organization. Rapid implementation of the Xpert MTB/RIF diagnostic test. Technical and operational How-to. Practical considerations. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: 4 Van Rie A, Page-Shipp L, Scott L, Sanne I, Stevens W. Xpert MTB/RIF for point-of-care diagnosis of TB in high-hiv b urden, resource-limited countries: hype or hope? Expert Rev Mol Diagn 2010; 10: Banada P P, Sivasubramani S K, Blakemore R, et al. Containment of bioaersol infection risk by the Xpert MTB/RIF assay and its applicability to point-of-care settings. J Clin Microbiol 2010; 48: Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: Boehme C C, Nicol M P, Nabeta P, et al. Feasibility, diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet 2011; 377: Marlowe E M, Novak Weekley S M, Cumpio J, et al. Evaluation of the Cepheid Xpert MTB/RIF assay for the direct detection of Mycobacterium tuberculosis complex from respiratory specimens. J Clin Microbiol 2011; 49: Moure R, Munoz L, Torres M, Santin M, Martin R, Alcaide F. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis complex and rifampin resistance in smear-negative clinical samples by use of an integrated real-time PCR method. J Clin Microbiol 2011; 49: World Health Organization. Automated real-time nucleic acid amplification technology for simultaneous and rapid detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. Policy statement. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: 11 World Health Organization. Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drugresistant tuberculosis by WHO progress report WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: 12 Nicol M P, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in Cape Town, South Africa: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2011; Jul 15 [epub ahead of print]. 13 Mann G, Squire S B, Bissell K, et al. Beyond accuracy: creating a comprehensive evidence base for tuberculosis diagnostic tools. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. Scaling-up effective management of drug-resistant tuberculosis: information note. Geneva, Switzerland: Global Fund, TRPRound10_Report_en.pdf Accessed September Van Deun A, Maug A K J, Hamid Salim M A, et al. Short, highly effective and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A systematic review. PLoS ONE 2009; 4: e Gandhi N, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: Grzybowski S, Enarson D. The fate of cases of pulmonary tuberculosis under various treatment programs. Bull Int Union Tuberc 1978; 53(2):

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 19 World Health Organization. WHO tuberculosis programme: framework for effective tuberculosis control. WHO/TB/ Geneva, Switzerland: WHO, World Health Organization. Guidance on ethics of tuberculosis prevention, care and control. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: WHO, Ma Z, Lienhardt C, McIlleron H, Nunn A J, Wang X. Global tuberculosis drug development pipeline: the need and reality. Lancet 2010; 375: Blower S, Supervie V. Predicting the future of XDR tuberculosis. Lancet Infect Dis 2007; 7: Van Rie A, Enarson D. XDR tuberculosis: an indicator of public-health negligence. Lancet 2006; 368: World Health Organization. Checklist of prerequisites to country implementation of Xpert MTB/RIF and key action points at country level. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: 25 World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency update WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: WHO, Rusen I D, Aït-Khaled N, Alarcón E, et al. Cochrane systematic review of directly observed therapy for treating tuberculosis: good analysis of the wrong outcome. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 2: