Cancer pancréatique familial : place du dépistage?

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1 Cancer pancréatique familial : place du dépistage? Club Francophone d Echoendoscopie Pascal Hammel Service de Gastroentérologie-Pancréatologie Hôpital Beaujon, Clichy

2 Adénocarcinome du pancréas. ~ 7800 nouveaux cas par an en France. Seul cancer dont mortalité incidence. Pronostic du cancer du pancréas - pas de résection : < 5 % de survie à 5 ans - tumeur réséquée RO : survie ~20 % à 5 ans, 10 % à 10 ans. On connaît des lésions précancéreuses!. 5 % des cancers sont «familiaux»

3 Cancer du pancréas : facteurs de risque Tabac (RR : 2-3) PC acquise : < 1% (RR : 5-20 ; 1%) PC héréditaire Autres prédispositions familiales : < 5% syndromiques non syndromiques (gènes?)?

4 Cancer du pancréas s intégrant dans un syndrome génétique 47 ans 61 ans 45 ans 48 ans 31 ans Cancer du sein Cancer ovaire Cancer pancréas

5 Agrégation familiale de cancers du pancréas 61 ans 75 ans 48 ans Cancer pancréas

6 Syndromes génétiques et cancers du pancréas Cancers sein-ovaire familiaux BRCA2 FAMMM (mélanome) CDKN2A/p16 Syndrome de Peutz-Jeghers STK11/LKB1 Pancréatite chronique familiale PRSS1 Syndrome de Lynch / HNPCCMLH1, MSH2, MSH6 Syndrome de Li Fraumeni TP53

7 BRCA2 et cancers du pancréas Porteurs de la mutation risque de cancer du pancréas Pénétrance 7% Âge de survenue : similaire au cancer pancréas sporadique Cancer du pancréas présence mutation germinale BRCA2 Cancer «sporadique» : 7% 2 apparentés avec cancer pancréas : 12% 3 apparentés avec cancer pancréas : 17% Mutation 6174delT (ashkénazes) : RR cancer pancréas 10 (sensibilité aux sels de platine!) Aretini Breast Cancer Res Treat 2003 Goggins Cancer Res 1996 Nat Genet 1997 JNCI 1999 Murphy Cancer Res 2002 Hahn JNCI 2003

8 FAMMM et cancers du pancréas Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Nævi ± atypiques et mélanomes multiples Risque relatif cancer pancréas : 13 (9-38) Mutations germinales : CDKN2A (9p21) : p16 INK4A (MTS1) : ± cancer pancréas p14 ARF : rares ou absentes CDK4 : pas de cancer pancréas Pénétrance faible, âge survenue tardif Pas de relation génotype-phénotype Pénétrance modulée par environnement Bartsch Ann Surg 2002;236:730 Goldstein NEJM 1995;333:970 Borg JNCI 2000;92:1260 Lal Genes Chromosom Cancer 2000;27:358 Lynch Cancer 2002;94:84

9 FAMMM et cancers du pancréas Pour BRCA 1-2 et FAMMM, le risque est nettement accru (seulment?) si ATCD (d au moins) un cancer dans la famille

10 Pancréatite chronique héréditaire Mais parenchyme pancréatique très remanié : que dépister?

11 Agrégation de cancers du pancréas dans une famille Deux différences notables avec autres cancers familiaux : 1. Âge peu différent des cancers pancréas «sporadiques» 2. Pénétrance faible (< 10%) Mutations germinales incriminées : rôle dans la progression plutôt que dans l initiation de lésions précancéreuses? Mutations BRCA2 et CDKN2A : rares dans PanIN-1/2

12 CaPaFa et dépistage : Position du problème - On sait la gravité du cancer du pancréas - On connaît des lésions précancéreuses :. Infra-radiologiques : Pan-IN. Détectable par imagerie : TIPMP - Survie > 80 % après résection de lésions dysplasiques même sévères si pas de cancer invasif - Certaines d entre elles présentent chez des apparentés dans les familles CaPaFa TIPMP : tumeur intra-canalaire papillaire et mucineuse Pan-IN : pancreatic intraepithelial neoplasia Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol 2005 Randall. Gut 2007 Maire. Gut 2002

13 En pratique, comment fait-on? Familles «à risque» : - 3 apparentés atteints (1 er, 2 d ou 3 ème degré) - 2 apparentés atteints (reliés au 1 er degré) - BRCA1-2 ou CDKN2A (p16) et un apparenté 1 er au 2 d degré ayant un cancer du pancréas - Pancréatite héréditaire - Peutz-Jeghers Consultation d oncogénétique Prélèvement sanguin (consentement éclairé) CDKN2A/p16 et CDK4 Si absence d anomalie : étude BRCA2

14 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Canto M, CGH 2006

15 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Canto M, CGH 2006, Brune Am J Pathol 2006

16 Brune K, Am J Surg Pathol 2006

17 Dépistage des lésions : comment? Baltimore Seattle Sélection des patients Age Risque estimé >16% Imagerie EE + TDM EE + CPRE Biopsie EE + biopsie résection queue Traitement pancréatectomie pancréatectomie partielle totale Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol, 2005

18 Prise en charge des sujets à risque : Quels résultats? Baltimore Seattle n malades n=116 n=75 Anomalies en imagerie 25% 30% Faux positif 5% oui (pancréatite chronique, nodules bénins) Pancréatectomie 13% 20% Pan-IN réséquées (TIPMP) grade 2 (dysplasie modérée) 2/3 des cas Tous les cas Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol 2005

19 Que chercher en échoendoscopie? Topazian, GIE 2007

20 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Mme C 48 ans

21 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Mme C 48 ans TIPMP dysplasie de bas grade

22 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Madame B 43 ans TIPMP dysplasie de bas grade

23 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Monsieur M 43 ans

24 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Parfois difficile.

25 L. Palazzo

26 L. Palazzo

27 L. Palazzo

28 L. Palazzo

29 Les Pan-IN peuvent être visibles en EE. L. Palazzo

30 Patients et méthodes Pas de mutation détectée Mutation présente chez cas index Programme surveillance - à partir de 45 ans - Scanographie, IRM, EE - puis IRM et EE annuelle (Scanographie à la demande) + Conseil arrêt tabagisme Détection anomalie (masse/nodule, dilatation canalaire) Prélèvement apparentés Mutation présente Surveillance ciblée Discussion RCP (biopsie, résection, surveillance

31 Résultats. 24 familles. 2 cas de cancer : n= cas : n=2. Prélèvement de 14 patients (cas index) encore vivants. 10 autres familles : dépistage imagerie

32 Résultats. 1 mutation non sens de BRCA2 c.373g>t (p.glu49x) (famille avec 2 CaPa + 1 apparentée 1 er degré avec cancer du sein). 1 variant non-synonyme de CDKN2A c.430 C>T, p.r144c (famille avec 2 CaPa) Aucune délétion CDKN2A ni mutation CDK4

33 Résultats. Parmi les 9 apparentés de 6 familles ayant déjà eu un dépistage par imagerie, 4 avaient lésions kystiques des canaux 2 aires 2 opérés :TIPMP en dysplasie de bas grade

34 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Madame P. Cancers du sein bilatéraux et TIPMP BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas

35 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Consultation d Oncogénétique juin 2010 BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas Cancer localement avancé! Asymptomatique (Folfirinox)

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38 L. Palazzo

39 L. Palazzo

40 K. pancréas Dépistage : TIPMP K. pancréas Absence d altération des gènes CDK4, CDKN2A/p16, BRCA2

41 K. vessie K. Côlon K. Type? K. Type? K. Type? K. Type? K. pancréas K. pancréas K. Sein (45 ans) Mutation du gène BRCA2 c.373g>t (p.glu49x)

42 Le dépistage peut être anxiogène Mr D 42 ans

43 Le dépistage peut être anxiogène Mr D 42 ans Probable cystadénome séreux Surveillance?

44 Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Quand dépister? Cancers familiaux sans syndrome 45 ans Présente d un contexte syndromique 45 ans PCH 35 ans

45 Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Comment dépister? Bilan initial : - TDM - IRM (critères stricts de méthodologie) - Echoendoscopie Puis 1 fois par an : - IRM - échoendoscopie (PCH : à la demande) -TDM que si indication du radiologue

46 Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Que faire en cas d anomalie sur l un des examens d imagerie? toute anomalie dans le pancréas gauche Pancréatectomie gauche diagnostique toute anomalie dans le pancréas droit Ponction sous échoendoscopie - si résultat positif Chirurgie - si résultat négatif CPRE + aspiration de liquide pancréatique +/- 2ème échoendoscopie +/- Pancréatectomie gauche diagnostique

47 Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Traitement DHG P. totale PanIN3 P. totale PanIN2? (PT à réévaluer au cas par cas) Pan IN1 Surveillance Toujours double lecture anatomo-pathologique ++ DHG : dysplasie de haut grade

48 Cancer du pancréas : intérêt du dépistage? Mutation présente chez le cas index Forte suspicion clinique mais pas de mutation détectée Prélèvement apparentés Mutation présente Surveillance ciblée Programme de surveillance - à partir de 45 ans ou 10 ans avant âge de survenue le + jeune - examen adaptés (EE, IRM, TDM ) + Conseil hygiéno-diététiques tabac Détection anomalie Biopsie, résection ou surveillance renforcée

49 Dépistage CaPa 1- Il existe des sujets à risque de CaPa Oui, mais la population n est pas toujours Facile à définir. 2 sujets apparentés (1 er ou 2 ème degré?) Familles BRCA2/CDKN2A (avec déjà un CaPa?) Apparentés d un sujet CaPa jeune (<50 ans)? et la pénétrance n est pas complète (5%-20%)

50 Dépistage CaPa 2- On connaît des lésions précancéreuses (TIPMP, Pan-IN) curables. Oui mais lesquelles sont «dangereuses»?. Déjà difficile à définir pour les TIPMP sporadiques et la chirurgie prophylactique morbide!. On ne sait pas (encore) si on augmentera l espérance de vie

51 Dépistage CaPa 3- L échoendoscopie (EE) est performante pour dépister des lésions précoces Oui, mais -Expertise en pathologie pancréatique? -Connaissance de la littérature -Quelles lésions chercher? Comment les interpréter? Que faire ensuite avec les anomalies trouvées?

52 Dépistage CaPa 3- On peut les traiter par chirurgie Oui, mais - sera-t-on «efficace»? Et quelle lésions Justifient cette agressivité thérapeutique? (TIPMP et dysplasie? Pan-IN 2 ou 3?) - à quel prix?

53 Une pancréatectomie, ça n est pas rien! Duodénopancréatectomie céphalique (DPC) mortalité : 2-4 % insuffisance exocrine : 60 % diabète : 5 % dumping syndrome, diarrhée : 10 % Pancréatectomie totale : comme DPC, mais aussi diabète et insuffisance exocrine : 100 % hypoglycémie mortelle : 1-5% Ulcère anastomotique : 20 % Pancréatectomie gauche mortalité < 1% diabète : %

54 Merci de votre attention

55 Aspect aréolaire Données à recueillir Céphalique Médiane (à définir) Caudale Spot(s) hyperéchogènes Dilatation CP (quel diamètre?) Epaississement pariétal (CP ou CS) Hyperéchogénicité ductulaire Nodule (à définir) Kyste Score total Aspect aréolaire: absent: 0; minime/modéré: 1; sévère: 2 Dilatation CP: absent: 0; Céphalique > 3mm; autre > 2 mm Epaississement pariétale: absent: 0; < 2mm: 1; > 2 mm Nodule (hypoéchogène): absent: 0, < 5 mm, 1; 5-10 mm; 2; > 10 mm, 3 Kyste: absent: 0; < 5 mm: 1; 5-10 mm: 2; > 10 mm: 3

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