De la prédisposition aux cancers au traitement personnalisé

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1 De la prédisposition aux cancers au traitement personnalisé Exemple des inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 1

2 Les prédispositions génétiques aux cancers 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 2

3 La part de l inné et de l acquis : Inné / Acquis Génétique constitutionnelle / Génétique somatique Une anomalie génétique constitutionnelle est présente dans toutes les cellules de l individu. Elle a pu être héritée d un des deux parents ; elle peut être le fait d une néomutation survenue dans les gamètes de l un des deux parents ou lors des premières divisions cellulaires. Une anomalie génétique somatique est présente dans certain tissus (tumeur) ; elle peut être constitutionnelle ou acquise. 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 3

4 Les cancers : maladies génétiques de la cellule Les cancers sont liés à l accumulation de mutations génétiques (ou modifications épigénétiques) conférant un avantage sélectif à la cellule via une augmentation de la survie ou une perte de différenciation. Les mutations dans les systèmes de réparation des altérations de l ADN confèrent un avantage sélectif indirect du fait du nombre de mutations générées. Garland et al, Science 2007 ; Vogelstein et al, Science, /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 4

5 Le modèle de Knudson-Comings Pas de prédisposition Mutation 1 : acquise Mutation 2 : acquise Prédisposition Mutation 1 : constitutionnelle Mutation 2: acquise 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 5

6 Les mécanismes de réparation des lésions de l ADN : BER : Base excision repair HR : Homologous recombination NHEJ : Non-homologous end joining NER :Nucleotide excision repair MMR : Mismatch repair Christopher J. Lord et all ; Nature ; /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 6

7 5 à 10 % des cancers surviennent sur un terrain de prédisposition héréditaire 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 7

8 Caractéristiques des cancers héréditaires Histoire familiale Age au diagnostic plus précoce Multifocalité & bilatéralité Multiplicité des organes atteints 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 8

9 Les principaux syndromes de prédisposition aux cancers Rétinoblastome (RB1) Syndrome seins-ovaires (BRCA1, BRCA2,...) Syndrome de Lynch (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6) Polyposes (APC, MUTYH, STK11, SMAD4,...) Cancer du pancréas familial (BRCA2, CDKN2A, STK11 et PALB2) Cancer de l estomac (CDH1) Neurofibromatoses (NF1, NF2) Neoplasie endocrinienne multiple (CDKN2A, RET,...) CMT (RET) Rein (VHL)... 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 9

10 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire 89 yrs Leukemia, 65yrs 89 yrs Breast T, 59 yrs 55 yrs Prostate T, 59 yrs 30 yrs 34 yrs 24 yrs Breast T, 44 yrs Breast T, 48 yrs Ovarian T, 43 yrs Breast T, 38 yrs OvarianT, 40 yrs 3 2 Breast T, 31 yrs 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 10

11 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire : Les gènes BRCA1 et BRCA2 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 11

12 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire : Risques cumulés de cancers du sein et de l ovaire chez les femmes prédisposées BRCA1/2 BRCA1 BRCA2 Breast Antoniou, 2003 Chen, % (CI: 44-78%) 57% (CI : 47-66%) 45% (CI : 31-56%) 49% (CI : 40-57%) Ovary Antoniou, 2003 Chen, % (CI : 18-54%) 40% (CI : 35-46%) 11% (CI : 2,4-19%) 18% (CI : 13-23%) Antoniou et al, 2003; Chen & Parmigiani, /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 12

13 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire : Une maladie génétique fréquente Fréquence des personnes porteuses d une mutation BRCA1/2 dans la population générale GB (données de mutation) : 1/420 Fréquence des personnes porteuses d une mutation BRCA1/2 dans la population Ashkenaze : 1/50 Fréquence des personnes porteuses de la mutation BRCA2 999del5 dans la population islandaise : 1/166 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 13

14 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire : Autres gènes prédisposant aux cancers du sein et de l ovaire Distribution des mutations «délétères» (SNV/indels (PTC, Splice), n = 238) MRE11A 2% BRIP1 2% PMS1 2% PMS2 1% CDH1 1% NBN 1% RAD51D 1% MSH6 1% BARD1 1% RAD51B 1% XRCC3 1% RAD50 0% MSH2 2% BRCA1 27% D autre gènes que BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l ovaire MLH3 3% RAD51C 4% CHEK2 6% TP53 7% ATM 7% BRCA2 24% PALB2 8% Castéra et al, EJHG /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 14

15 De la prédisposition héréditaire au cancer au traitement personnalisé des cancers de l ovaire Les inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 15

16 Concept de létalité synthétique 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 16

17 Mécanismes de réparation des lésions de l ADN BER : Base excision repair HR : Homologous recombination NHEJ : Non-homologous end joining NER :Nucleotide excision repair MMR : Mismatch repair Christopher J. Lord et all ; Nature ; /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 17

18 Létalité synthétique et inhibiteurs de PARP 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 18

19 Mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 et Olaparib (PARPinh) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 19

20 AMM de l Olaparib 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 20

21 Mutations somatiques des gènes BRCA1/2 dans les cancers de l ovaire Fréquence des mutations constitutionnelles et somatiques de BRCA1/2 dans les cancers de l ovaire de haut grade Cancer Genome Atlas Research Network study 489 consecutive high grade ovarian carcinoma studied for mrna expression, microrna expression, promoter methylation, DNA copy number 316 of these tumours: exome ; 23% germline or somatic BRCA1/2 mutations 75% of BRCA1/2 mutations are germline and thus 25% somatic In addition ~ 10% BRCA1 promoter methylation Hennessy, J Clin Oncol 2010; LevineCancer Genome Atlas Research Network, Nature, /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 21

22 Recherche de mutations somatiques dans les gènes BRCA1 et BRCA2 des cancers de l ovaire : Un nouveau test théranostique le statut muté BRCA guide la chimiothérapie L arrivée des inhibiteurs de PARP, qui s adressent à des patientes atteintes d un cancer de l ovaire avancé et porteuses d une mutation BRCA, impose aux cliniciens et oncogénéticiens d obtenir le statut BRCA en respectant un délai compatible avec leur prise en charge thérapeutique Consultation d oncogénétique simplifiée à visée théranostique Analyse génétique constitutionnelle et somatique ne rapportant que les mutations délétères validées 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 22

23 PAOLA-1 PAOLA1: Platine, Avastin and OLAparib in 1st line of advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer STRATIFICATION: First line treatment outcome at screening as defined below: No Evidence of Disease (*) with complete macroscopic resection at initial debulking surgery No Evidence of Disease/ Complete response (*) with complete macroscopic resection at interval surgery No Evidence of Disease (*) / Complete Response at screening, in patient who had either incomplete resection or no debulking surgery (**) Partial Response tbrca status on tumor tissue: yes or no 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 23

24 Ciblage thérapeutique Augmentation des biomarqueurs Evolution des techniques 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 24

25 Personnalisation du traitement 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 25

26 Le séquençage de nouvelle génération Next Generation Sequencing (NGS) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 26

27 James Dewey Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins et Rosalind Franklin Frederick Sanger Tb Séquençage du génome humain (3 milliards de bases nucléotidiques, env. 3 milliards de dollars) /05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 27

28 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 28

29 Plateforme Sésame NextSeq Capacités de séquençage : 40 génomes humains/jours MiSeq Read length Run Time Output bp 29 hours Gb Capacités de séquençage : >1 génome humain /24 heures Bioinformatique Read Length Run Time Output bp hours Gb Des délais compatibles avec la prise en charge clinique Extraction ADN 2 jours Enrichissement 3 jours 1 à 2 jours 7 jours 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 29

30 Panels théranostiques (Diagnostiques) 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 30

31 Panels de plusieurs centaines de gènes Panels théranostiques (Recherche) Exomes 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 31

32 Personnalisation du traitement : Changement de paradigme Multiplicité des cibles thérapeutiques et des thérapies ciblées Altérations génétiques communes à différentes tumeurs Nouvelles technologies de séquençages de plus en plus répandues 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 32

33 Perspectives Groupe de réflexion sur les structures de gestion de données à prévoir dans un futur proche (5 à 10 ans) : Pour tumeurs par an en France Whole genome ou Full exome somatique Whole transcriptome Whole genome ou Full exome constitutionnel 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 33

34 Mais il restera à interpréter les résultats... 20/05/2015 Centre François Baclesse - U Plateforme SéSAME 34

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