Bruxelles Cancers pancréatiques familiaux

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1 Bruxelles Cancers pancréatiques familiaux P r Pascal Hammel Service de Gastroentérologie-Pancréatologie, Pôle des Maladies de l Appareil Digestif Hôpital Beaujon, CLICHY, France

2 Cancer du pancréas : facteurs de risque Randall, Gut 2007

3 Cancers familiaux du pancréas. ~ 5 % des cancers du pancréas.beaucoup de retard dans la recherche par rapports aux autres cancers digestifs! - survie courte - primitif pancréatique pas toujours identifié - histologie souvent non obtenue - moins fréquent que les cancers du côlon et peu «accessible» pour la génétique somatique. Deux contextes : agrégation familiale de cas ou syndrome génétique déterminé (BRCA2 )

4 Agrégation familiale de cancers du pancréas 61 ans 75 ans 48 ans Cancer pancréas

5 Cancer du pancréas s intégrant dans un syndrome génétique 47 ans 61 ans 45 ans 48 ans 31 ans Cancer du sein Cancer ovaire Cancer pancréas

6 Syndromes génétiques et cancers du pancréas ATCD Gène RR R à 70 ans Autres cancers Aucun 1 0,5% KP n=1/n=2/n=3? 4/6/32 2%/3%/16% 0 PALLD 4q >100 >50% 0 Del Chiaro. Dig Dis Liv 2010

7 Syndromes génétiques et cancers du pancréas ATCD Gène RR R à 70 ans Autres cancers Aucun 1 0,5% KP n=1/n=2/n=3? 4/6/32 2%/3%/16% 0 PALLD 4q >100 >50% 0 BRCA2 13q % sein-ovaireprostate BRCA1 17q 2,3 1% Idem+peau, bronches Del Chiaro. Dig Dis Liv 2010

8 Syndromes génétiques et cancers du pancréas ATCD Gène RR R à 70 ans Autres cancers Aucun 1 0,5% KP n=1/n=2/n=3? 4/6/32 2%/3%/16% 0 PALLD 4q >100 >50% 0 BRCA2 13q % sein-ovaireprostate BRCA1 17q 2,3 1% Idem+peau, bronches Lynch MSH2, MLH1, 4,7 <5% Côlon, endomètre Polypose (PAF) 5q 4,5 2% Ampoule Del Chiaro. Dig Dis Liv 2010

9 Syndromes génétiques et cancers du pancréas ATCD Gène RR R à 70 ans Autres cancers Aucun 1 0,5% KP n=1/n=2/n=3? 4/6/32 2%/3%/16% 0 PALLD 4q >100 >50% 0 BRCA2 13q % sein-ovaireprostate BRCA1 17q 2,3 1% Idem+peau, bronches Lynch MSH2, MLH1, 4,7 <5% Côlon, endomètre Polypose (PAF) 5q 4,5 2% Ampoule PCH PRSS % 0 FAMMM CDKN2A/p % Peau, sein Peutz-Jeghers LKB1/STK % Tube digestif, sein Del Chiaro. Dig Dis Liv 2010

10 BRCA2 et cancers du pancréas Porteurs de la mutation risque de cancer du pancréas Pénétrance 7% Âge de survenue : similaire au cancer pancréas sporadique Aretini Breast Cancer Res Treat 2003 Goggins Cancer Res 1996 Nat Genet 1997 JNCI 1999 Murphy Cancer Res 2002 Hahn JNCI 2003

11 BRCA2 et cancers du pancréas Porteurs de la mutation risque de cancer du pancréas Pénétrance 7% Âge de survenue : similaire au cancer pancréas sporadique Cancer du pancréas présence mutation germinale BRCA2 Cancer «sporadique» : 7% 2 apparentés avec cancer pancréas : 12% 3 apparentés avec cancer pancréas : 17% Mutation 6174delT (ashkénazes) : RR cancer pancréas 10 Aretini Breast Cancer Res Treat 2003 Goggins Cancer Res 1996 Nat Genet 1997 JNCI 1999 Murphy Cancer Res 2002 Hahn JNCI 2003

12 Mélanome familial (FAMMM) et cancers du pancréas Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Nævi ± atypiques et mélanomes multiples Risque relatif cancer pancréas : 13 (9-38) Mutations germinales : CDKN2A (9p21) : p16 INK4A (MTS1) : ± cancer pancréas p14 ARF : rares ou absentes CDK4 : pas de cancer pancréas Pénétrance faible, âge survenue tardif Pas de relation génotype-phénotype Pénétrance modulée par environnement Bartsch Ann Surg 2002;236:730 Goldstein NEJM 1995;333:970 Borg JNCI 2000;92:1260 Lal Genes Chromosom Cancer 2000;27:358 Lynch Cancer 2002;94:84

13 Peutz-Jeghers et cancers du pancréas Autosomique dominant Lentiginose (lèvres, bouche, doigts, ) Polypes digestifs hamartomateux 6 études (n = 210) Risque relatif de cancer pancréas = 132 NEJM 1949;241:992 Hemminki Nature 1998 Giardiello Gastroenterology 2000

14 Pancréatite chronique héréditaire et cancers du pancréas Autosomique dominant Pancréatites aiguës précoces Insuffisance pancréatique exo/endocrine Mutations germinales PRSS1 (7q35) (trypsinogène cationique) Lowenfels et al. (n = 246 PCH) : Nat Genet 1996;14:141 Âge moyen début : 14 ans (cancer pancréas : 57 ans) n cancers pancréas : 8 (vs 0,15 attendus) SIR = 53, risque cumulé 40% pancréatectomie prophylactique? JNCI 1997;89:442

15 Pancréatite chronique héréditaire

16 Agrégation de cancers du pancréas dans une famille Deux différences notables avec autres cancers familiaux : 1. Âge peu différent des cancers pancréas «sporadiques» 2. Pénétrance faible (< 10%) Mutations germinales incriminées : rôle dans la progression plutôt que dans l initiation de lésions précancéreuses? Mutations BRCA2 et CDKN2A : rares dans PanIN-1/2

17 Agrégation de cancers du pancréas dans une famille Incidence attendue

18 Cancers du pancréas familiaux Est-il possible de dépister des lésions précancéreuse? Dans quel but?

19 Hérédité et cancers : intérêt du dépistage? Mutation présente chez le cas index Prélèvement apparentés Mutation présente Surveillance ciblée

20 Hérédité et cancers : intérêt du dépistage? Mutation présente chez le cas index Forte suspicion clinique mais pas de mutation détectée Prélèvement apparentés Mutation présente Surveillance ciblée Programme de surveillance - à partir de 45 ans ou 10 ans avant âge de survenue le + jeune - IRM, EE, TDM + Conseil hygiéno-diététiques Détection anomalie Biopsie, résection ou surveillance renforcée

21 CaPaFa : rationnel du dépistage - On sait la gravité du cancer du pancréas - On connaît des lésions précancéreuses :. Infra-radiologiques : Pan-IN. Détectable par imagerie : TIPMP - Survie > 80 % après résection de lésions dysplasiques même sévères si pas de cancer invasif - Certaines d entre elles présentent chez des apparentés dans les familles CaPaFa TIPMP : tumeur intra-canalaire papillaire et mucineuse Pan-IN : pancreatic intraepithelial neoplasia Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol 2005 Randall. Gut 2007 Maire. Gut 2002

22 Identifier les sujets à risque élevé Familles «à risque» : - 3 apparentés atteints (1 er, 2 d ou 3 ème degré) - 2 apparentés atteints (reliés au 1 er degré) - BRCA1-2 ou CDKN2A (p16) et un apparenté 1 er au 2 d degré ayant un cancer du pancréas - Pancréatite héréditaire - Peutz-Jeghers Consultation d oncogénétique Prélèvement sanguin (consentement éclairé) CDKN2A/p16 et CDK4 Si absence d anomalie : étude BRCA2

23 Dépistage des lésions : comment? Baltimore Seattle Sélection des patients Age Risque estimé >16% Imagerie EE + TDM EE + CPRE Biopsie EE + biopsie résection queue Traitement pancréatectomie pancréatectomie partielle totale Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol, 2005

24 Prise en charge des sujets à risque : Quels résultats? Baltimore Seattle n malades n=116 n=75 Anomalies en imagerie 25% 30% Faux positif 5% oui (pancréatite chronique, nodules bénins) Pancréatectomie 13% 20% Pan-IN réséquées (TIPMP) grade 2 (dysplasie modérée) 2/3 des cas Tous les cas Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol 2005

25 Problèmes : 1- Spécificité des examens d imagerie? 2- Chirurgie «prophylactique» : ça n est pas rien 3- Améliore-t-on les chances de guérison?

26 Une pancréatectomie, ça n est pas rien! Duodénopancréatectomie céphalique (DPC) mortalité : 2-4 % insuffisance exocrine : 60 % diabète : 5 % dumping syndrome, diarrhée : 10 % Pancréatectomie totale : comme DPC, mais aussi diabète et insuffisance exocrine : 100 % hypoglycémie mortelle : 1-5% Ulcère anastomotique : 20 % Pancréatectomie gauche mortalité < 1% diabète : %

27 Canto, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Dépistage : attention aux faux positifs!

28 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Madame B 43 ans

29 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Monsieur M 43 ans

30 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Parfois difficile.

31 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Mme C 48 ans TIPMP de bas grade

32 Que chercher en échoendoscopie? Topazian, GIE 2007

33

34

35 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Canto M, CGH 2006

36 Brune K, Am J Surg Pathol 2006

37 Brune K, Am J Surg Pathol 2006

38 Familial Pancreatic Cancer in Europe (sept 2010) EUROPAC FPC >2 cases: 68 families 236 cases FPC? >2 cases: 18 families 61 cases FPC 2 cases: 125 families 250 cases FPC? 2 cases: 64 families 128 cases With Gastric: 16 families 41 cases BRCA2 FPC: 8 families 23 cases Other ( 2 cases): 34 families 83 cases

39 Expérience préliminaire Beaujon. 24 familles. 2 cas de cancer : n= cas : n=2. Prélèvement de 14 cas index encore vivants. Pour 10 autres : dépistage par imagerie. 1 mutation non sens de BRCA2 c.373g>t (p.glu49x) (famille avec 2 CaPa + 1 apparentée 1 er degré avec cancer du sein). 1 variant non-synonyme de CDKN2A c.430 C>T, p.r144c (famille avec 2 CaPa) Aucune délétion CDKN2A ni mutation CDK4

40 Expérience préliminaire Beaujon. Parmi les 9 apparentés de 6 familles ayant déjà eu un dépistage par imagerie, 4 avaient lésions kystiques des canaux 2 aires 2 opérés :TIPMP en dysplasie de bas grade

41 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Madame P. Cancers du sein bilatéraux et TIPMP BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas

42 Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce? Consultation d Oncogénétique juin 2010 BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas Cancer localement avancé! Asymptomatique (Folfirinox)

43 K. vessie K. Côlon K. Type? K. Type? K. Type? K. Type? K. pancréas K. pancréas K. Sein (45 ans) Mutation du gène BRCA2 c.373g>t (p.glu49x)

44 Le dépistage peut être anxiogène Mr D 42 ans Probable cystadénome séreux Surveillance?

45 Synthèse Randall, Gut 2007

46 Recommandations pour le dépistage (Club Français du Pancréas 2006) Quand et comment dépister? Familles à risque : à partir de 45 ans (35 pour PCH) Bilan initial : -TDM - IRM (critères stricts de méthodologie) - Echoendoscopie Puis 1 fois par an : -IRM - échoendoscopie (PCH : à la demande) -TDM que si indication du radiologue (irradiant)

47 Recommandations pour le dépistage (Club Français du Pancréas 2006) Que faire en cas d anomalie sur l un des examens d imagerie? toute anomalie dans le pancréas gauche Pancréatectomie gauche diagnostique toute anomalie dans le pancréas droit Ponction sous échoendoscopie - si résultat positif Chirurgie - si résultat négatif CPRE + aspiration de liquide pancréatique +/- 2ème échoendoscopie +/- Pancréatectomie gauche diagnostique

48 Recommandations pour le dépistage (Club Français du Pancréas 2006) Traitement DHG P. totale PanIN3 P. totale PanIN2? (PT à réévaluer au cas par cas) Pan IN1 Surveillance Toujours double lecture anatomo-pathologique ++ DHG : dysplasie de haut grade

49 Recommandations Centre J Hopkins EUROPAC Washington German Critères 2 apparentés 1 er 2 apparentés 1 er 2 apparentés 1 er 2 apparentés 1 er Inclusion Peutz-Jeghers 3 apparentés 1 apparenté 1 er < 50 2 apparentés + 1<50 Modalités suivi EUS/CT Si EUS anormale, biopsie EUS/CT CPRE Étude liquide (p53, KRAS, p16) EUS Si anormale ou symptômes, CPRE, CA 19.9, ACE EUS Si anormale ou symptômes, CPRE Génétique (BRCA2 ) Âge début 40 ans ou 10 ans avant cas + jeune Peutz-J: 30 ans 40 ans 10 ans avant cas + jeune ou maxi 50 ans 5 ans avant cas + jeune ou maxi 50 ans Intervalle EUS anormale : 3-6 mois et EUS 1x par an EUS/CT KRAS liquide annuel Annuel Si CPRE requise et normale, EUS 3-12 mois Annuel Si CPRE requise et normale, EUS 3-12 mois Del Chiaro M. Dig Liv Dis 2010

50 Take home messages. Savoir évoquer susceptibilité génétique - agrégation familiale - syndrome génétique avec cancer pancréas. Il existe des lésions précancéreuses curables. Consultation d oncogénétique et dépistage. Progrès attendus : - identification de nouveaux gènes - amélioration organisation dépistage / suivi - techniques d imagerie plus sensible et spécifique

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