LES HYPERFERRITINEMIES EN MEDECINE INTERNE. Dr V Loustaud-Ratti Service Pr Vidal Limoges

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1 LES HYPERFERRITINEMIES EN MEDECINE INTERNE Dr V Loustaud-Ratti Service Pr Vidal Limoges

2 INTRODUCTION F LA FERRITINE : paramètre biologique de référence pour évaluer le stock en fer de l organisme UNE FERRITINE BASSE: Facile! Mais une FERRITINE ELEVEE? F plus de 50 % des HF ne sont pas associées à une surcharge en fer Questions: Quelle est la signification d une hyperferritinémie? La ferritine est-elle un outil de dépistage en dehors des carences martiales? F coût du dosage : nomenclature B 70 (18.80 EUROS)

3 PROTEINES ET METABOLISME DU FER Protéine de transport : transferrine et son récepteur Saturation transferrine >0.45 = surcharge Protéine de stockage : ferritine IRP : Iron Regulatory Proteins régulation de la synthèse de la ferritine et de la transferrine surcharge : augmentation ferritine diminution transferrine carence : diminution de la ferritine augmentation de la transferrine Ferroportine : protéine de l excrétion du fer hors des cellules+++ pôle basal des entérocytes et autres cellules Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d orchestre de l absorbption et de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins

4 PROTEINES ET METABOLISME DU FER Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d orchestre de l absorbption et de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins Découverte de l hepcidine par les Rennais en 2001 dans le modèle murin J Bio Chem 2001 Institut Cochin : Nature Genetics 2003 (Gaël Nicolas) Souris génétiquement modifiées Hyperexpression du gène de l hepcidine au niveau hépatique anémie (id anémie inflammatoire ou séquestration macroph du fer et hyperproduction d hepcidine Perspective : inhiber la production d hepcidine à la source ou élaboration d antagonistes de l hepcidine Absence d expression du gène de l hepcidine au niveau hépatique Tableau de surcharge ferrique majeure et décès. Si hepcidine inj survie Pourparlers avec société de biotechnologie européenne pour traduire l hepcidine en molécule pharmaceutique utilisable chez l homme

5 Transferrine Récepteur Transferrine Saturé cellule ferritine Pôle basal ferroportine Gène IRE Hepcidine

6 GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER 1996 : découverte du gène HFE mais mécanisme de l hyperabsorption du fer non élucidé Mutation C282Y chromosome 6 HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification? 2000 : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3 Familles italiennes et portugaises : Mutation du gène de la ferroportine 1 (SLC11A3) surcharge ferrique avec hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticuloendothéliale, saignées moins bien tolérées.transmission familiale dominante 2002 : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l hepcidine

7 GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER 1996 : découverte du HFE gène 1 HFE mais mécanisme de l hyperabsorption du fer non élucidé Mutation C282Y chromosome 6 HFE 2 HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification? HFE : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3 Familles italiennes et portugaises : Mutation du gène de la ferroportine HFE 1 (SLC11A3) 4? surcharge ferrique avec hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticuloendothéliale, saignées moins bien tolérées.transmission familiale dominante HFE : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l hepcidine

8 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE HFE1 HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, ) H63D H65C Fer lié à la transferrine HEPCIDINE? Béta 2 microglob S S Re de la transferrine Membrane plasmatique Pas de mutation C282 Y : lien normal avec la béta 2 microglobuline. HFE joue son rôle régulateur

9 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, ) H63D H65C Fer lié à la transferrine HEPCIDINE? Béta 2 microglob S S Re de la transferrine Membrane plasmatique C282 Y empêche le lien avec la béta 2 microglobuline : le fer rentre en masse. HFE ne joue plus son rôle régulateur.

10 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE En France, la mutation C282Y à l état homozygote est quasiment exclusive. Elle correspond à 96 % des phénotypes hémochromatose (Italie : 79 %).

11 EXPRESSION PHENOTYPIQUE Elle évolue en trois phases : * de 20 à 30 ans : asthénie, ostéoarthropathie, cytolyse * de 40 à 50 ans : diabète, cirrhose, cardiomyopathie, hypogonadisme, * > à 50 ans : cancer du foie.

12 LE DEPISTAGE GENETIQUE FAMILIAL Information et consentement écrit. Remise par le médecin On ne demande que la mutation C282Y Pas de prise en charge Il se fait chez les parents, dans la fratrie, chez les enfants. La loi interdit la pratique du génotypage chez le sujet mineur. Ö On peut proposer le génotypage chez le conjoint. Ö Sinon, le génotypage peut se faire à partir de l âge de ans.

13 L EXPRESSION PHENOTYPIQUE La pénétrance est variable et souvent incomplète. Ö Elle varie en fonction du sexe : * Hommes ans : expression si saturation supérieure à 50 % constante mais variable * Femmes ans : expression si saturation supérieure à 45 % dans seulement 50 % des cas. Ö Facteurs acquis ou génétiques facteurs exogènes augmentant la surcharge ferrique polymorphisme génétique (interactions avec les protéines jouant un rôle dans le métabolisme du fer).

14 QUELLE EST LA SIGNIFICATION D UNE HETEROZYGOTIE C282Y? - L index hépatique en fer est le même dans la population C282Y et la population non mutée. La saturation de la transferrine n est pas différente dans les deux groupes. - Seule la mutation C282Y - H63D à l état de double hétérozygotie s associe à une petite surcharge en fer (Feder Nat Genet 1996) Et à une petite augmentation de la saturation de la transferrine.

15 QU EN EST-IL DE LA MUTATION H63D? L hétérozygotie H63D correspond à un simple polymorphisme génétique sans conséquence clinique. L homozygotie H63D s associe à une augmentation de la saturation de la transferrine mais pas d augmentation de la ferritine (Moirand Gastroenterology 1999).

16 FACTEURS FAVORISANT L EXPRESSION DES HETEROZYGOTIES C282Y - H63D, DE LA DOUBLE HETEROZYGOTIE H63D ET C282Y ET DE L HOMOZYGOTIE H63D * Insulinorésistance * Alcool * Cirrhose * Porphyrie cutanée tardive

17 GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER HEMOCHROMATOSE GENETIQUE : HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, transmission auto récessive Mutations : gène de l hémojuvéline (OMIM ) située en 1q21 Ou gène de l Human antimicrobial peptide (HAMP, OMIM606464) Clinique : adultes jeunes ans Hospitalisation urgence : insuffisance cardiaque ou cirrhose décompensée + hypogonadisme Pas de mutation C282Y Recours thérapeutique : - Vitamine C mobilise le fer à partir du cœur, - Traitement par DESFERAL et saignées : efficacité +++ évite la double transplantation (Am J Human Genet 1999, )

18 GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER HEMOCHROMATOSE GENETIQUE : Hepcidine : 2001 équipe rennaise : son absence est responsable dans le modèle murin de surcharge en fer Description d une hémochromatose juvénile par mutation du gène de l hepcidine : situé en 19q13 atteinte cardiaque gravissime et insuffisance endocrinienne majeure première ou deuxième décennie différente de l HJ classiquement liée au chromosome 1 dont le gène n est pas identifié. Pigeon C J Biol Chem 2001; 16 : Nicolas G Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 : Roetto A Blood 2002; 100 : 733-4

19 GENETIQUE ET METABOLISME DU FER Syndrome hyperferritinémie cataracte Ë autosomal dominant Ë cataracte nucléaire congénitale symptômes ou non Ë Ë 4 mutations décrites sur le gène IRE (iron responsive element) de la sous-unité L : augmentation de la L ferritine (non régulée par le fer) par hyperproduction cellulaire (cataracte?) Ö sujet jeune hyperferritinémie sans surcharge = examen ophtalmologique

20 PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE & Surcharges primitives Hémochromatose génétique & Surcharges secondaires par fréquence Ø hépatosidérose dysmétabolique Ø alcool Ø anémies chroniques Ø porphyrie cutanée tardive Ø transfusions érythrocytaires multiples Ø insuffisance rénale chronique dialysée (avant érythropoïétine) Ø SIDA (stade avancé)

21 PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE & Surcharges rares acéruléoplasminémie congénitale (coeff sat normal)

22 PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE & Syndromes inflammatoires Maladies inflammatoires chroniques dont les pathologies de système Infections & Lyses cellulaires cytolyse hépatique aigüe ou chronique (ferritine non glycosylée) tumeurs solides ou hémopathies malignes (glycosylation faible ou nulle) & Les syndromes hémophagocytaires & Maladie de Still

23 PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES DANS LA LITTERATURE HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE Pathologies à part Dysthyroïdies Syndrome hyperferritinémie cataracte héréditaire Maladie de Gaucher

24 Quelques commentaires: Ferritine et inflammation La ferritine est une protéine de l inflammation. a) Hyperferritinémie majeure non corrélée aux autres protéines de l inflammation = rechercher une autre cause que l inflammation b) Une ferritine normale ou discrètement élevée au cours d un syndrome inflammatoire majeur = rechercher la carence martiale (anémie non spécifique); intérêt de la ferritine érythrocytaire

25 Quelques commentaires: Ferritine et STILL [ maladie inflammatoire hépatites aigües hémophagocytose mais aussi [ Van Reeth : diminution de la fraction glycosylée 3.7% (vs 65 % chez les témoins, 30.2% autres M de Système) (J Rheumatol, 1994) Outil diagnostique dans les atteintes articulaires fébriles?

26 Quelques commentaires: Ferritine et cancer " Mécanismes possibles : - cellules néoplasiques : isoferritine acide glycosylation faible ou nulle - réponse inflammatoire : glycosylation normale - transfusions répétées : ferritine basique glycosylée - insuffisance hépatique " Taux élevés : marqueur de métastase et évolutif hépatok, ovaire, neuroblastomes, tm germinales, mélanomes poumons, sein LMC, LMNH " Taux modérés ou bas : TD et urogénitaux

27 Syndrome hyperferritinémie cataracte Ë autosomal dominant Ë cataracte nucléaire congénitale symptômes ou non Ë 4 mutations décrites sur le gène IRE (iron responsive element) de la sous-unité L : augmentation de la L ferritine (non régulée par le fer) par hyperproduction cellulaire (cataracte?) Ö sujet jeune hyperferritinémie sans surcharge = examen ophtalmologique

28 METHODOLOGIE ETUDE RETROSPECTIVE PATIENTS CONSECUTIFS RECRUTES SUR 3 ANS EN HOSPITALISATION REPONDANT AU CRITERE D HYPERFERRITINEMIE > 240 ng/ml > 300 ng/ml

29 269 DOSSIERS EXPLOITABLES F moyenne d âge : 64 ans (extrêmes de 20 et 95 ans) F sex-ratio H/F : 1,6 F motifs d hospitalisation : - variés - HF dans 9 cas

30 OBJECTIFS F déterminer les étiologies d une ferritine élevée dans un recrutement de Médecine Interne F étudier la signification biologique d une ferritine élevée F déterminer une CAT pratique devant une HF

31 METHODES STATISTIQUES Ö Les comparaisons de moyennes : test t de Student ou analyse de variance (ANOVA) en fonction de la taille de l échantillon) Ö Les corrélations : test r de Pearson ou rho de Spearman en fonction de la taille de l échantillon Ö Le degré de signification a été retenu pour un risque alpha = 0.05

32 RESULTATS GLOBAUX

33 syndrome inflammatoire : 61 % des cas anémie : 63 % des cas

34 HYPERFERRITINEMIES : REPARTITION DES ETIOLOGIES 12 % 12 % 3 % 2 %2 % 29 % Hépatopathies Pathologies malignes Infections Maladies systémiques Divers Lyses cellulaires Hémochromatoses primitives Hémophagocytoses 19 % 21 % 18 % des patients ont 2 ou plus pathologies associées

35 pathologies associées : 11 %

36 **PATHOLOGIES ASSOCIEES 19,6 %

37 pathologies associées : * 18 %

38 RESULTATS EN FONCTION DES ETIOLOGIES

39 LES HEPATOPATHIES n = 100

40 syndrome inflammatoire : 30 % des cas cirrhose : 5 % des cas

41 Les hépatosidéroses dysmétaboliques (n = 32) : caractères cliniques et paracliniques F sexe masculin (Sex ratio 7) F âge moyen (55.8 +/-12.6) F pléthorique F pas de pathologie associée le plus souvent F pas d expression clinique de la maladie F un élément du syndrome X dans plus de 95 % des cas : - BMI >25 : 78 % - HTA : 34% - dyslipidémie : 68 % - perturbation du métabolisme glucidique : 41 % F HF modérée et CS normal dans 76 % des cas

42 Les hépatites chroniques C (n = 22) : caractères cliniques et paracliniques F sexe masculin (sex ratio 2.1) F âge moyen (53.7 +/- 14.5) F hépatite chronique active : score de Knodell moyen 8,9 +/- 3,3 F réalisation du dosage à la recherche d un facteur de résistance au traitement F HF faible (59% <500 et 0 >1000), 50 % sat > 0.45)

43 moyenne des taux de ferritine en ng/ml le CS et le fer sérique sont significativement plus élevés vs autres étiologies corrélation faible entre ferritine et CS les HCC et les hémochromatoses ont un CS plus élevé vs HSD

44 LES PATHOLOGIES MALIGNES n = 68

45 F Tumeurs solides : 26 cas poumon (5), foie (4), prostate (4), sein (3), rein (3)... F Hémopathies : 44 cas myélodysplasies (14), lymphomes (12), sd myéloprolifératifs (8), myélomes (6)... F métastases : 13 % F syndrome inflammatoire : 72% F pathologies associées : 34 %

46 ê F Dans les pathologies malignes, les taux de ferritine (1246 ng/ml +/- 1903) sont significativement plus élevés vs autres étiologies (p < 0,0002)

47 LES INFECTIONS n = 60

48 F infection bactérienne dans 97 % des cas F broncho-pneumopathies (12) infections des voies urinaires (8) digestives (6), ostéoarthrites (6), endocardites (5)... F syndrome inflammatoire : 97 % des cas F fer sérique normal ou diminué : 77 % des cas F le CS est significativement plus bas vs autres étiologies (p < 0,001)

49 ê moyenne des taux de ferritine : 793 ng/ml +/- 1259

50 LES MALADIES DE SYSTEME n = 38

51 n Maladie de Horton 7 Polyarthrite rhumatoïde 6 Syndrome de Gougerot 5 Périartérite noueuse 4 Dermatopolymyosite 3 Vascularite X 3 Lupus 2 Maladie de Still de l'adulte 2 Sarcoidose 1 Maladie de Crohn 1 Maladie de Whipple 1 Granulomatose systémique 1 Amylose 1 Syndrome de Sharp 1 l syndrome inflammatoire : 58 % l pathologies associées : 29 %

52 moyenne des taux de ferritine : 524 ng/ml +/- 266 ê

53 PATHOLOGIES DIVERSES n = 38

54 n Maladies thrombo-emboliques 10 Syndromes inflammatoires non documentés 7 Hyperferritinémies isolées 4 Arthrites microcristallines 3 Dysglobulinémies monoclonales 2 Insuffisance rénale chronique 2 Péricardite 1 Méningoencéphalite 1 Cholécystite chronique 1 BOOP 1 Hyperthyroïdie 1 Hyperparathyroïdie 1 Ataxie cérébelleuse dégénérative 1 PTAI 1 Dénutrition sévère 1 Acido-cétose 1 l Syndrome inflammatoire : 71 % l MTE isolée dans 4 cas / 10

55 LYSES CELLULAIRES n = 10

56 Hémolyses* IDM pancréatite aiguë 8 cas 1 cas 1 cas l Syndrome inflammatoire : 55,5 % l pathologies associées : 40 % * auto-immunes 4 anémies constitutive 2 médicamenteuses 1 indéterminée 1

57 moyenne des taux de ferritine : 623 ng/ml +/- 359 ê

58 DISCUSSION

59 Comparaison avec l étude de Lee Mark (The Am J of Med, 1995) Etude rétrospective des hyperferritinémies >1000 % id de pathologies associées (17%) Tumeurs malignes et foie sont les 2 causes pp de ferritine élevée Les hémochromatoses secondaires ont les valeurs les plus élevées; Lee n a pas d hémophagocytose Le VIH est la 3è cause infectieuse chez Lee Pas de corrélation ferritine, CS et CRP

60 DISCUSSION (suite) Ó les pathologies associées à une surcharge en fer " intérêt diagnostique de l analyse moléculaire du gène HFE " l individualisation récente du syndrome HSD modifie les critères diagnostiques de surcharge en fer lien avec la stéatose et la stéatofibrose non alcoolique (NASH) surcharge en fer = pour le foie fibrose et risque vasculaire théorique, carcinogénèse

61 DISCUSSION (suite) Ð les pathologies non associées à une surcharge en fer : $ HF et cancers Mais dans cette série tous les cancers étaient symptomatiques Bilan paranéoplasique peu raisonnable? Doit-il être discuté si ferritine >1000? Exhaustif ou limité au dépistage non invasif? Notre attitude...

62 DIAGNOSTIC D UNE HYPERFERRITINEMIE CAT

63 HYPERFERRITINEMIE CAT CS normal ou abaissé < 0.45 CS > CRP surcharge en fer - transaminases secondaire - paramètres du SD X oui non alcool,séro VHC VIH - Ferritines majeures transfusions X gène HFE - ferroportine 1 haptoglobine - HF / Cataracte sidéroblastes - Acéruléoplasminémie - Bilan paranéoplasique? + HG ferritine >1000 ou ALAT an ou gros foie HG non liée à HFE? SAIGNEES PBH

64 CONCLUSIONS SUR CETTE ETUDE les 2 principales limites sont : " le caractère rétrospectif, patients hospitalisés " le % élevé des pathologies associées intérêt des isoferritines : isoferritines acides sous-unités glycosylées ferritine intra-érythrocytaire

65 CONCLUSIONS GENERALES paramètre biologique non spécifique faible valeur discriminative de l élévation des taux interférences majorantes nombreuses association ferritine et CS élevé surcharge en fer

66 Le dosage de la ferritine sérique n est pas un examen de première intention Il doit être orienté par un contexte clinique.