2. La réversion des AOD : indications, dosages biologiques et mesures thérapeutiques.

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1 Chapitre 23 Cédric Gangloff 1. Introduction Les anticoagulants directs (AOD) sont actuellement représentés par quatre molécules disposant de l AMM en France : le dabigatran, un inhibiteur du facteur II activé, le rivaroxaban, l apixaban et l edoxaban qui sont des inhibiteurs du facteur X activé ou «xabans». Les complications graves de ces traitements sont essentiellement représentées par les hémorragies. L absence de thérapeutique de réversion spécifique a constitué un critère déterminant dans la décision de placer leur prescription en deuxième intention après les anti vitamine K dans certaines indications. Le développement d antidotes pourrait cependant modifier cet ordre à l avenir. En pratique clinique, la mise en place de stratégies de réversion concerne tout particulièrement les médecin urgentistes confrontés à la prise en charge des accidents hémorragiques. 2. La réversion des AOD : indications, dosages biologiques et mesures thérapeutiques. Problématique: le coût élevé et les effets indésirables des agents de réversion incitent à réserver leur utilisation aux patients pour lesquels l anticoagulation est certaine et le bénéfice attendu important Indications de la réversion en urgence La gravité de l hémorragie et la participation de l AOD à celle-ci doivent être évaluées pour poser l indication d une réversion. 1

2 a. La gravité de l hémorragie une hémorragie menaçant le pronostic vital ou dans un organe critique (oculaire, cérébrale ou médullaire) doit être reversée immédiatement sans attendre le résultat des dosages biologiques. une hémorragie de moindre gravité doit bénéficier d une évaluation du niveau d anticoagulation avant réversion. b. Le niveau d anticoagulation. Dosages spécifiques Une concentration plasmatique >50ng/ml est en faveur d une réversion. Dans le cadre d une chirurgie à risque hémorragique très élevé (chirurgie hépatique, neurochirurgie), ce seuil est abaissé à 30ng/ml. Dosages non spécifiques en cas d indisponibilité des dosages spécifiques TQ et TCA Leur normalité est en défaveur d une réversion. Ceci n est valable que pour le dabigatran et le rivaroxaban. Leur augmentation peut être due à l hémorragie et n est par conséquent pas spécifique d une prise d AOD. Temps de thrombine pour le dabigatran. Sa normalité est en défaveur d une réversion. Test d activité anti Xa pour les «xabans». Sa normalité est en défaveur d une réversion Les mesures de réversion a. Thérapeutiques non spécifiques Le charbon activé à la dose de 1g/Kg administré dans les 6 heures suivant une prise d AOD est indiquée en cas de prise importante (intoxication volontaire). Concentrés de complexes prothrombiniques non activés (CCP) et activés (FEIBA ) Leur administration est susceptible de réduire l hémorragie mais expose à un risque accru de thrombose (1). Leur efficacité et leur tolérance en situation critique n ont pas été formellement démontrées. 2 n ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS. AVONS-NOUS CHANGÉ NOS PRATIQUES?

3 Facteur VII recombinant (FVIIr) Son utilisation est déconseillée en raison du risque thrombotique associé à ce traitement. b. Thérapeutiques spécifiques Idarucizumab Agent de réversion spécifique du dabigatran composé d un anticorps monoclonal dont la structure est proche de celle de la thrombine. Une forte concentration initiale de dabigatran (>600ng/ml) expose à une augmentation secondaire du niveau d anticoagulation dans les 24H après réversion en raison du stockage extra-vasculaire de l anticoagulant et de la demi vie courte de l antidote. Andexanet alpha Thérapeutique en cours de développement constituée d un facteur Xa recombinant. Aripazine Thérapeutique en cours de développement liant les anti Xa et les anti IIa. Susceptible de neutraliser tous les AOD après une dose unique. 3. La réversion des AOD en pratique 3.1. Critères cliniques La réversion des AOD est limitée aux hémorragies graves (cf définition). En cas de choc hémorragique ou d hémorragie dans un organe critique, la réversion est initiée avant l obtention des dosages biologiques. Cas particulier de la ponction lombaire : une réversion par idarucizumab des patients sous dabigatran permet la réalisation d une ponction lombaire avec une aiguille fine par un opérateur expérimenté en cas d indication formelle (2). Une réversion par CCP) ne garantit pas une réversion complète de l effet anticoagulant. Cet examen ne doit en aucun cas retarder la mise en route d une antibiothérapie probabiliste Critères biologiques a. «Xabans» (3) (4) Dosage spécifique seuil >50ng/ml en l absence d efficacité des mesures symptomatiques de prise en charge de l hémorragie (compression etc.) 3

4 Dosages non spécifiques (si dosage spécifique indisponible) TQ et/ou TCA anormal. Non valable pour l apixaban. b. Dabigatran (2) Concentration de dabigatran > 50 ng/ml. Ou concentration de dabigatran inconnue. Et dernière prise < 24 heures. Ou clairance de la créatiniémie selon Cockroft et Gault < 50 ml/min (un allongement de l effet>24h est possible dans ce cas). c. Thérapeutiques de réversion Dabigatran Idarucizumab 5 g IV en 15 minutes. En cas de persistance du saignement, dosage spécifique du dabigatran entre 12 et 18H après administration de l antidote. A défaut : CCP (50UI/Kg) ou FEIBA (30-50UI/Kg) renouvelables 8H après administration initiale. Rivaroxaban ou Apixaban CCP (50UI/Kg) ou FEIBA (30-50UI/Kg) renouvelables 8H après administration initiale. 4. Conclusion La réversion des AOD est au cœur des démarches d évaluation du rapport bénéfice/risque lié à l utilisation de ces traitements. Les cliniciens seront amenés à utiliser différentes stratégies thérapeutiques en fonction du niveau de gravité de l hémorragie, de la molécule impliquée, des dosages et des thérapeutiques spécifiques disponibles au sein de leur structure. L existence d agents et de protocoles de réversion spécifiques constitue une sécurité supplémentaire pour les patients en cas d hémorragie (3, 5). Références Zahir H, Brown KS, Vandell AG, Desai M, Maa JF, Dishy V, et al. Edoxaban effects on bleeding following punch biopsy and reversal by a 4-factor prothrombin complex concentrate. Circulation. 2015;131(1): Prise en charge des hémorragies et des gestes invasifs urgents chez les patients recevant un anticoagulant oral et direct anti-iia (dabigatran). Réactualisation des propositions du Groupe d Intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP). 4 n INTOXICATIONS AUX FUMÉES D INCENDIE : SESSION COMMUNE SFMU / STC

5 3. 3. Anne Godier A-ClM, Nadia Rosencher, Sophie Susen. Anticoagulants oraux directs : Nouveaux antagonistes et réversion en urgence. MAPAR 2016 Hémostase, anticoagulants Prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez les patients recevant un anticoagulant oral anti-iia ou anti-xa direct. Propositions du Groupe d interet en Hémostase Périopératoire (GIHP). SFAR Ageno W, Buller HR, Falanga A, Hacke W, Hendriks J, Lobban T, et al. Managing reversal of direct oral anticoagulants in emergency situations. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost. 2016;116(6): Schémas 5