Périartérite Noueuse

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1 PériartériteNoueuse Xavier Puéchal, MD, PhD Centre National de Référence des Maladies Systémiques Auto-immunes rares Vascularites Nécrosantes et Sclérodermies systémiques Hôpital Cochin Paris

2 QCM -Périartérite noueuse Parmi les propositions suivantes, laquelle ne permet pas d exclure une périartérite noueuse : A/ l existence d une glomérulonéphrite B/ la constatation d un purpura C/ une atteinte des artérioles, capillaires ou veinules D/ une hémorragie alvéolaire E/ des ANCA de spécificité PR3 ou MPO

3 CLASSIFICATION

4 CRITÈRES DE CLASSIFICATION ACR DE LA PAN 1990 Amaigrissement > 4kg Livedo reticularis Douleur ou sensibilité testiculaire Mono- ou polyneuropathie TA diastolique > 90 mm Hg Elévation urémie ou créatininémie Marqueurs du virus de l hépatite B Biopsie d artère de petit ou moyen calibre : PNN 3 sur 10 critères doivent être présents chez patient avec vascularite Lightfoot RW Jr. Arthritis Rheum 1990

5 NOMENCLATURE RÉVISÉE DE LA CONFÉRENCE DE CONSENSUS DE CHAPELL HILL 2012 Taille des vaisseaux préférentiellement atteints Jennette. Arthritis Rheum 2013

6 NOMENCLATURE RÉVISÉE DE LA CONFÉRENCE DE CONSENSUS DE CHAPELL HILL 2012 Gros vaisseaux Moyens vaisseaux Petits vaisseaux Les vaisseaux de moyen calibre sont définis comme les artères viscérales principales et leurs branches de division initiale ainsi que leurs veines. Jennette. Arthritis Rheum 2013

7 NOMENCLATURE RÉVISÉE DE LA CONFÉRENCE DE CONSENSUS DE CHAPELL HILL 2012 Jennette. Arthritis Rheum 2013

8 EPIDEMIOLOGIE

9 EPIDÉMIOLOGIE DE LA PAN Incidence de 0,7/ h Prévalence 30.7/ h (95% CI : 21 40) Mahr Arthritis Care & Research, 2004 L incidence s effondre, possiblement grâce à une meilleure prévention des maladies virales Moins de 5nouveaux cas par an en France

10 PAN ETPAN-VHB DANS REGISTRE DUGFEV PAR TRANCHES DE3 ANS PAN 35 PAN VHB à à à à à à à à à à à à à à 2014

11 ANATOMIE PATHOLOGIQUE

12 ANATOMIEPATHOLOGIQUE DE LAPAN LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES Panartérite segmentaire nécrose fibrinoïde de la média réaction cellulaire adventice hyperplasie intimale Formation de micro-anévrysmes Evolution vers l endartérite fibreuse Lésions d âge différent

13 Nécrose fibrinoïde de la média Infiltrat inflammatoire Thrombose

14

15 Alternance de zones ischémiques et normalement vascularisées

16 CLINIQUE

17 Manifestations (%) PAN (n=348) Age au diagnostic (ans) 51,2 Fièvre 63,8 Amaigrissement (% de pts, nombre de kg) 69,5; 6,3 Myalgies 58,6 Arthralgies 48,9 Neuropathie périphérique 74,1 Atteinte SNC 4,6 Hématurie 15,2 Protéinurie > 0,4 g/24h 21,6 HTA récente 34,8 Manifestations cutanées 49,7 Nodules cutanés 17,2 Purpura 22,1 Livedo 16,7 Douleur abdominale 35,6 Cardiomyopathie liée à vascularite 7,5 Péricardite 5,5 OPH 8,6 FFS 1996 > 0 40,2 BVAS 16,5 Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

18 Manifestations (%) Manifestations (%) PAN (n=348) PAN (n=348) PAN non liée au VHB (n=225) PAN non liée à HBV (n=225) PAN-VHB (n=123) PAN-HBV (n=123) Age au diagnostic (ans) 50,9 50,9 51,7 0,66 Fièvre 60,4 60,4 69,9 0,08 Amaigrissement(% (% de de pts, nombre de de kg) kg) 66,2 66,2 ; 5,4; 5,4 75,6 ; 7,9 0,001 Myalgies 61,8 61,8 52,8 0,11 Arthralgies 47,1 47,1 52,0 0,38 Neuropathie périphérique 68,0 68,0 85,4 < 0,001 Atteinte SNC 4,9 4,9 4,1 0,73 Hématurie 15,1 15,1 15,4 0,93 Protéinurie > 0,4 0,4 g/24h g/24h 20,4 20,4 23,6 0,5 HTA HTA récente récente 27,1 27,1 48,8 < 0,001 Manifestations Manifestations cutanées cutanées 57,8 57,8 35,0 < 0,001 Nodules cutanés Nodules cutanés 23,6 23,6 5,7 < 0,001 Purpura Purpura 24,4 24,4 17,9 0,16 Livedo Livedo 20,0 20,0 10,6 0,02 Douleur abdominale Douleur abdominale 27,6 27,6 50,4 < 0,001 Cardiomyopathie liée à vascularite Cardiomyopathie liée à vascularite 4,4 4,4 13,0 0,004 Péricardite 4,9 Péricardite 4,9 6,5 0,53 OPH 7,6 OPH 7,6 10,6 0,34 FFS 1996 > 0 33,3 FFS 1996 > 0 33,3 52,9 0,002 BVAS 15,1 BVAS 15,1 19,1 < 0,001 Pagnoux. Arthritis Rheum 2010 P P

19 ATTEINTE RÉNALE Néphropathie vasculaire (infarctus ou hématome) Infarctus rénaux : - parfois silencieux - parfois hématurie µ ou macroscopique (15%) - parfois protéinurie discrète à modérée (20-25%) HTA rénine-dépendante (27,1-48,8 %) Jamais de glomérulonéphrite La fonction rénale est habituellement préservée sauf si infarctus multiples ou HTA non contrôlée Exceptionnelle sténose urétérale

20 EXAMENS BIOLOGIQUES NOUEUSE Inflammation non spécifique Pas d inflammation dans 20 % des cas Parfois hyperéosinophilie Une hématurie et une protéinurie peuvent s observer sans GN, mais infarctus rénal Créatininémie moyenne 110 µmol/l Il n y a pas d ANCA en ELISA dans la PAN La présence d ANCA est un critère d exclusion pour le diagnostic de PAN

21 IMAGERIE

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23 Infarctus rénaux

24 La recherche des anévrysmes est optimale au temps tardifs de l angiographie

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27 PAN DUE AU VHB

28 PÉRIARTÉRITE NOUEUSE LIÉE AU VHB Contamination : 95 patients 40 % 15 % 14 % 4 % 17 % 10 % SEXUAL IV DRUGS TRANSFUSION SURGERY? OTHERS? UNKNOWN

29 PÉRIARTÉRITE NOUEUSE LIÉE AU VHB Sur 95 patients Délai d incubation entre infection et PAN 405 +/-519 jours Hépatite identifiée chez 37 patients Chez 5 patients, la PAN est survenue lors ou immédiatement après l hépatite Elévation des transaminases au diagnostic de PAN 64% vs 15,6 % PAN non HBV

30 Manifestations (%) PAN (n=348) PAN non liée au VHB (n=225) PAN-VHB (n=123) Age au diagnostic (ans) 50,9 51,7 0,66 Fièvre 60,4 69,9 0,08 Amaigrissement (% de pts, nombre de kg) 66,2 ; 5,4 75,6 ; 7,9 0,001 Myalgies 61,8 52,8 0,11 Arthralgies 47,1 52,0 0,38 Neuropathie périphérique 68,0 85,4 < 0,001 Atteinte SNC 4,9 4,1 0,73 Hématurie 15,1 15,4 0,93 Protéinurie > 0,4 g/24h 20,4 23,6 0,5 HTA récente 27,1 48,8 < 0,001 Manifestations cutanées 57,8 35,0 < 0,001 Nodules cutanés 23,6 5,7 < 0,001 Purpura 24,4 17,9 0,16 Livedo 20,0 10,6 0,02 Douleur abdominale 27,6 50,4 < 0,001 Cardiomyopathie liée à vascularite 4,4 13,0 0,004 Péricardite 4,9 6,5 0,53 OPH 7,6 10,6 0,34 FFS 1996 > 0 33,3 52,9 0,002 BVAS 15,1 19,1 < 0,001 Pagnoux. Arthritis Rheum 2010 P

31 AUTRES ETIOLOGIES VIRALES Périartérite noueuse due au VHB -jusqu à 50 % des PAN avant les mesures de santé publique -une nouvelle toutes les 6 semaines en France il y a 30 ans PAN due au VHC : exceptionnelle PAN due au VIH : rare < 1% Co-infectionsVIH/VHC/VHB Parvovirus B19 EBV

32 EVOLUTION ET PRONOSTIC

33 EVOLUTION ET PRONOSTIC DE LA PAN La PAN est une maladie aiguë parfois mortelle initialement mortalité tardive due aux séquelles iatrogénie

34 TAUX DE SURVIE GLOBALE DE348 PAN Survie globale : 87,9 % à 5 ans Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

35 TAUX DE SURVIE DE 348 PAN EN FONCTION DE DIFFÉRENTS PARAMÈTRES PAN non VHB Age 65 ans PAN-VHB Age > 65 ans Survie globale : 87,9 % à 5 ans Abdomen non CHIR Pas d HTA récente FFS = 0 Abdomen CHIR HTA récente FFS = 1 ou 2 Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

36 TAUX DE SURVIE DE 348 PAN EN FONCTION DE DIFFÉRENTS PARAMÈTRES PAN non VHB Age 65 ans PAN-VHB Age > 65 ans Survie globale : 87,9 % à 5 ans Abdomen non CHIR Pas d HTA récente FFS = 0 Abdomen CHIR HTA récente FFS = 1 ou 2 Analyse multivariée de la survie -Age > 65 ans : P < 0,001 ; HR 4,49 (2,82-7,32) -HTA récente : P = 0,003 ; HR 1,90 (1,23-2,95) -Abdomen nécessitant CHIR : P < 0,001 ; HR 6,46 (3,77-11,1) Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

37 TAUX DE RECHUTE À5 ANS DANS LAPAN-VHB % % 25 % 28 % ,6 % GPA MPA GEPA PAN non HBV PAN - HBV Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

38 TAUX DE RECHUTE À5 ANS DANS LAPAN % % 25 % 28 % ,6 % GPA MPA GEPA PAN non HBV PAN - HBV Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

39 TAUX DE RECHUTE À5 ANS DANS LESVASCULARITES % % 25 % 28 % ,6 % GPA MPA GEPA PAN non HBV PAN - HBV Données des essais prospectifs du Groupe Français d Etude des Vascularites

40 TAUX DE RECHUTE À8 ANS DANS LESVASCULARITES 70% 63,9 % 58,3 % 60% 50% 40% 36,7 % 41 % 46,4 % 30% 20% 10,6 % 10% 0% GPA MPA FFS0 MPA FFS>1 GEPA PAN NON HBV PAN-HBV Données à long terme des essais prospectifs du GFEV Samson. Journal of Autoimmunity 2013 Samson. Autoimmun Rev 2014 Puéchal. WEGENT long term

41 FACTEURS PRÉDICTIFS DE RECHUTE À5 ANS DE PAN % % 25 % 28 % ,6 % GPA MPA GEPA PAN non HBV PAN - HBV Analyse multivariée des facteurs prédictifs de rechute -PAN non HBV ; HR 2,27 (1,11-4,63) - Manifestations cutanées au diagnostic ; HR 1,85 (1,08-3,23) (surtout nodules) Pagnoux. Arthritis Rheum 2010

42 TRAITEMENT DE LA PAN

43 TRAITEMENT DE LAPAN NON LIÉE AUVHB Formes sans critère de mauvais pronostic (FFS = 0) - CS seule : 1 mg/kg/j pendant 21 jours puis décroissance progressive - IS uniquement si : - Aggravation et/ou corticodépendance > 20 mg/j - Intolérance aux corticoïdes - FFS = 0 : AZA (2 mg/kg/j) pendant mois - voire MTX (0,3 mg/kg/7j) par analogie avec VAA - voire MMF (2 g/j) - FFS 1 : aggravation => CYC IV J0, J14, J28 puis / 4 semaines PNDS HAS

44 TRAITEMENT DE LAPAN NON LIÉE AUVHB Formes avec critère de mauvais pronostic (FFS 1) - CS : 1 mg/kg/j pendant 21 jours puis décroissance progressive - CYC IV J0, J14, J28 puis / 4 semaines à posologie adaptée à la fonction rénale et à l âge. - 0,6 g/m 2 puis 0,7 g/m 2 en l absence d IR et < 65 ans mg dose fixe si clairance créat< 30 ml/mn ou 65 ans - Après 6 bolus : -RC : AZA (2 mg/kg/j) ou MTX PO ou SC ou IM (0,3 mg/kg/7j) pendant 12 à 18 mois supplémentaires par analogie aux VAA (durée IS : 18 à 24 mois) -RI : 3 bolus supplémentaires - RC : AZA ou MTX pendant mois supplémentaires - Non RC : discussion CYC PO ou autre (RTX?) PNDS HAS

45 TRAITEMENT DE LAPAN LIÉE AUVHB Association de : - CS initiale et brève pendant 15 jours de 0,5-1 mg/kg/j pour contrôler les manifestations les plus sévères, éventuellement après bolus de MP (7,5 mg/kg à 15 mg/kg x 1 à 3) si gravité. - Antiviraux: lamivudine, entécaviret/ou adéfovir, seul ou en combinaison, par analogie et en référence avec le traitement des formes chroniques d HBV. - Echanges plasmatiques visant à épurer les CIC pathogènes : - échanges de 60 ml/kg, - de préférence sur voies veineuses périphériques, - 3 à 4 fois par semaine pendant 3 semaines, - puis sevrage progressif (3 fois par semaine pdt 1 à 2 semaine(s) puis 2 fois par semaine pdt 2 semaines, par ex). - Ce n est qu en cas d échec qu un IS est envisagé. PNDS HAS

46 ACTUALITÉS GÉNÉTIQUES AU COURS DE LA PAN

47 March 6, 2014

48 PAN SYSTÉMIQUES OU CUTANÉES FAMILIALES À DÉBUT JUVÉNILE Navon Elkan. NEJM 2014

49 PAN SYSTÉMIQUES OU CUTANÉES FAMILIALES À DÉBUT JUVÉNILE Navon Elkan. NEJM 2014

50 WHOLE EXOME SEQUENCING American Consortium Exome Project in 2009 to develop approach based on exome sequencing Exome = coding regions of the genome Exome representing 1% of the whole genome but containing 85% of mutations in Mendelian genetic diseases

51 WHOLE EXOME SEQUENCING-BASED STRATEGIES Identification d une famille candidate ou de sujets ayant un phénotype homogène Séquençage de l exome(wes) Analyse bioinformatique afin de générer une liste de candidats Confirmer l absence de la mutation chez les sujets sains Test fonctionnel de la mutation

52 PAN SYSTÉMIQUES OU CUTANÉES FAMILIALES À DÉBUT JUVÉNILE Navon Elkan. NEJM 2014

53 March 6, 2014

54 FIÈVRE INTERMITTENTE, VASCULOPATHIE ET AVC À DÉBUT JUVÉNILE Zhou. NEJM 2014

55 FIÈVRE INTERMITTENTE, VASCULOPATHIE ET AVC À DÉBUT JUVÉNILE Zhou. NEJM 2014

56 FIÈVRE INTERMITTENTE, VASCULOPATHIE ET AVC À DÉBUT JUVÉNILE Zhou. NEJM 2014

57 ETUDE FONCTIONNELLE Diminution de l activité plasmatique de ADA2 chez les patients par rapport aux contrôles Plasma Zhou. NEJM 2014

58 ETUDE FONCTIONNELLE Mesure de l activité ADA dans les monocytes : Conservation de l activité ADA1 et déficit de l activité ADA2 Zhou. NEJM 2014

59 INVALIDATION D ADA2 CHEZ LE ZEBRAFISH Hémorragie intracrânienne par injection de morpholinos(mo) modifiant l expression génétique de cecr1b. L hémorragie est prévenue par la co-injection d ARNm human de CECR1 non muté. L hémorragie n est pas bloquée par la co-injection d ARNm human de CECR1 muté. Zhou. NEJM 2014

60 DÉGÂTS ENDOTHELIAUX ET ACTIVATION Brain Skin Skin Brain Skin Skin Mais CECR1 n est pas exprimé et ADA2 est non détectable dans culture humaine endothéliales => Intervention d autres populations cellulaires Zhou. NEJM 2014

61 ANOMALIES DE LA DIFFÉRENCIATION DES MACROPHAGES Zhou. NEJM 2014

62 DIFFÉRENTIATION DE MONOCYTES EN MØ ANTI-INFLAMMATOIRES M2 M2 M1 Zhou. NEJM 2014

63 INTERRUPTION ET DÉGÂTS DE LA BORDURE DE CELLULES ENDOTHÉLIALES Zhou. NEJM 2014

64 RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE SÉQUENÇAGE WHOLE EXOME Nouvelle anomalie génétique impliquant une mutation perte de fonction de CECR1 (Cat-Eye Syndrome Chromosome egion, candidat 1) codant pour ADA2(adénosine déaminase 2). Les mutations de ADA2 semblent entraîner des dégâts endothéliaux et une moindre maturation des Mø en M2 antiinflammatoires. ADA2 apparait être un facteur de croissance pour le développement et la différenciation des cellules endothéliales et leucocytaires. Le spectre clinique des vascularites associées à ces mutations reste à démanteler: - formes familiales de PAN à début pédiatrique - formes fébriles de vasculopathie avec AVC à début pédiatrique - autres? Navon Elkan. NEJM 2014 ; Zhou. NEJM 2014

65 PAN : CONCLUSIONS La PAN est une maladie aiguë, devenue très rare, touchant préférentiellement les vx de moyen calibre. Elle est souvent (toujours?) d origine infectieuse, à priori virale. Savoir évoquer une mutation CECR1/ADA2 en cas de début juvénile, de vascularite fébrile avec AVC récurrents ou de PAN familiale mais spectre inconnu. La PAN rechute peu lorsqu elle est associée au VHB et relève d un traitement adapté (CS+AV+EP). Hors VHB, ses rechutes (46 % à 8 ans) incitent à ttt d entretien.

66 QCM -Périartérite noueuse Parmi les propositions suivantes, laquelle ne permet pas d exclure une périartérite noueuse : A/ l existence d une glomérulonéphrite B/ la constatation d un purpura C/ une atteinte des artérioles, capillaires ou veinules D/ une hémorragie alvéolaire E/ des ANCA de spécificité PR3 ou MPO

67 QCM -Périartérite noueuse Parmi les propositions suivantes, laquelle ne permet pas d exclure une périartérite noueuse : A/ l existence d une glomérulonéphrite B/ la constatation d un purpura C/ une atteinte des artérioles, capillaires ou veinules D/ une hémorragie alvéolaire E/ des ANCA de spécificité PR3 ou MPO - Réponse : B