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1 SOMMAIRE Organisateurs : B. PRADERE (Toulouse) N. CARRERE (Toulouse) Président : J. R. DELPERO (Marseille) Modérateurs : B. PRADERE (Toulouse) N. CARRERE (Toulouse) Bases anatomo pathologiques A. COUVELARD (Paris) Diagnostic radiologique et pièges du bilan d imagerie M. P. VULLIERME (Paris) Place de l écho endoscopie, critères diagnostiques et de surveillance B. BOURNET (Toulouse) Traitement chirurgical : stratégie et résultats, place de la cœlioscopie N. CARRERE (Toulouse) Indications et résultats des pancréatectomies limitées : énucléation, résection du crochet, résection de l isthme A. SAUVANET (Clichy)

2 BASES ANATOMO PATHOLOGIQUES Anne COUVELARD Département de Pathologie Beaujon Bichat Université Paris 7 Denis Diderot INSERM U773. Les lésions précancéreuses du pancréas Les TIPMP appartiennent au groupe des tumeurs kystiques mucineuses pancréatiques, comprenant trois lésions néoplasiques «précancéreuses» exocrines: les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP), les cystadénomes mucineux (CM) et les PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia). Ces trois types de lésions d abord intraépithéliales puis infiltrantes sont d évolution progressive rappelant la filiation adénome cancer du côlon. Elles ont la particularité de se développer selon un processus séquentiel, de la dysplasie de grade croissant (bas, moyen et haut grade) au cancer in situ puis infiltrant. Elles peuvent être observées simultanément et l association PanIN et TIPMP a été rapportée dans plusieurs séries anatomopathologiques. Les mécanismes moléculaires oncogénétiques impliqués ne sont encore que partiellement décrits ; cependant différentes protéines impliquées dans ces processus de tumorigenèse sont déjà connues : Kras, TP53, CDKN2A/p16, SMADH4 et c erbb2. A l examen microscopique, ces 3 lésions sont très similaires et ce à tous les niveaux de dysplasie. Prises isolément, les cellules épithéliales issues de ces lésions ne sont pas distinguables entre elles. Caractéristiques histologiques des TIPMP Les TIPMP sont des lésions intraépithéliales développées aux dépens des canaux pancréatiques (principaux ou secondaires), mucineuses, sans stroma ovarien (à la différence des cytadénomes mucineux). Au cours du processus d oncogenèse, lors des différentes phases de dysplasie, des papilles tumorales se forment, s accompagnant d une mucosécrétion plus ou moins abondante. Quatre types morphologiques principaux sont décrits. - Les TIPMP de type gastrique sont en tout point semblables à la muqueuse gastrique (épithélium fovéolaire) sur le plan morphologique et phénotypique (MUC5AC+/MUC2 /MUC1 ). Elles ont une faible activité proliférative, et sont rarement trouvées au cours des TIPMP agressives et invasives. La grande majorité des TIPMP développées aux dépends des canaux secondaires sont de ce type. - Les TIPMP de type intestinal sont morphologiquement très proches des adénomes villeux coliques. Elles expriment spécifiquement les marqueurs d origine intestinale CDX2 et MUC2 (elles expriment

3 aussi MUC5AC mais pas MUC1). Une majorité des TIPMP développées aux dépends du canal de Wirsung sont de ce type. Certaines hypothèses physiopathologiques ont suggéré que ce «metaplastic intestinal pathway» serait secondaire à un reflux chronique des sécrétions duodénales au niveau du canal de Wirsung. Les TIPMP de phénotype intestinal sont généralement florides et évoluent le plus souvent vers un cancer invasif. Ceux ci sont alors plus fréquemment de type colloïde muqueux et auraient un meilleur pronostic que les cancers développés aux dépends des autres TIPMP. - Le phénotype pancréato biliaire est moins fréquent, mais sa répartition varie en fonction des séries publiées. Il est caractérisé par une configuration papillaire complexe. Les cellules sont cubiques et très atypiques. Des overlaps sont fréquents avec le phénotype gastrique et beaucoup de TIPMP peuvent présenter un double contingent cellulaire de phénotype gastrique et pancréatobiliaire. Cela a fait suggérer à certains auteurs que ce type était en fait une forme agressive de dysplasie de haut grade du phénotype gastrique plutôt qu un phénotype spécifique indépendant. Cette forme est caractérisée par une expression de MUC1 et l absence de différenciation intestinale (marqueurs MUC2 et CDX2 négatifs). Les carcinomes invasifs issus de ce groupe sont rarement de type colloïde, et auraient un pronostic plus défavorable. - Le type oncocytaire a été initialement décrit en tant qu'entité distincte sous terme de tumeurs oncocytaires intracanalaires papillaires. Ce groupe est maintenant considéré comme un sous groupe distinct de TIPMP. Les papilles sont le plus souvent fines et arborescentes. Les cellules contiennent une quantité abondante de mitochondries à l origine de l aspect oncocytaire comprenant un cytoplasme abondant acidophile et des noyaux volumineux aux nucléoles proéminents. En dépit de leurs atypies cytologiques les faisant souvent qualifier d emblée en dysplasie de haut grade, la plupart des cas décrits sont dépourvus de cancer invasif. Les marqueurs moléculaires caractéristiques de l oncogenèse pancréatique (mutations de KRAS) sont absents des TIPMP oncocytaires. - Les tumeurs intracanalaires tubulo papillaires enfin, sont des TIPMP (pour certains auteurs, à différencier des TIPMP, en raison notamment de leur phénotype particulier MUC5AC et de leur très faible mucosécrétion) de description très récente, souvent solides et donc de diagnostic difficile en imagerie (parfois prises à tort pour des tumeurs neuroendocrines). Caractéristiques macroscopiques TIPMP Les TIPMP sont responsables de dilatations canalaires secondaires à la sécrétion de mucus. D origine canalaire, ces lésions kystiques communiquent donc avec le système canalaire pancréatique. La plupart des lésions mesurent plus de 10 mm (en dessous de 10 mm le diagnostic différentiel avec les PanIN est difficile ; en effet les TIPMP et les PanINs sont très similaires d un point de vue histologique et la seule différence morphologique permettant de les dissocier est la taille des canaux où elles se sont développées: par définition > 10 mm de

4 diamètre pour les TIPMP et < 5mm pour les PanINs. Bien sûr il est difficile de classer les lésions de taille intermédiaire). Il est classique d opposer les TIPMP du canal pancréatique principal ou CPP à celles atteignant exclusivement les canaux secondaires (C2) ; l atteinte du CPP est le plus souvent associée à celle de canaux secondaires (formes mixtes) ; elle peut être diffuse ou segmentaire. En macroscopie, les canaux pathologiques sont remplis de mucus ou partiellement occupés par une prolifération solide et végétante, avec une grande variabilité morphologique. Les formes atteignant le C1 sont habituellement les plus marquées, souvent étendues et continues, avec d importantes lésions de pancréatite chronique obstructive d amont ; les formes atteignant les C2 sont plus discrètes, souvent localisées, à l origine d une dilatation mucoïde unique dans un parenchyme pancréatique par ailleurs souvent normal. L atteinte isolée des C2 est fréquente ; ces formes ne sont pas toujours opérées et leur fréquence varie en fonction des séries chirurgicales ou non. Il s agit très souvent d un (ou plusieurs) kyste a paroi plus ou moins fine rempli de mucus avec peu de papilles intra kystiques. Intérêt de l examen extemporané dans les TIPMP Le traitement chirurgical des TIPMP a pour but d éradiquer l ensemble du tissu tumoral, qui peut correspondre à des lésions encore intracanalaires plus ou moins dysplasiques, ou à du carcinome invasif. Le principe de ce traitement est d être en adéquation avec l extension des lésions. Dans le cas d une TIPMP résécable chirurgicalement et lorsque le traitement chirurgical est indiqué, l évaluation préopératoire de l extension des lésions de TIPMP est donc essentielle pour adapter le geste chirurgical. Cette évaluation par l imagerie devra préciser la topographie lésionnelle et son extension dans la glande pancréatique. De plus, des facteurs prédictifs de dégénérescence devront être recherchés. L appréciation de ces critères est parfois difficile en imagerie. Il est par exemple difficile, devant une dilatation du canal principal, de différencier une extension tumorale d une dilatation passive par surproduction de mucus, en aval ou en amont de la zone tumorale. La ponction biopsie guidée par écho endoscopie peut aider à caractériser la dysplasie des TIPMP mais elle peut sous estimer le grade tumoral. Il a été démontré par plusieurs équipes que l analyse extemporanée de la tranche de section chirurgicale après pancréatectomie partielle permettait de guider efficacement le geste chirurgical. Cet examen est maintenant considéré comme indispensable mais ses modalités varient selon les équipes. L examen extemporané (EE) est effectué sur une tranche de section prélevée sur la pièce opératoire par le pathologiste ou directement prélevée par le chirurgien et orientée alors du côté à analyser. En cas de pancréatectomie médiane, 2 tranches repérées, droite et gauche, sont analysées. En fonction de l extension des lésions (atteinte du CPP et/ou des C2) et de leur sévérité (grade de dysplasie, cancer infiltrant) la résection chirurgicale est adaptée et éventuellement étendue.

5 Caractéristiques moléculaires des TIPMP selon leur grade de dysplasie La plupart des altérations moléculaires qui caractérisent les adénocarcinomes canalaires sont également observées dans les TIPMP mais avec une fréquence moindre et généralement dans les cas de dysplasie les plus élevées. Certains gènes impliqués dans le processus d oncogenèse des TIPMP sont connus et d autres sont actuellement évalués: les mutations d oncogènes (Kras, ERBB2 et AKT) et les gènes suppresseurs de tumeur (CDKN2A/p16, TP53, SMAD4, LKB1 et DUSP6). L oncogène Kras est muté et activé dans 72% des TIPMP. Les mutations sont corrélées au grade de malignité des TIPMP. Cette mutation semble être essentielle au développement des TIPMP et des mutations différentes peuvent être observées chez un même patient au sein d une même lésion. La surexpression d ERBB2 est précoce et trouvée dans 63% des TIPMP. Enfin AKT, protéine kinase de la voie de signalisation de Kras qui joue un rôle dans la croissance cellulaire, a été mise en évidence dans sa forme activée phosphorylée dans 63% des lésions de TIPMP. Cette forme activée est plus fréquente dans les lésions de haut grade plutôt que de bas grade. Les gènes suppresseurs de tumeurs voient leur expression souvent diminuée au cours des TIPMP. Ainsi CDKN2A/p16 est sous exprimé dans plus de 50% des lésions suite à une hyperméthylation de son promoteur, TP53 est sous exprimé dans la moitié des TIPMP (principalement les lésions de haut grade). SMAD4 (DPC4), dont l expression est inhibée dans > 50% des adénocarcinomes canalaires, est conservé dans la plupart TIPMP. La perte de fonction de SMAD4 est très tardive et semble préservée jusqu au stade de dysplasie de haut grade. Des mutations de LKB1, incriminées dans le syndrome de Peutz Jeghers sont trouvées dans 25% des TIPMP en dehors de tout contexte de syndrome de Peutz Jeghers et chez les patients atteints de Peutz Jeghers présentant une TIPMP, on note des inactivations bi alléliques de STK11. Enfin, l expression de DUSP6 qui interagit avec MAPK1 kinase est effondrée dans certaines TIPMP. Le taux d expression de membres de la famille de Bcl 2, comme Bax et Bcl X et Mcl 1 est augmenté dans les formes malignes en comparaison avec les formes non dysplasiques. Des séquençages de l exome entier des TIPMP ont été réalisés récemment afin de mettre en évidence des modifications moléculaires spécifiques aux TIPMP (non présentes dans l adénocarcinome du pancréas ou les PanIN). Le séquençage de tissu de TIPMP a révélé des mutations somatiques des gènes suivants : KCNF1, DYNC1H1, PGCP, STAB1, TPRM, PRPF8, RNASE3, SPHKAP, MLXIPL, VPS13C, PRCC, GNAS, KRAS, RBM10, RNF43, DOCK2 et CENPF. Des analyses spécifiques des mutations de GNAS codant pour des sous unités de protéine G, ont révélé que GNAS était muté dans 40,7% (48/118) des TIPMP et jamais dans le cancer canalaire du pancréas (étude sur 32 cas). La sous unité α de la protéine G codée par GNAS et ses cibles étaient exprimées par immunohistochimie dans les TIPMP, expression corrélée avec le grade de dysplasie. La forte prévalence des mutations de GNAS (dans 66% des TIPMP, et absentes d autres tumeurs kystiques ou d adénocarcinomes développés à partir de PanINs) a été confirmée dans d autres travaux.

6 Références Hruban RH, Maitra A, Kern SE, Goggins M. Precursors to pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am 2007;36: Hruban RH, Takaori K, Klimstra DS, et al. An illustrated consensus on the classification of pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004;28: Adsay NV, Merati K, Basturk O, et al. Pathologically and biologically distinct types of epithelium in intraductal papillary mucinous neoplasms: delineation of an "intestinal" pathway of carcinogenesis in the pancreas. Am J Surg Pathol 2004;28: Luttges J, Galehdari H, Brocker V, et al. Allelic loss is often the first hit in the biallelic inactivation of the p53 and DPC4 genes during pancreatic carcinogenesis. Am J Pathol 2001;158: Solcia E, Klöppel G, Sobin IH. Histological typing of tumors. World Health Organisation classification of tumors. Second Edition Fernandez del Castillo C, Adsay NV. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Gastroenterology 2010;139:708 13, 13 e1 2. Maire F, Couvelard A, Hammel P, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: the preoperative value of cytologic and histopathologic diagnosis. Gastrointest Endosc 2003;58: Belyaev O, Seelig MH, Muller CA, Tannapfel A, Schmidt WE, Uhl W. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. J Clin Gastroenterol 2008;42: Levy P, Jouannaud V, O'Toole D, et al. Natural history of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: actuarial risk of malignancy. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Tanaka M, Fernandez Del Castillo C, Adsay V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2012;12: Furukawa T, Hatori T, Fujita I, et al. Prognostic relevance of morphological types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Gut 2011;60: Nakata K, Ohuchida K, Aishima S, et al. Invasive carcinoma derived from intestinal type intraductal papillary mucinous neoplasm is associated with minimal invasion, colloid carcinoma, and less invasive behavior, leading to a better prognosis. Pancreas 2011;40: Mino Kenudson M, Fernandez del Castillo C, Baba Y, et al. Prognosis of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm depends on histological and precursor epithelial subtypes. Gut 2011;60: Yamaguchi H, Kuboki Y, Hatori T, Yamamoto M, Shiratori K, Kawamura S, Kobayashi M, Shimizu M, Ban S, Koyama I, Higashi M, Shin N, Ishida K, Morikawa T, Motoi F, Unno M, Kanno A, Satoh K, Shimosegawa T, Orikasa H, Watanabe T, Nishimura K, Harada Y, Furukawa T. Somatic mutations in PIK3CA and activation of AKT in intraductal tubulopapillary neoplasms of the pancreas. Am J Surg Pathol Dec;35(12):

7 Luttges J, Kloppel G. Precancerous conditions of pancreatic carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7: Kawahira H, Kobayashi S, Kaneko K, Asano T, Ochiai T. p53 protein expression in intraductal papillary mucinous tumors (IPMT) of the pancreas as an indicator of tumor malignancy. Hepatogastroenterology 2000;47: Heinmoller E, Dietmaier W, Zirngibl H, et al. Molecular analysis of microdissected tumors and preneoplastic intraductal lesions in pancreatic carcinoma. Am J Pathol 2000;157: Terris B, Ponsot P, Paye F, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 2000;24: Terris B, Dubois S, Buisine MP, et al. Mucin gene expression in intraductal papillary mucinous pancreatic tumours and related lesions. J Pathol 2002;197: Furukawa T, Kuboki Y, Tanji E, et al. Whole exome sequencing uncovers frequent GNAS mutations in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Sci Rep 2011;1:161. Wu J, Matthaei H, Maitra A, et al. Recurrent GNAS mutations define an unexpected pathway for pancreatic cyst development. Sci Transl Med 2011;3:92ra66. Biankin AV, Kench JG, Biankin SA, et al. Pancreatic intraepithelial neoplasia in association with intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: implications for disease progression and recurrence. Am J Surg Pathol 2004;28: Turrini O, Cano C, Legoffic A, Delpero JR, Dagorn JC, Iovanna J. Genetic alterations in precancerous pancreatic lesions and their clinical implications. Gastroenterol Clin Biol 2009;33: Salvia R, Fernández del Castillo C, Bassi C, Thayer SP, Falconi M, Mantovani W, Pederzoli P, Warshaw AL. Mainduct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malignancy and long term survival following resection. Ann Surg May;239(5):678 85; discussion Couvelard A, Sauvanet A, Kianmanesh R, Hammel P, Colnot N, Lévy P, Ruszniewski P, Bedossa P, Belghiti J. Frozen sectioning of the pancreatic cut surface during resection of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas is useful and reliable: a prospective evaluation. Ann Surg Dec;242(6):774 8, discussion Sauvanet A, Couvelard A, Belghiti J. Role of frozen section assessment for intraductal papillary and mucinous tumor of the pancreas. World J Gastrointest Surg Oct 27;2(10):352 8.

8 DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE D UNE TIPMP ET PIEGES DU BILAN D IMAGERIE Marie Pierre VULLIERME Clichy Diagnostic : La TIPMP est caractérisée par une prolifération de l épithélium canalaire responsable d une production de mucus à l origine d une dilatation ectasique des canaux excréteurs [1, 2]. L imagerie met en évidence cette dilatation avec soit une atteinte isolée d un ou de plusieurs canaux secondaires prenant un aspect de kyste soit une atteinte du canal principal (qui apparaît dilaté), atteinte qui peut être isolée sans atteinte des canaux secondaires ou bien associée à une atteinte des canaux secondaires. Trois formes anatomiques de la maladie sont individualisées en raison de leur pronostic différent [1,2,3] : l atteinte isolée du canal principal qui est rare ; la forme mixte avec atteinte des canaux secondaires et du canal principal qui est la plus fréquente 72% [2]. La dégénérescence est plus fréquente quand le canal principal est atteint. Le canal peut être atteint de façon diffuse ou segmentaire [4]. La troisième forme est une atteinte isolée d un ou plusieurs canaux secondaires. Les circonstances de découverte sont fortuites dans 37 40% des cas mais une douleur de type pancréatite est une cause fréquente de diagnostic [5]. Retrouvée dans 11 à 60% des cas selon les séries, elle est le plus souvent liée à une atteinte du canal principal. Elle est vraisemblablement due à l obstruction canalaire transitoire par un bouchon de mucus. L ictère est très rarement un mode de révélation des TIPMP. Il s agit presque toujours d une TIPMP dégénérée, de manière invasive. Ainsi il existe quatre principaux modes d entrée dans le diagnostic de TIPMP : la pancréatite aiguë et notamment la pancréatite aiguë récidivante, si bien que la TIPMP doit systématiquement être recherchée devant une pancréatite aiguë apparemment idiopathique notamment chez le patient âgé de plus de 50 ans ; l insuffisance pancréatique exocrine et l imagerie est habituellement extrêmement parlante ; un cancer du pancréas et c est l imagerie et l histologie qui permettront de le rattacher à la dégénérescence d une TIPMP (8 à 20% des résections pancréatiques pour cancer concernent en fait des TIPMP dégénérées [6, 7]) ; la découverte fortuite par l imagerie d une TIPMP asymptomatique, correspondant le plus souvent à une atteinte des canaux secondaires isolée, découverte dont la fréquence parait en augmentation régulière [8].

9 Le diagnostic positif de la maladie repose sur l imagerie non invasive, échographie, tomodensitométrie, IRM avec pancréato IRM (CP IRM) et l imagerie invasive écho endoscopique (EE) avec étude de la papille au temps endoscopique de l examen. L échographie et la tomodensitométrie révèlent éventuellement la TIPMP, la CP IRM et/ou l écho endoscopie avec duodénoscopie, permettent d affirmer le diagnostic [8]. La cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) éventuellement complétée d une pancréatoscopie et d écho endoscopie intracanalaire à l aide d une mini sonde est réservée à certains cas difficiles pour rechercher une anomalie de la muqueuse du canal principal [8]. Parmi les patients asymptomatiques ou paucisymptomatiques, se rencontrent de manière prédominante des TIPMP localisées aux canaux secondaires. Cette forme prédomine nettement chez la femme, avec un sex ratio M / F de 0,28. L atteinte des canaux secondaires est le plus souvent dépistée sur un aspect de lésion ronde, kystique. Il s agit en tomodensitométrie d une lésion hypodense, bien limitée, ne prenant pas le contraste. Le caractère communiquant avec le canal de Wirsung («branché») est affirmé rarement par la tomodensitométrie et beaucoup plus souvent en IRM avec une sensibilité de 18% pour la TDM et 73% pour l IRM avec CP IRM [9]. L IRM va mettre en évidence une lésion très fortement hyperintense en T2 ce qui est caractéristique des structures liquidiennes. Cette lésion est hypointense en T1, sans prise de contraste, de son contenu et de ses parois. La CPIRM permet d affirmer le caractère multifocal de la TIPMP des canaux secondaires dans 72% des cas alors que le scanner ne montre cette extension que dans 50% des cas [9]. Un autre travail donne pour l extension une sensibilité de 100% et une spécificité de 94% pour l IRM, et un diagnostic de localisation avec 87 % de sensibilité et 56% de spécificité [9]. Ce caractère branché est visualisé sous la forme d une structure canalaire hyperintense en T2 reliant l image kystique ronde au canal de Wirsung. A noter, qu une TIPMP des canaux secondaires peut apparaître aussi sous forme d une structure canalaire tubulaire de diamètre supérieur à une simple dilatation modérée d un canal secondaire, ce canal secondaire dilaté pouvant être d une longueur variable atteignant parfois 25 mm pour un petit diamètre de quelques millimètres. Les calcifications endoluminales développées sur les bouchons de mucus sont assez fréquemment observées en TDM dans les TIPMP. Elles peuvent siéger dans les canaux secondaires ou dans le canal principal. Elles semblent associées à un risque plus important de dégénérescence (fig 10). Elles ont été retrouvées dans 6,5% de 110 TIPMP des canaux secondaires isolés et dans 30% des cas d une série de 60 TIPMP dégénérées [10]. Parfois, il s agit d un groupe de kystes rassemblés et accolés les uns aux autres et la communication avec le canal de Wirsung n est pas évidente. Un argument pour le diagnostic de TIPMP est l existence parmi ces kystes d une structure franchement canalaire (le diagnostic différentiel est le cystadénome séreux pour lequel il n y pas de structure canalaire) [8]. Les anomalies en rapport avec la sécrétion de mucus ayant du mal à s évacuer sont la protrusion papillaire qui est la distension de la papille par le mucus, la lumière étant typiquement directement en communication avec la lumière duodénale en permanence.

10 Une lésion kystique branchée qui évacue du mucus dans le canal principal va entraîner une dilatation du canal principal en aval de cette lésion kystique alors qu en amont de l abouchement le canal de Wirsung ne sera pas dilaté. Une dilatation de plus de 6 mm est considérée comme évocatrice d atteinte de la muqueuse du canal principal même si les canaux secondaires sont atteints. La dilatation du canal a des parois régulières, rectilignes, sans image de sténose [12]. La dilatation peut être majeure, et atteindre 30 mm de diamètre, avec une atrophie du parenchyme pancréatique, le canal pancréatique occupant la totalité de la glande pancréatique. Elle peut être diffuse ou segmentaire. Lorsque la dilatation segmentaire est au contact d un canal secondaire dilaté, il n est pas possible de déterminer l origine de l hypersécrétion de mucus à l origine de cette dilatation avec certitude (en particulier entre 4 et 6 mm de diamètre), celle ci pouvant être liée à une prolifération dans le canal principal, le canal secondaire ou les deux canaux. Cependant si la dilatation est uniquement en aval de l abouchement du canal secondaire pathologique, la première hypothèse est une dilatation passive par le mucus qui migre du canal secondaire vers la papille, pour s évacuer. Les parois du canal de Wirsung sont le plus souvent régulières, les bords du canal dilaté restant parallèles, sans l aspect moniliforme observée dans la pancréatite chronique. Le parenchyme pancréatique est atrophié dans environ 1/3 des cas mais l atrophie n est pas proportionnelle à la dilatation canalaire, contrairement à ce qui est observé dans la pancréatite chronique [8]. La TIPMP est une affection potentiellement maligne où trois groupes de lésion sont habituellement individualisés : 1) lésions bénignes (hyperplasie ou dysplasie modérée), 2) dysplasie sévère, encore appelée carcinome in situ 3) cancer invasif. Frequencies of malignancy in IPMNs according to the morphological types [12 ]. IPMNs Number Malignant Invasive Total 3568 >1440 (>40.4%) 1100 (30.8%) Main duct type Branch duct type Mixed type Number Malignant Invasive Number Malignant Invasive Number Malignant Invasive 883 (24.7%) >549 (>62.2%) 385 (43.6%) 2027 (56.8%) >494 (>24.4%) 337 (16.6%) 627 (17.6%) >361 (>57.6%) 284 (45.3%) Le pronostic des deux premiers groupes est habituellement excellent tandis que le pronostic des carcinomes invasifs se rapproche de celui des cancers du pancréas classiques [8, 10,]. L atteinte du canal principal est plus fréquemment associée à la malignité (57 92%) avec une atteinte mixte fréquente alors qu une atteinte isolée des canaux secondaires est présente dans 8 24 % des cas. Le diamètre maximal du canal principal est suspect au dessus d un seuil de 10 à 15 mm selon les séries [13, 14]. La sténose du canal principal est rare à l opposé de l adénocarcinome canalaire sans TIPMP [11]. La prise de contraste en IRM permet de localiser la dégénérescence [15].

11 Une dilatation kystique des canaux secondaires > 3 cm est un critère de dégénérescence mais en l absence de bourgeon intrakystique la dégénérescence est rare [12]. La localisation de la dégénérescence est exacte dans 82% des cas et repose sur des signes directs, ou sur des signes indirects (maximum de la dilatation canalaire, ou épaississement de cloison des canaux secondaires) [11]. Cependant, le foyer de dégénérescence n est pas identifiable en TDM dans 26% des cas et seuls les signes indirects sont alors présents. Dans ces cas le carcinome in situ est plus fréquent (75%) [11]. L étude extemporanée de la tranche de section redresse le diagnostic d extension dans 30% des cas et conduit à compléter l exérèse [16, 17]. La surveillance des TIPMP des canaux secondaires à pour but de dépister la survenue de nodules intrakystiques qui correspondent le plus souvent à du carcinome in situ (11). En effet les carcinomes invasifs sont très rarement associés à la dégénérescence de l atteinte des canaux secondaires. Il a été montré que les signes directs sont beaucoup plus souvent sensibles et spécifiques pour le diagnostic de bourgeon intra kystique avec la visualisation du nodule, en particulier lorsque la ponction biopsie et la cytologie sont positives. Il ne semble pas de façon isolée que la taille de la lésion kystique, sa localisation ou le nombre de lésions kystiques dans l ensemble de la glande pancréatique soit associé à une dégénérescence [18, 19]. Lors de la surveillance des canaux secondaires, si on prend comme critère d augmentation de taille un diamètre ayant augmenté de plus de 5 mm entre 2 examens, le risque cumulé de malignité est de 38% alors que si la lésion est stable le risque cumulé de malignité n est que de 8% [10]. Les images de bourgeon dans les canaux secondaires apparaissent sous forme de nodules tissulaires en tomodensitométrie, épaississement localisé et rond mural dans un kyste. En IRM ce nodule apparaîtra sous forme d une hypointensité entourée d hyperintensité liquidienne en imagerie pondérée en T2. L imagerie pondérée en T1 parait peu sensible pour visualiser ces nodules, cependant après injection de produit de contraste un meilleur rehaussement du parenchyme pancréatique autour du kyste peut permettre de mettre plus facilement en évidence des formations intra lésionnelles. La visualisation d un nodule hypointense en T2 dans une lésion kystique peut être en rapport soit avec un bourgeon tissulaire soit avec une boule de mucus déshydraté. Il semble que l échoendoscopie soit plus spécifique montrant l origine muqueuse d un nodule mural et montrant le caractère flottant et mobile d une bille de mucus [10].

12 Proposition de schéma de surveillance des TIPMP des CS, Cohorte prospective nationale TEAM P (Dr Vinciane Rebours, Hôpital Beaujon, Clichy 92118). La taille de référence dans le schéma de surveillance est celle de la plus volumineuse lésion de TIPMP. Le bilan initial lors de l inclusion comprend : scanographie, CPIRM et écho endoscopie (EE) Risque faible : Taille 10 mm Pas de facteur de risque Risque moyen : 10 mm Taille 30 mm Pas de facteur de risque 10 < Taille < 30 mm Risque fort : Présence d au moins un facteur de risque Ou 6 mois EE et TDM 1 an IRM EE+IRM EE + TDM +IRM 2 ans EE TDM EE + TDM +IRM 3 ans TDM EE+IRM EE + TDM +IRM 4 ans IRM TDM EE + TDM +IRM 5 ans EE EE+IRM EE + TDM +IRM Après 5 ans IRM/EE/TDM (en alternance 1/an) rythme similaire rythme similaire Facteurs de risque 1/ Antécédent de cancer du pancréas chez un apparenté du 1 er degré ou 2 apparentés du 2 ème degré ET âge > 65 ans 2/ Nodule mural intra kystique de toute taille (l indication d une résection chirurgicale doit être discutée à chaque examen) 3/ Canal de wirsung > 6 mm (discussion d une exérèse chirurgicale car fait partie des critères de résections) 4/ Patient aux antécédents de TIPMP opérée avec présence de dysplasie de haut grade sur la pièce 5/ Taille 30 mm de la plus grande lésion de TIPMP En cas d évolution des lésions En cas d augmentation de taille >5 mm à 1 reprise, confirmer l augmentation par une échoendoscopie (si IRM ou TDM faits initialement) ou un TDM (si EE initiale). En fonction de la taille, la surveillance est continuée selon le risque. En cas d augmentation de taille >5mm à 2 reprises : discuter une résection chirurgicale. En cas d apparition en écho endoscopie d un foyer hypoéchogène péri canalaire ou péri kystique, une biopsie doit être réalisée ainsi qu une TDM. En cas de doute, proposer un contrôle par écho endoscopie 3 mois plus tard ou discuter une résection chirurgicale. Proposition de prise en charge des TIPMP des canaux secondaires, conférence asiatique de consensus 2010.

13 Tanaka et al. Pancreatology 2012; 12: a. Pancreatitis may be an indication for surgery for relief of symptoms. b. Thickened walls or intra mural nodules. c. Studies from Japan suggest that on follow up of subjects with suspected branch duct IPMN there is increased incidence of pancreatic ductal adenocarcinoma unrelated to malignant transformation of the branch duct IPMN(s) being followed. However, it is unclear if imaging surveillance can detect early ductal adenocarcinoma, and, if so, at what interval surveillance imaging should be performed.

14 Références 1. Kobari M, Egawa S, Shibuya K, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas comprise 2 clinical subtypes: differences in clinical characteristics and surgical management. Arch Surg 1999;134: Terris B, Ponsot P, Paye F, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 2000;24: Kloppel G, Luttges J. WHO classification 2000: exocrine pancreatic tumors. Verh Dtsch Ges Pathol 2001;85: Bernard P, Scoazec JY, Joubert M, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: predictive criteria of malignancy according to pathological examination of 53 cases. Arch Surg 2002;137: Levy P, Jouannaud V, O Toole D, et al. Natural history of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: actuarial risk of malignancy. Clin Gastroenterol and Hepatol 2006;4: Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an increasingly recognized clinico pathologic entity. Ann Surg 2001;234: Waters JA, Schmidt CM, Pinchot JW, et al. CT vs MRCP: optimal classification of IPMN type and extent. J Gastrointest Surg 2008;12: Palazzo L, Vullierme MP. In Traité de Pancréatologie Clinique, Paris, Flammarion Ed, 2006 p Walters Journal of Gastrointestinal surgery Rautou PE, Lévy P, Vullierme MP. Morphological changes in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a mid term follow up study. Clin Gastroenterol Hepatol : Vullierme MP, Giraud Cohen M, Hammel P, et al. Malignant intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: in situ versus invasive carcinoma surgical respectability. Radiology 2007;245: Masao Tanaka a,*, Carlos Fernández del Castillo b, Volkan Adsay c, Suresh Chari d, Massimo Falconi e, Jin Young Jang f, Wataru Kimura g, Philippe Levy h, Martha Bishop Pitman i, C. Max Schmidt j, Michio Shimizu k, Christopher L. Wolfgang l, Koji Yamaguchim, Kenji Yamao n International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the páncreas Pancreatology 12 (2012) 183e Maire F, Hammel P, Terris B, et al. Prognosis of malignant intraductal papillary mucinous tumours of the pancreas after surgical resection. Comparison with pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut 2002;51: Fukukura Y, Fujiyoshi F, Sasaki M, et al. Intraductal papillary tumors of the pancreas: thin section helical CT findings. AJR Am J Roentgenol 2000;174: Manfredi R, Graziani R, Motton M, et al. Main pancreatic duct intraductal papillary mucinous neoplasms: accuracy of MR imaging in differentiation between benign and malignant tumors compared with histopathologic analysis. Radiology 2009;253: Couvelard A, Sauvanet A, Kianmanesh R, et al. Frozen sectioning of the pancreatic cut surface during resection of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas is useful and reliable: a prospective evaluation. Ann Surg 2005;242:

15 17. Paye F, Sauvanet A, Terris B, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: pancreatic resections guided by preoperative morphological assessment and intraoperative frozen section examination. Surgery 2000;127: Schmidt S, annals of surgery Taouli B, Vilgrain V, O'Toole D. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: features with multimodality imaging. J Comput Assist Tomogr 2002;26:

16 APPORT DE L ECHOENDOSCOPIE DANS L EVALUATION DU PRONOSTIC ET LA SURVEILLANCE DES TIPMP Barbara BOURNET Service de Gastroentérologie et Nutrition CHU Rangueil, Toulouse Bournet.b@chu toulouse.fr Introduction : Les Tumeurs Intracanalaires Papillaires et Mucineuses du Pancréas (TIPMP) sont des lésions kystiques développées aux dépens des canaux pancréatiques (principal ou secondaires). On distingue actuellement deux formes anatomiques : les formes développées de façon prédominantes à partir des canaux secondaires et les formes développées de façon prédominantes à partir du canal pancréatique principal (ou formes mixtes). La classification anatomopathologique OMS reste d actualité avec 3 formes de gravité croissante : adénome, dysplasie de haut grade (borderline) et carcinome (non invasif puis invasif). Les formes des canaux secondaires ont une probabilité de dégénérescence de 0 à 15% à 5 ans alors que ce risque atteignent 50 % (ou plus) au cours des formes mixtes. Nonobstant le potentiel de dégénérescence de ces lésions, l actualité est faite par la proportion importante et croissante de TIPMP découvertes de manière fortuite. Ceci est le fait de la généralisation de l utilisation d examens radiologiques sensibles pour l exploration de symptômes digestifs souvent aspécifiques de la glande pancréatique. Le diagnostic de TIPMP peut être posé actuellement devant des signes évocateurs ou non aux rangs desquels on retrouve : pancréatites aiguës à répétition volontiers d allure idiopathiques, diarrhée et stéatorrhée, ictère, diabète (rentrant dans le cadre d une pancréatite chronique d amont à une sténose du canal de Wirsung). Ce diagnostic repose dans près de 100% des cas sur la combinaison de plusieurs techniques d imagerie associant «la scanographie, l IRM avec séquences de cholangiopancréatographieirm et l écho endoscopie». Ces examens objectivent une ou plusieurs lésions kystiques «appendues» au canal de Wirsung qui peut être dilaté et dont le calibre peut être irrégulier. Dans tous les cas la communication entre le canal secondaire et le canal principal est indispensable au diagnostic d une atteinte des canaux secondaires. L échoendoscopie : L échoendoscopie constitue une technique d imagerie de choix dans l investigation des lésions kystiques du pancréas. A l heure actuelle elle occupe une place importante dans l organigramme de prise en charge des TIPMP que ce soit dans le cadre du bilan initial ou pré opératoire ou dans le cadre du suivi d une lésion des canaux secondaires non opérée. Il s agit d un examen réalisé sous anesthésie générale ambulatoire qui va permettre une description de haute résolution (grâce aux hautes fréquences) de la lésion et une approche

17 cytopathologique. En effet, par l intermédiaire d une aiguille fine de cytoponction (22G) on peut obtenir une analyse anatomopathologique et/ou cytologique du matériel intra kystique prélevé dans le même temps d examen. A partir du matériel obtenu on peut aussi réaliser, à visée de recherche, une étude des marqueurs moléculaires telle que la recherche de la mutation de l oncogène KRAS. Selon notre expérience le taux de complications lié à la cytoponction sous échoendoscopie est faible, de l ordre de 2.2% avec une mortalité nulle. Depuis ces dernières années la technique a évolué avec l apport de l échodoppler, mais aussi de l échographie de contraste après perfusion de sonovue, ou l étude par élastographie. Plus récemment il est possible de réaliser une microscopie confocale à fluorescence grâce à des sondes amenées dans une aiguille de cytoponction au sein même de la lésion kystique. Toutefois, ces différentes techniques sont encore en cours d évaluation quand leur place et leur intérêt précis dans la prise en charge des TIPMP. Place de l échoendoscopie dans la prise en charge de TIPMP : La TIPMP du canal principal se présente sous la forme d une dilatation du canal de Wirsung supérieure à 6 mm avec la présence de mucus pouvant s évacuer par la papille principale ou accessoire et visible lors de la duodénoscopie. L échoendoscopie pourra avoir un intérêt afin de déterminer : la taille exacte du canal de Wirsung et l existence ou non d une dégénérescence carcinomateuse avec mise en évidence d une composante tissulaire au sein des parois du canal de Wirsung (cette composante tissulaire peut être ponctionnée). La prise en charge d une TIPMP du canal de Wirsung est une résection chirurgicale si le patient ne présente pas de contre indication opératoire. L échoendoscopie pourra appréhender l extension des lésions en pré opératoire mais ne remplace par l examen extemporané. La prise en charge des TIPMP des canaux secondaires est plus complexe compte tenu d un risque de dégénérescence faible laissant la place à une attitude de surveillance à la fois clinique et par l imagerie afin de mettre en évidence de possibles critères de dégénérescence conduisant alors à une prise en charge chirurgicale ultérieure. La conférence internationale de consensus de 2006 a émis des recommandations pour la mise en place d une surveillance des TIPMP des canaux secondaires. Ces recommandations ont été possibles grâce à l établissement de critères radiologiques en faveur d une augmentation du risque de dégénérescence de ces TIPMP des canaux secondaires. Ces critères de malignité sont à connaître comme suit : une taille de la lésion kystique supérieure à 30 mm, le développement de nodules en particulier dont la taille est supérieure à 5 mm, la présence d une dilatation ou l apparition d une dilatation du canal principal supérieur à 6 mm, la présence d adénopathies. La conférence de consensus a proposé un algorithme de surveillance des TIPMP des canaux secondaires en fonction de la taille de celle ci on conditionne le rythme et le type d examen utilisé pour la surveillance. L échoendoscopie joue un rôle surtout dans les lésions kystiques de plus de 1 cm. Notre expérience fait état d un risque très faible ou nul d évolution carcinomateuse de ces formes atteignant les canaux secondaires audelà de 5ans. Toutefois, afin d évaluer ce risque sur une très large cohorte il a été mis en place actuellement en France, une étude observationnelle («Etude TEAMP») qui collige toutes les TIPMP des canaux secondaires et qui propose un schéma de surveillance différent de la conférence de consensus. Cette étude sera importante

18 pour préciser l histoire naturelle de ces TIPMP des canaux secondaires et d adapter le schéma de surveillance optimal d un point de vue médico économique. Par ailleurs, la cytoponction dirigée sous échoendoscopie va permettre une analyse cytologique du liquide intra kystique mais aussi le dosage de marqueurs tumoraux tel que l ACE. Une élévation de l ACE dans le liquide de ponction supérieur à 30 ng/ml associé à la présence de nodule mural d une taille de l ordre de 5mm présente une valeur prédictive positive de l ordre de 100% pour le diagnostic de malignité. Une ponction du nodule mural pourra être réalisée, elle sera plus riche en cellules que le liquide souvent très mucineux et paucicellulaire. Toutefois, la difficulté de réalisation de ce type de prélèvement est représentée par la taille de la lésion : si cette dernière est inférieure à 10 mm, il y a un risque à la fois de complication et d obtenir un échantillon inexploitable en qualité et en quantité. Grâce au développement des plateformes de biologie moléculaires, il est possible de faire une recherche de la mutation de l oncogène KRAS dans le liquide kystique dont la présence sera témoin de malignité. A coté de l échoendoscopie que l on pourra dire «classique» (associant diagnostic échographique et cytoponction) ont émergé depuis quelques années d autres techniques pour améliorer le diagnostic mais surtout éventuellement affiner la surveillance et la recherche de critères de malignité. Malheureusement elles sont encore en cours d évaluation et n ont fait l objet de peu de publications concernant les TIPMP. Par ailleurs, ces techniques nouvelles ne sont pas disponibles dans tous les centres. L utilisation d un produit de contraste de type levovist (sonovue ) au cours de l échoendoscopie a permis d améliorer la prise en charge des patients quand il existe un doute vers le développement d une greffe carcinomateuse mais aussi pour aider à la mise en évidence des nodules muraux qui pourront grâce à cette technique être différenciés d amas de mucus. En effet le principe de cette technique est d injecter par voie intra veineuse le produit de contraste et de réaliser l échoendoscopie le produit sera mis en évidence par le doppler et permet de différencier notamment des masses solides de masses liquides comme les TIPMP. L élastographie est une autre technique qui est utile dans le diagnostic des lésions solides pancréatiques, elle permettra surtout de faire le diagnostic de malignité car permet d évaluer les zones tissulaires suspectes. La dernière technique en cours de développement est la microscopie confocale. Cette technique consiste à injecter au patient de la fluorescéine par voie IV et de réaliser une échoendoscopie avec cytoponction de la lésion à étudier. Au sein de l aiguille de cytoponction on va amener une fibre optique confocale qui permettra d obtenir une vision in situ des cellules intrakystiques. Cette technique, développée pour le tube digestif, est en évaluation dans les lésions kystiques pancréatiques mais aussi dans les lésions solides du pancréas (diagnostic de malignité). En conclusion le diagnostic de TIPMP que ce soit du canal de Wirsung ou d un canal secondaire est assez aisé mais l échoendoscopie permet dans certains cas un diagnostic de confirmation. Par contre, la prise en charge des patients atteints de TIPMP est moins aisée. En effet l histoire naturelle des TIPMP des canaux secondaires est mal connue. Il est certes préconisé une surveillance, mais actuellement, les modalités de cette surveillance ne sont pas totalement définies voire en permanence remises en cause. On espère toutefois une amélioration de la prise en charge des patients par l échoendoscopie elle même qui allie imagerie de haute résolution et cytoponction. Elle ouvre aussi les portes de nouvelles techniques

19 d imagerie couplées à l échoendoscopie afin de détecter le plus précocement possible les signes de dégénérescence. Dans tous les cas le suivi et la discussion de ces patients doit être multi disciplinaire par un(e) gastro entérologue, un(e) radiologue, un(e) anatomo pathologiste et bien sur un chirurgien pour offrir au patient une prise en charge optimale.

20 Références Bournet B, Kirzin S, Carrère N, et al. Clinical fate of branch duct and mixed forms of intraductal papillary mucinous neoplasia of the pancreas. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: Bournet B, Migueres I, Delacroix M, et al. Early morbidity of endoscopic ultrasound: 13 years' experience at a referral center. Endoscopy 2006; 38: Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International Association of Pancreatology. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006; 6: Maguchi H, Tanno S, Mizuno N, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a multicenter study in Japan. Pancreas 2011; 40: Arlix A, Bournet B, Otal P, et al. Long term clinical and imaging follow up of nonoperated branch duct form of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Pancreas 2012; 41: Maire F, Hammel P, Terris B, et al. Prognosis of malignant intraductal papillary mucinous tumours of the pancreas after resection ; comparison with pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut 2002;51: Tanno S, Nakano Y, Nishikawa T, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas without mural nodules: long term follow up results. Gut. 2008;57: Levy P, Jouannaud V, O'Toole D, et al. Natural history of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: actuarial risk of malignancy. Clin Gastroenterol Hepatol.2006;4: Saftoiu A, Vilman P. endoscopic ultrasound elastography a new imaging technique for vizualisation of tissu elasticity distribution. J Gastrointestin Liver Dis june vol.15 No 2, Konda VJ, Aslanian HR, Wallace MB, Siddiqui UD, Hart J, Waxman. First assessment of needle based confocal laser endomicroscopy during EUS FNA procedures of the pancreas (with videos). Gastrointest Endosc Nov;74(5): Nissim S, Idos GE, Wu B. Genetic Markers of Malignant Transformation in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas: A Meta Analysis. Pancreas 2012.

21 TRAITEMENT CHIRURGICAL : STRATEGIE ET RESULTATS, PLACE DE LA COELIOSCOPIE Nicolas CARRERE Toulouse Les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) correspondent à une prolifération au sein des canaux pancréatiques (canal principal ou canaux secondaires ou les deux) d un épithélium papillaire dont la transformation adénomateuse peut évoluer vers l adénocarcinome invasif. L obstruction canalaire par du mucus peut être à l origine de pancréatite aigue mais la découverte fortuite de ces tumeurs est de plus en plus fréquente. Le bilan radiologique (scanner, CP IRM) et écho endoscopique permet le diagnostic et dicte la stratégie de prise en charge pouvant aller de l abstention à la pancréatectomie totale selon le type d atteinte et les différents critères de malignité. La mise en évidence du caractère communicant de lésions kystiques des canaux secondaires fait habituellement le diagnostic de TIPMP des canaux secondaires alors que l atteinte du canal pancréatique principal (Wirsung) est suspectée lorsque son diamètre est supérieur à 5 mm. Le potentiel de dégénérescence et le caractère multifocal de ces tumeurs en font la gravité et expliquent la difficulté de prise en charge avec le risque, au cours d une pancréatectomie avec marge saine, de laisser en place une seconde tumeur de même type («skip lesion»). Les TIPMP ont fait l objet de nombreux travaux publiés au cours de la dernière décennie qui ont permis de préciser les indications thérapeutiques et la stratégie de prise en charge. Indications de résection chirurgicale des TIPMP La décision thérapeutique dépend du type d atteinte canalaire en distinguant les lésions des canaux secondaires pancréatiques (C2) des lésions du canal principal (C1) et des formes mixtes. En effet, dans les séries chirurgicales, le risque de tumeur maligne paraît très élevé en cas d atteinte du canal pancréatique principal (70% de tumeurs malignes) comparé aux lésions ne touchant que les canaux secondaires (20% de tumeurs malignes). De plus, le risque de développer une dysplasie de haut grade ou un cancer est fonction de la topographie des tumeurs : risque de 60% à 5 ans en cas d atteinte du C1 ou de forme mixte contre 15% à 5 ans en cas de lésion des C2. Des signes cliniques comme la survenue d un ictère ou la décompensation d un diabète peuvent faire craindre la dégénérescence d une TIPMP. Les examens d imagerie (scanner et CP IRM) et l échoendoscopie ont permis d identifier plusieurs facteurs de risque de dégénérescence carcinomateuse pour ces tumeurs : l atteinte du canal pancréatique principal, le