Transplantation de cellules souches hématopoïétiques chez l enfant et l adolescent

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1 Vol. 24 No Formation continue Transplantation de cellules souches hématopoïétiques chez l enfant et l adolescent thérapie anti-tumorale spécifique par cellules T exprimant un gènes suicide, activation des cellules T à l aide de chimeric antigen receptors (CARs), etc.) jouent dans ces cas un rôle important. U. Zeilhofer, T. Güngör, Service de greffe de moelle et de cellules souches, Clinique pédiatrique universitaire Zurich Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds Résumé Un patient encourt aujourd hui, par rapport à la situation d il y a 2 ans, un risque nettement inférieur de décès suite à des complications, aiguës ou à moyen terme, après une greffe de cellules souches (GCS). En moyenne les chances de guérison de maladies traitées par GCS allogène par nos soins sont actuellement d environ 8 %. Selon la source des cellules souches, la sécurité d une GCS allogène pour une maladie non maligne (MNM) est actuellement telle que l accent est mis sur la diminution des complications à long terme en réduisant la toxicité du conditionnement, sans pour autant augmenter le risque de rejet. Pour les maladies malignes (MM) le facteur de risque le plus important est malheureusement toujours et encore la rechute. Il est donc primordial d améliorer les chances de rémission par un traitement préalable et des techniques de transplantation plus efficaces. La recherche et l application de nouveaux agents chimiothérapeutiques efficaces, avec ou sans «therapeutic drug monitoring» (TDM) (p. ex. targeted busulfan, tréosulfan, clofarabine), d inhibiteurs de la croissance tumorale (sorafénib, azacytidine), d anticorps monoclonaux cytolytiques (p. ex. blinatomumab) et de nouvelles immunothérapies permettant l élimination de cellules cancéreuses persistantes (déplétion en récepteurs des cellules T alpha/bêta lorsque le donneur est haplo-identique, Donneur (D) (sain) Lymphocytes T mûrs (D): «agressifs» (maladie greffe versus hôte) CSH Introduction Ces 1 15 dernières années on a assisté à des développements considérables dans le domaine des greffes de cellules souches (GCS). Dans cet article nous abordons les fondements de la GCS en pédiatrie et illustrons les possibilités et les limites actuelles de ce traitement par nos propres résultats. Nous évitons expressément le terme «transplantation de moelle osseuse» lui préférant celui de greffe de cellules souches. Receveur (R) (malade) Thymus Conditionnement Figure 1: Principes de la GCS allogène: rejet et tolérance. Lymphocytes T naïfs (D) (tolérants envers R + D) décelables après 3 6 mois Lymphocytes T mûrs (R): «agressifs» (rejet du greffon) Abréviations CMA = Conditionnement myélo-ablatif CMI = Conditionnement minimal intensity CRI = Conditionnement reduced intensity CSH = Cellules souches hématopoïétiques DIP = Déficit immunitaire primaire LLA = Leucémie lymphoblastique aiguë LMA = Leucémie myéloblastique aiguë GHvD = Graft-versus-Host Disease GSC = Greffe de cellules souches HLA = Human leukocyte antigen ICT = Irradiation corporelle totale MAT = Mortalité associée à la transplantation MNM = Maladie non maligne MM = Maladie maligne MO = Moelle osseuse SMD = Syndrome myélodysplasique SPS = Sang périphérique stimulé TDM = Therapeutic drug monitoring TRM = Transplant-related mortality an début, après le résumé Donneur (D) Receveur (R) Thymus -LcT -LcB Sang Macroph/APC Tolérance contre R + D 1. Phase précoce: Neutrophiles, Mono, NK Défense immédiate 4 semaines 2. Phase médiane: Macrophages, Lc T Immunité cell. 3 6 mois 3. Phase tardive: Lc B Immunité hum mois Figure 2: Principes de la GCS allogène: reconstitution immunologique; Lc=Lymphocytes 31

2 Formation continue Vol. 24 No Greffe de cellules souches autologues et allogènes Lorsqu on procède à une GCS autologue, on congèle dans de l azote liquide des cellules souches hématopoïétiques (CSH) prélevées au patient par aphérèse en y ajoutant du DMSO. S ensuit une chimiothérapie à haute dose à la fin de laquelle on décongèle les CSH pour les reperfuser au patient. L objectif de la chimiothérapie à haute dose est la destruction de la tumeur solide ou du lymphome, la perfusion des CSH autologues sert de «bouée de sauvetage» à la moelle osseuse, afin de pallier à la phase d aplasie médullaire prolongée. Cette méthode est utilisée presque exclusivement lors de maladies oncologiques (neuroblastome, médulloblastome, récidive d un néphroblastome ou d un lymphome de Hodgkin) et, dans le cadre d études, lors de maladies auto-immunes réfractaires au traitement (p. ex. arthrite rhumatoïde polyarticulaire, sclérose en plaques). Nous aborderons par la suite surtout les GCS allogènes. Lors d une GCS allogène on remplace le système hématopoïétique du receveur par un système immunitaire et sanguin sain provenant d un donneur. Des CSH pluripotentes, ayant la capacité de renouvellement à longueur de vie, sont transmises du donneur au receveur; elles forment alors les cellules hématopoïétiques génératrices qui reconstruisent le sang et le système immunitaire du receveur. Une condition préalable importante est la suppression du système immunitaire cellulaire du receveur afin d éviter un rejet. Il 29% 6% 47% 18% faut aussi créer de la place dans la moelle osseuse en détruisant les CSH du receveur, les CSH du donneur pouvant ainsi les remplacer par «homing» dans la matrice osseuse. Généralement la perfusion des CSH est associée à des immunosuppresseurs afin d éviter une maladie de greffe contre hôte (MGvH) potentiellement dangereuse. Après avoir réglé ces problèmes de principe, rejet et MGvH, après la prise de greffe réussie des cellules du donneur (critères: >.5 G/l granulocytes neutrophiles, > 5 G/l thrombocytes sans substitution de thrombocytes), sont au premier plan la reconstitution de l immunité cellulaire et humorale et le développement d une tolérance centrale et périphérique envers le receveur. Cette tolérance envers le système HLA du receveur est initiée, après colonisation du thymus, par des cellules génératrices lymphoïdes provenant de la moelle osseuse, ce qui différencie la GCS de toutes les autres transplantations d organes. Des molécules HLA du donneur sont présentées dans le thymus, se forment ainsi «de novo» des cellules T naïves, tolérantes envers les systèmes HLA du donneur et du receveur. Six mois environ après la GCS il n est donc en général plus nécessaire de maintenir l immunosuppression. Les patients peuvent recevoir une immunisation de base et développent par la suite un système sanguin et immunitaire fonctionnant normalement. On peut guérir par cette méthode de nombreuses maladies hématologiques, oncologiques, immunologiques et métaboliques sans devoir maintenir une immunosuppression à vie (fig. 1, 2). Hémat. Oncol. + SMD Immun. Métabol. Figure 3: Indications à la GCS allogène à l hôpital pédiatrique universitaire de Zurich (22 212) (u = 188) Allo Auto Total Figure 4: Évolution du nombre de greffes à l hôpital pédiatrique universitaire de Zurich (2 212) Pour les besoins de cette publication nous avons évalué les données de l hôpital pédiatrique universitaire de Zurich (UKZH) de 22 à 212 (compris). Pendant cette période 237 GCS (49 autologues; 188 allogènes) ont été effectuées chez 221 patients. Parmi les 188 enfants qui ont bénéficié d une greffe à UKZH, la moitié (47 %) souffrait d une maladie maligne (y c. syndrome myélodysplasique avec mise en évidence de myéloblastes malins), un peu moins d un tiers (29 %) d un déficit immunitaire primaire, 18 % d une maladie hématologique et un plus petit nombre (6%) d une maladie métabolique (fig. 3). Le nombre de GCS à UKZH a continuellement augmenté ces dernières années (fig. 4). L UKZH remplit les critères d au moins 1 greffes allogènes par année et est donc accrédité en tant que centre pédiatrique indépendant JACIE (Joint Accreditation Committee of ICST-Europe and EBMT). Le but de l accréditation JACIE est l assurance qualité lors de GCS allogènes ou autologues, y compris la récolte et le conditionnement de cellules souches et est obligatoire pour les centres suisses de transplantation. Indication à la GCS allogène chez l enfant Les indications à la GCS en hématologie pédiatrique incluent les hémoglobinopathies (drépanocytose et bêta-thalassémies), les anémies arégénératives (anémie de Diamond-Blackfan), les thrombocytopénies congénitales (thrombocytopénie amégacaryocytaire, syndrome de Wiskott-Aldrich), les troubles sévères de la fonction plaquettaire (thrombasthénie Glanzmann) ou certaines neutropénies congénitales (défaut HAX1 ou syndrome de Kostmann). D autres indications à la GCS en hématologie sont les syndromes congénitaux avec défaillance de la moelle osseuse, l anémie de Fanconi ou la dyskératose congénitale de Shwachmann Diamond qui peuvent se présenter sous forme d anémie aplasique sévère ou de cytopénie réfractaire avec signes dysplasiques dans le frottis de moelle. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) avec mise en évidence de blastes font partie des maladies malignes puisqu ils évoluent, sans traitement, vers une leucémie myéloïde aiguë. La greffe de CSH allogène est possible, pendant l enfance et l adolescence avec de bons résultats sans chimiothérapie préalable pour induire une rémission, pour l anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) et l anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T). 32

3 Vol. 24 No Formation continue Les leucémies aiguës sont, avec les maladies congénitales non malignes (MNM), l indication la plus fréquente à la greffe chez l enfant et l adolescent. La forme de leucémie la plus fréquente pendant l enfance, la leucémie lymphatique aiguë, est une indication à la GCS lors d une récidive ou d une situation à haut risque (p. ex. régression tardive de la maladie résiduelle minimale) déjà pendant la première rémission complète. L induction d une rémission complète, si possible moléculaire (maladie résiduelle minimale < 1 3 ) constitue en principe un prémisse à la GCS. Une GCS allogène est effectuée également chez les patients avec une récidive de leucémie myéloïde aiguë, exceptés les enfants au pronostic défavorable, surtout ceux avec une mutation FLT3 et une translocation t(9/11) et t(6/9), déjà greffés lors de la première rémission. Quatre grands groupes de déficits immunitaires primaires (DIP) qualifient pour une GCS: a) Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS: déficits en gamma-c, JAK 3, CD3, RAG1/2, récepteurs IL7, DNA-ligase IV, mutation des gènes Artemis, Cernunnos, déficit en adénosine désaminase et en purine nucléoside phosphorylase, etc.). b) Les déficits immunitaires combinés (DIC: hypoplasie cartilage-cheveux, syndrome de Wiskott-Aldrich, déficit en ligand CD4, syndromes des lymphocytes nus et syndrome d Immunodérigulation, Polyendocrinopathie, Entéropathie auto-immune liée au chromosome X (IPEX), etc.). c) Les syndromes congénitaux de lymphohistiocytose (lymphohistiocytoses hémophagocytaires: déficits en perforine, protéine Munc 13, syntaxine 11, syndrome de Purtillo, etc). d) Les déficits des cellules phagocytaires (p. ex. granulomatose chronique) avec déficit héréditaire autosomique récessif et lié au chromosome X de la NADPH oxydase ou les déficits des molécules d adhésion leucocytaire (p.ex. déficit LFA1 avec expression manquante de CD11a-c et CD18). Les maladies métaboliques représentent une autre indication pour les GCS allogènes. Il s agit notamment des thésaurismoses comme la mucopolysaccharidose de type I-H (Hurler), l alpha-mannosidose, la maladie de Farber (déficit en céramidase) ou les déficits de la bêta-oxydation des acides gras à très longue chaîne (adrénoleucodystrophie liée à l X [ALD-X]). Le succès de la GCS pour ces maladies neurodégénératives s explique par le transfert et la néogénèse de monocytes du donneur qui se spécialisent, dans les tissus, en macrophages pouvant se différencier en oligodendrocytes dans de SNC ou en cellules de Kupffer dans le foie. Ces cellules deviennent actives en métabolisant les enzymes manquants. Elles transmettent ensuite aux neurones ou aux cellules hépatiques voisins l enzyme, que celles-ci absorbent au moyen de récepteurs ou directement. L absorption de l enzyme manquante (p. ex. alpha-iduronidase pour la MPS de type I-H) préserve les neurones de la dégénérescence et évite l accumulation de produits métaboliques pathologiques comme les glycosaminoglycanes. En procédant à la GCS précocement (pour les maladies lysosomiales en général avant la deuxième année de vie; pour l ALD-X dès l apparition de symptômes neurologiques ou neuropsychiatriques et cognitifs), il est possible d arrêter le processus pathologique progressif et finalement fatal, l enfant étant ainsi préservé d une démence et dégénérescence neurologique progressive. Pour les MPS de type I-H l effet positif de la GCS est de prévenir les troubles fonctionnels de la cochlée, l opacification de la cornée et l épaississement des valves cardiaques. Par contre l effet de la GCS n est que minime au niveau des os et des cartilages; des complications orthopédiques (hypoplasie de l odontoïde, contractures des doigts, syndrome du tunnel carpien, genua valga, scoliose) doivent donc souvent être corrigées chirurgicalement. La GCS, effectuée dès les premiers symptômes neurologiques ou en présence des critères de progression à l IRM, peut s avérer salvatrice pour les patients avec un syndrome ALD-X et stopper le processus neurodégénératif, et en partie inflammatoire, dans le SNC après 6 12 mois (durée du processus d immigration des macrophages du donneur dans le SNC). L insuffisance cortico-surrénalienne présente chez les patients avec un syndrome ALD-X n est pas réversible après la GCS et nécessite donc une substitution aussi après une GCS réussie. Sources de cellules souches Nous pouvons actuellement obtenir des CSH à partir de trois sources: a) moelle osseuse, b) sang périphérique stimulé (SPS) par G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) et c) sang du cordon ombilical (SC). a) La source la plus ancienne et la plus fréquemment utilisée en pédiatrie est la moelle osseuse, utilisée déjà en 1968 avec succès lors de la première GCS allogène (chez un enfant avec un déficit immunitaire primaire). Seul un petit pourcentage (env. 1 %) des cellules de la moelle osseuse correspond à des CSH CD34+, le nombre de CSH lors d une greffe de moelle est donc limité. La quantité de moelle osseuse prélevée au donneur est en principe, selon l âge, de 1 2 ml/kg de poids corporel du receveur. Le prélèvement se fait par deux médecins, prélevant à deux endroits de l os iliaque (épine iliaque postérieure) en narcose complète, en décubitus ventral, de la moelle osseuse par portions de 5 1 ml. Cette intervention demande en général une brève hospitalisation de 2 3 jours. La convalescence après l intervention est rapide, en général les donneurs retournent à l école ou au travail après 3 5 jours. Une transfusion d érythrocytes irradiés est rarement nécessaire; cela concerne surtout les donneurs très jeunes (< 1 kg) ou lorsqu il y a une grande différence de poids entre donneur et receveur. A UKZH tous les donneurs reçoivent, après le prélèvement de la moelle osseuse, 5 mg/kg de fer i. v. afin d accélérer la régénération de l hématopoïèse. Un avantage de la moelle osseuse est le nombre de cellules T CD3+ inférieur d au moins 1 log dans le greffon, donc d un risque moindre de MGvH. b) Pour obtenir des cellules souches depuis du SPS, le donneur doit être stimulé au préalable pendant 4 5 jours avec 1 12 µg/kg G-CSF s.c. L utilisation d autres stimulants des CSH, comme le plérixafor, ne font pas encore partie de la routine. Le prélèvement de SPS se fait par aphérèse, nécessitant 2 accès veineux à gros calibre (chez l adulte souvent depuis des veines périphériques, chez l enfant plutôt par des cathéters à dialyse à deux voies). L aphérèse dure en général plusieurs heures. Lors d une aphérèse on récolte des cellules souches sanguines et d autres cellules mononucléaires par centrifugation, les plaquettes et les érythrocytes étant en majeure partie reperfusés au donneur. L avantage de la SPS par rapport à la moelle osseuseest le nombre nettement plus élevé de cellules souches prélevées, ce qui permet souvent une prise de greffe plus rapide qu en utilisant la moelle osseuse. Ce fait s avère un avantage surtout chez les patients plus âgés et atteints d une maladie oncologique sévère avec rémission marginale ou chez les patients avec un DIP et souffrant d une infec- 33

4 Formation continue Vol. 24 No tion active, résistante au traitement, le temps d aplasie pouvant être raccourci. Le désavantage du SPS est la proportion relativement élevée de cellules T CD3+ qui représentent un risque accru de MGvH. Il n existe jusqu à ce jour pas de données concernant les éventuels effets à long terme, chez le donneur, de la stimulation des CSH par G-CSF. La crainte que cette stimulation puisse induire une leucémie ne s est jusqu à ce jour pas confirmée. Tous les donneurs de cellules souches sont enregistrés dans le cadre de la Loi fédérale sur la transplantation d organes, de tissus et de cellules et suivis au moyen d un questionnaire annuel. c) Une troisième source de cellules souches, largement disponible, est le cordon ombilical (utilisée pour la première fois en 1988 chez un enfant avec une anémie de Fanconi). Les banques de sang du cordon existent partout au monde, on obtient du SC donc relativement rapidement et facilement. En Suisse des banques de SC publiques existent à Genève et à Bâle. La recherche et l évaluation souvent fastidieuse de donneurs adultes bénévoles qui peut durer, en Suisse, depuis l enregistrement jusqu à la découverte d un donneur, environ 2 mois, peut être raccourcie avec le SC à environ 4 semaines jusqu à la livraison, ce qui s avère profitable pour le receveur malade. La récolte de sang du cordon est sans risques pour le nouveau-né et le risque de transmettre une infection (VIH, hépatite, CMV, EBV) par le greffon est minime. Dans le SC on trouve nettement moins de cellules T CD3+, pour la plupart encore largement naïves et immatures, le risque de MGvH étant de ce fait moindre que suite à une greffe SPS ou MO. Cela rend possible des transplantations avec une différence de 3 4-allèles sans déplétion in vitro de cellules T. Le désavantage de la greffe à partir de SC est le nombre limité de CS, une greffe de SC avec une seule unité est donc plus difficile à réaliser chez les enfants de > 2 kg. Il est possible d effectuer des greffes de SC avec plusieurs unités de SC. Les critères appliqués au niveau international exigent, pour qu un SC soit conforme à un receveur, entre autres la présence de > 3 x 1 7 cellules nucléées/kg et > 2 x 1 5 CSH CD34+/kg dans le greffon ainsi que l absence d un donneur intra- ou extra-familial matché HLA 9/1 ou 1/1. En présence d une maladie métabolique comme la MPS type I-H (maladie de Hurler), la fucosidose, l alpha-mannosidose, qui touchent généralement de petits enfants, le SC est actuellement dans plusieurs centres spécialisés la source de CS préférée. La typisation HLA du SC doit inclure au moins 4/6 antigènes HLA, bien qu une typisation 5/6 ou 6/6 soit préférable. A UKZH la typisation moléculaire (4-digit) est usuelle aussi pour les greffons de SC, en exigeant une correspondance d au moins 6/1 caractères HLA. En raison du petit nombre de CSH dans le SC par rapport au poids du receveur, le risque de rejet est plus grand et le temps d aplasie en général plus long qu après une transplantation de moelle osseuse ou SPS. Il ne sera par ailleurs pas possible de recourir à nouveau au donneur en cas de prise de greffe insuffisante ou si des transfusions de lymphocytes s avèrent nécessaires dans le cadre d une immunothérapie cellulaire (lymphocytes du donneur lors d une récidive de leucémie, boost des CS en cas de cytopénie persistante ou perfusion de cellules T spécifiques contre une infection par CMV, EBV ou ADV). Les donneurs potentiels sont les frères et sœurs génétiquement HLA-identiques, disponibles dans moins de 2 % des cas, les donneurs extérieurs à la famille HLA-identiques et non HLA-identiques (volontaires de >18 ans) ainsi que, plus rarement, des membres de la famille haploïde-identiques (concordance de 5 % HLA) et au phénotype HLA identique. Les donneurs non apparentés ont nettement augmenté ces dernières années à l UKZH (fig. 5). Les environ 19 millions de donneurs volontaires de moelle osseuse et SPS disponibles mondialement permettent de trouver dans de nombreux cas (mais pas tous) un donneur non membre de la famille avec une concordance HLA de 1/1 ou 9/1 (matched unrelated donor = MUD). Il existe des constellations HLA rares, surtout chez les patients issus d ethnies rares, pour lesquels aucun donneur avec une concordance HLA de plus de 7/1 ne peut être trouvé. Plus le nombre de donneurs volontaires est grand mondialement, plus les chances de trouver un donneur compatible augmentent pour tous les patients. Tout lecteur de cet article et intéressé peut se faire enregistrer online auprès du Registre suisse de cellules souches du sang (Swiss Blood Stem Cells, Il recevra par courrier un coton tige afin d effecteur un frottis de la joue pour la typisation HLA. Au niveau international on conseille pour les donneurs de la fratrie (< 18 ans) un prélèvement de moelle osseuse Donneur extra-familial 1 Haploïde-identique 8 Fratrie Figure 5: Proportion de donneurs d une GCS issus de la fratrie, extra-familiaux ou parents (haploïde-identiques) 25% 7% 2% 66% MO SPS SC SC/MO Figure 6: Répartition des sources de cellules souches à l UKZH (22 212) (n = 188) 34

5 Vol. 24 No Formation continue A l UKZH, entre 22 et 212, dans 66 % des cas la moelle osseuse a été utilisée en tant que source de cellules souches, dans presque 25 % on a eu recours à la SPS et en 7 % à du SC. Quatre GCS de donneur issu de la fratrie ont été effectuées en combinant SC et moelle osseuse, surtout parce que le nombre de cellules souches du greffon de SC du frère ou de la sœur concordante avait été insuffisant (fig. 6). Conditionnement Avant une transplantation allogène le receveur doit être conditionné. Cela se fait par une chimiothérapie (chimiothérapie à haute dose) ou plus rarement par une radiothérapie (irradiation corporelle totale = ICT) consistant en une irradiation fractionnée de 6 x 2 Gy. Le conditionnement poursuit en principe trois buts: a) Élimination des CS du receveur dans la moelle osseuse («faire de la place» pour le homing des CS du donneur). b) Immunosuppression du receveur afin d éviter le rejet des CS du donneur par les cellules T et NK du receveur. c) Éradication de la maladie de base, notamment lorsqu il s agit d une affection maligne. On peut distinguer trois sortes de conditionnement: a) Le conditionnement myélo-ablatif (CMA) consiste en une chimiothérapie dont l intensité est poussée jusqu au maximum tolérable afin de détruire autant de cellules hématopoïétiques autologues que possible (surtout si malignes) et d obtenir, pour certaines maladies du métabolisme, une myéloablation maximale. b) Le conditionnement «reduced intensity» (CRI) utilise la chimiothérapie ou l ICT à doses réduites, surtout si la maladie de base le permet, laissant survivre un petit nombre de cellules du receveur, un chimérisme mixte stable (coexistence de cellules du receveur et du donneur) étant en général suffisant pour la guérison de maladies non malignes. Le choix et le dosage judicieux des médicaments myéloablatifs et immunosuppresseurs, l application d un «therapeutic-drug-monitoring» (TDM) pour la substance myéloablative busulfan et l utilisation appropriée de l alloréactivité des cellules T et NK du donneur (Graft versus Marrow Effect) permettent l élimination du plus grand nombre de CSH et de cellules progénitrices avec un minimum d effets toxiques indésirables. A l aide de schémas CRI il est possible de diminuer outre la toxicité aiguë de la chimiothérapie (mucosite, maladie de l occlusion des veines hépatiques et pneumonie) les effets Catégorie Apparition dans le temps Signes de MGvH aiguë Signes de MGvH chronique MGvH aiguë Classique jour 1 oui non Persistante ou aiguë-récidivante > jour 1 oui non MGvH chronique Classique Pas de limitation non oui «Overlap» Pas de limitation oui non Tableau 1: Définition des MGvH aiguë et chronique selon les recommandations de la National Institute of health (NIH) Consensus Conference. Niveaux d intensité Stade Atteinte cutanée Foie/bilirubine Tractus intestinal/diarrhée 1 (+) < 25 % de la surface corporelle 34 5 µmol/l Diarrhées 1 19 ml/kg/jour, nausées, vomissements 2 (++) 25 5 % de la surface corporelle µmol/l Diarrhées 2 3 ml/kg/jour, nausées, vomissements 3 (+++) < 5 % Érythrodermie généralisée µmol/l Diarrhées > 3 ml/kg/jour, nausées, vomissements 4 (++++) Érythrodermie généralisée, formation de cloques, desquamation >255 µmol/l Diarrhées > 3 ml/kg/jour, Douleurs abdominales violentes et/ou d iléus et/ou Meläna Degrés Degré Peau Foie Intestin I Stade 1 2 II Stade 3 ou: Stade 1 ou: Stade 1 III Stade 2-3 ou: Stade 2 4 IV Stade 4 ou: Stade 4 Tableaux 2 + 3: Les niveaux d intensité et les degrés de la MGvH aiguë (modificé de Glucksberg et Przepiorka) 35

6 Formation continue Vol. 24 No indésirables à long terme de la GCS, comme les effets endocriniens et l infertilité. Des études à long terme, effectuées entre autres à l UKZH, montreront dans quelle mesure l application des schémas CRI permettent de diminuer les effets à long terme. c) Le conditionnement «minimal intensity» (CMI) comporte l utilisation de médicaments immunosuppresseurs, p. ex. le cyclophosphamide et la fludarabine, et l administration d anticorps cytotoxiques spéc ifiques (anti-cd45) ou la myélo-ablation localisée au moyen d anticorps couplés à des radionucléotides dirigés contre les leucocytes. On a recours à ces schémas CMI surtout chez les patients avec une anémie de Fanconi, une dyskératose congénitale ou un déficit en ADN-ligase 4, qui ne touchent pas seulement le système sanguin et immunitaire mais aussi d autres tissus et qui peuvent réagir de manière hypersensible aux agents chimiothérapeutiques. Maladie du greffon contre l hôte (MGvH) On appelle MGvH une réaction alloréactive inflammatoire et parfois lymphoproliférative des cellules T du donneur contre les tissus du receveur exprimant des antigènes HLA. On différenciait autrefois strictement la MGvH aiguë, se manifestant dans les 1 jours après la GCS, d une MGvH chronique (se manifestant après le 1 ème jour après la GCS); cette classification n est plus usuelle actuellement (tabl. 1). Alors qu il est actuellement admis que la MGvH aiguë est due à une infiltration, évoluant par plusieurs étapes, de cellules CD8+T cytotoxiques, transplantées avec le greffon et stimulées par des cellules présentatrices d antigènes, la physiopathologie de la MGvH chronique est plus complexe. Elle se caractérise par le rôle important joué par les cellules CD4+T et B formant des (auto-)anticorps; la MGvH chronique s apparente de ce fait plus à une maladie auto-immune. La MGvH aiguë apparaît assez précocement après la GCS, souvent lors de la prise de greffe et se limite à trois organes: le foie, la peau et l intestin. Il s agit d une infiltration inflammatoire du tissu par des cellules T CD3+CD8+ alloréactives du donneur, qui libèrent des cytokines, comme la TFN-alpha, et induisent une apoptose de kératinocytes, de cellules épithéliales de l intestin et des voies biliaires. La peau, avec sa densité élevée en cellules présentatrices d antigènes, est le plus souvent touchée, l atteinte étant visible à l œil nu. L atteinte des organes concernés est subdivisée en niveaux d intensité, la somme indiquant le degré (I à IV) de la MGvH (tabl. 2 et 3). Les patients qui développent une MGvH aiguë du degré III-IV ont des chances de survie nettement réduites (env. 3 %). Pour cette raison, de nouveaux procédés de traitement d une MGvH aiguë sont actuellement à l étude, comme la photophérèse extracorporelle et l administration de cellules souche mésenchymales. Le souci principal étant d éviter respectivement de prévenir toute MGvH aiguë de stade III IV. Tous les patients avec une GSC bénéficient d une prévention de MGvH, en règle générale par deux immunosuppresseurs (inhibiteurs de la calcineurine, p. ex. ciclosporine A ou tacrolimus, associés ou non au méthotrexate lowdose ou à la ciclosporine A en combinaison avec mycophénolate mofétil). Lors d une GSC par un donneur extra-familial ou membre de la fratrie on administre, après application des schémas CRI et avant la GCS, en plus des anticorps lymphocytotoxiques anti-cellules T (et B) (globuline antithymocyte ou anticorps anti CD52 = alemtuzumab). Ils circulent dans le sang du receveur, grâce à leur longue demievie, au delà du jour de la GCS et sont en mesure d éliminer les cellules T du donneur co-transfusées (déplétion in vivo des cellules T). Lors de transplantations haplo-identiques, c est à dire des GCS de membres de la famille (surtout parents) ne présentant que 5 % de correspondance HLA, il est généralement nécessaire de procéder à une déplétion in vitro des cellules T du SPS du donneur (prophylaxie d une MGvH) et à une déplétion in vivo des cellules T du receveur (prophylaxie du rejet). La déplétion de cellules T in vitro se fait au moyen d anticorps avec Magnetic Beads (CliniMACS) qui permettent une sélection positive de cellules souches sanguines CD34+ et donc une déplétion indirecte de plusieurs degrés logarithmiques du taux de cellules CD3+/CD19+. Les déplétions de cellules CD3+/CD19+ et TCR-alpha+/beta+ avec effet anti-leucémique sont des techniques expérimentales de déplétion in vitro. Toutes les trois techniques de déplétion haploïde sont proposées à l UKZH. Le traitement d une MGvH aiguë degré I de la peau se fait par application topique de corticostéroïdes ou tacrolimus. Toutes les MGvH aiguës dépassant le degré I bénéficient d un traitement par corticostéroïdes systémiques à haute dose (méthylprednisolone 2 mg/kg) en combinaison avec cyclosporine A. Le pronostic doit être considéré comme défavorable lorsque la réponse au traitement systémique par corticostéroïdes (progression après 3 jours de traitement ou absence de toute amélioration après 7 jours) est insuffisante («steroid-refractory GvHD»). L administration d autres immunosuppresseurs est alors indiquée, comme le méthotrexate à petites doses, la rapamycine ou des anticorps monoclonaux contre CD25 (basiliximab) ou le TFNalpha (infliximab). La plupart des MGvH > degré I réagissent bien à 2g/kg méthylprednisolone et n évoluent pas vers un degré III IV. Contrairement à d autres transplantations d organes, une immunosuppression à vie n est pas nécessaire après une GCS. Suite à la formation de cellules lymphoïdes progénitrices et l immigration dans le thymus («école» des lymphocytes T: sélection négative et positive) se développent, après 3 6 mois, des cellules T naïves tolérantes avec un répertoire de récepteurs de cellules T très large, sans auto- ou allo-réactivité malgré des différences HLA avec les tissus du receveur. En l absence ou en cas de rémission d une MGvH les immunosuppresseurs peuvent donc être stoppés en moyenne 6 mois après la GCS. Après l arrêt des immunosuppresseurs (souvent déjà avant) a lieu une reconstitution croissante de cellules immunitaires par l expansion de lymphocytes T nonalloréactifs co-transplantés et par la néoformation de cellules T thymus-dépendantes, ce qui permet ensuite la suppression aussi de la prophylaxie anti-infectieuse. En général 6 9 mois sont nécessaires jusqu à ce que les cellules B soient fonctionnelles, raison pour laquelle on transfuse, chez l enfant, jusqu à l obtention d une immunocompétence humorale, des anticorps antipolysaccharidiques contre les pneumocoques et l haemophilus du type B ainsi que d autres maladies bactériennes et virales. A l UKZH nous administrons à titre prophylactique l antimycosique itraconazole (contre candida et aspergillus), aciclovir ou valaciclovir afin de prévenir la réactivation de virus du type herpès (HSV, VZV, CMV) et co-trimoxazole (3x/semaine) en prévention de pneumonies à pneumocystis jirovecii. L itraconazole est stoppé en général après 3 mois, le cotrimoxazole et l acyclovir après 6-9 mois. Après 9 12 mois la plupart des patients n ont plus aucun médicament. Une MGvH chronique ne se développe que chez un très petit nombre de nos patients allo-transplantés. La MGvH chronique ressemble à une maladie auto-immune, comme la sclérodermie systémique, l arthrite rhuma- 36

7 Vol. 24 No Formation continue toïde, le syndrome de Sjögren, la maladie de Crohn ou le lichen scléreux et atrophique et peut toucher en principe tous les organes. Chez l enfant le risque d une MGvH chronique est nettement inférieur que chez l adulte (dans la littérature env. 15 % des enfants contre jusqu à 5 % des adultes). Le traitement dépend de l intensité et de la localisation. Les anti-inflammatoires et immunosuppresseurs systémiques et topiques sont un élément important: les corticostéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine A, tacrolimus), les inhibiteurs de mtor (rapamycine), les anticorps anti-cellules B (rituximab), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (imantinib), le méthotrexate low-dose, etc. Depuis peu nous disposons en outre de la photophérèse extracorporelle (PPE). La PPE consiste en une aphérèse de cellules périphériques mononucléaires sensibilisées par un psoralène, irradiées par UVA et reperfusées ensuite au patient. Par la PPE les cellules présentatrices d antigènes sont modulées de manière à interrompre le processus responsable de la MGvH. Il est possible de recourir à la PPE aussi en cas de MGvH aiguë. Autrefois la MGvH chronique n était divisée qu en «limited» ou «extensive», actuellement la subdivision se fait, également selon les recommandations de la NIH Consensus Conference, en 3 degrés en fonction des organes touchés et de la sévérité des symptômes (tab. 4). Alors qu une MGvH aiguë guérit souvent sans séquelles, il faut compter avec des séquelles durables après une MGvH chronique, bien que des rémissions complètes soient possibles. Parmi les séquelles on constate des modifications gênantes de la peau et des muqueuses (poïkilodermie, formation de cicatrices, contractures, lichen scléreux oral et vaginal, Figure 7: A) Probabilité de survie globale des patients avec une allogreffe (n = 188) ou une greffe autologue (n = 49). La probabilité de survie à 2 ans est de 8 % suite à une GCS allogène et de 61 % suite à une GCS autologue. B) Probabilité de survie globale des 188 patients avec une allogreffe pour une maladie maligne (MM) ou non maligne (MNM). Probabilité de survie à 2 ans en cas de MM = 69 %, en cas de MNM = 89 %. C) Probabilité de survie globale des 188 patients avec une allogreffe, selon indication à la GCS. Probabilité de survie à 2 ans en cas de maladie hématologique = 87.5 %, oncologique + syn drome myélodysplasique = 69 %, immunologique = 86.2 %, métabolique = 1 %. Nombre d organes touchés MGvH bénigne MGvH modérée MGvH sévère 1 Organe Score 1 Score 2 Score 3 2 Organes Score 1 Score 2 Score 3 3 Organes Score 1 Score 3 Implication pulmonaire Score 1 Score 2 Tableau 4: Classement des MGvH chroniques selon les recommandations de la NIH Consensus Conference. Score = aucun symptôme, score 1 = symptômes bénins, score 2 = symptômes modérés, score 3 = symptômes sévères. Pourcentage de survie Pourcentage de survie Pourcentage de survie allogène autologue MM MNM A B Hématologique C Oncologique + SMD Immunologique Métabolique 37

8 Formation continue Vol. 24 No syndrome de l œil sec, sténose du canal lacrymal, troubles articulaires, pneumopathies restrictives/obstructives, bronchiolite oblitérante) et atteintes de la cornée. A l UKZH, suite à 188 transplantations entre 22 et 212, à peine 5 % des enfants ont développé une MGvH aiguë sans gravité (degré I II), 6 enfants (3 %) sont décédés suite à une MGvH sévère et nous suivons actuellement 4 patients (2.5 %) souffrant de séquelles d une MGvH chronique. Mortalité après une GCS allogène a UKZH Les résultats de UKZH pour la période entre 22 et 212 ont été revus à l occasion de la rédaction de cet article: la probabilité de Pourcentage de décès Pourcentage de décès Pourcentage Percent survival de décès survie à 2 ans de tous les patients ayant subi une transplantation allogène est de 8 %. Cette probabilité est de 61 % suite à une GCS autologue (fig. 7A), de 89 % chez les patients avec une MNM et de 69 % pour les patients avec une MM (fig. 7). Le risque de décéder suite à des effets toxiques, à une infection, à des effets indésirables de la chimiothérapie et/ou des suites de la radiothérapie ou d une MGvH a passé à l arrière plan, ce qui se reflète dans la diminution de la mortalité globale associée à la transplantation. Cette mortalité à 2 ans avoisine pour le collectif des MM et MNM 9.8 % (fig. 8A). La répartition des causes de mortalité associée à la transplantation ou à une rechute est représentée dans les fig. 8 B et C. Toutes MM MAT Récidives Toutes MNM Hématologique Immunologique Métabolique A B C Causes de la meilleure survie depuis ces 1 dernières années De nombreuses raisons expliquent les bons résultats: 1. La typisation HLA (classe HLA I A, B, C; classe HLA II: DRB1, DQB1, DRB3-5, DP) des leucocytes est devenue plus précise ces 15 dernières années. Alors qu auparavant les caractères HLA étaient déterminés par sérologie au niveau antigène (2-digit typing), actuellement on pratique une typisation HLA moléculaire au niveau allèle (4-digit typing). Il est probable que la typisation moléculaire 4-digit des molécules HLA contribue grandement au fait que la GCS à partir de donneurs non-parents obtient de nos jours des résultats comparables aux transplantations à partir de la fratrie. La typisation HLA se fait en Suisse au Laboratoire cantonal de l histocompatibilité à l hôpital universitaire de Genève, accrédité EFI. 2. Le développement de techniques diagnostiques permettant le dépistage précoce de maladies infectieuses (PCR quantitative pour CMV, EBV, HHV6, HHV8, toxoplasmose, adénovirus, BK polyomavirus; dosage sérique de l antigène galactomannane) ont contribué à la sécurité de la GCS, les traitements anti-infectieux efficaces pouvant être mis en route précocement. 3. Les médicaments ou combinaisons de médicaments, comme le défibrotide ou les concentrés d antithrombine III, ont amélioré de manière décisive la maladie veinoocclusive du foie. Les virostatiques ganciclovir, valganciclovir, foscavir, cidofovir contre les CMV et HHV6, cidofovir contre les ADV, CMV, BK-polyoma ainsi que les nouveaux antimycosiques (voriconazole, Figure 8: A) Mortalité associée à la transplantation (MAT) pour tous les patients avec une allogreffe: MAT à 2 ans = 9.8 %. B) Mortalité globale pour les patients avec une MM (ligne rouge), mortalité suite à une rechute (ligne jaune) et MAT (ligne bleue). Mortalité à 2 ans pour toutes les MM = 3.6 %, MAT à 2ans = 8.1 %, mortalité à 2 ans suite à une rechute = 24.4 %. C) MAT pour les MNM (ligne rouge) et répartie selon les indications à la GCS: hématologique (ligne bleue), immunologique (ligne jaune) et métabolique (ligne verte, suit l axe X). MAT à 2 ans pour toutes les MNM = 11.2 %; MAT à 2 ans pour les maladies hématologiques = 11.8 %, immunologiques = 12.8 %, métaboliques = %. 38

9 Vol. 24 No Formation continue caspofungine, posaconazole) ont également contribué à améliorer le pronostic. 4. Le «Therapeutic drug monitoring» des agents chimiothérapeutiques comme le busulfan ou les dosages sanguins des antimycosiques (p. ex. voriconazole, posaconazole) d immunosuppresseurs (p. ex. cyclosporine A, tacrolimus, rapamycine) facilitent l administration de ces médicaments, en réduisant la toxicité tout en améliorant l efficacité. 5. Par le conditionnement de MNM au moyen des schémas CRI (voir plus haut) la toxicité aiguë du traitement a été sensiblement réduite et le pronostic amélioré. Un grand intérêt est apporté à une réduction ultérieure de la toxicité du conditionnement en pédiatrie. Les schémas myéloablatifs et CRI appliqués lors de la transplantation en cas de MM induisent un effet de greffon contre la leucémie (GvL), par lequel les cellules NK et T du donneur peuvent reconnaître et éliminer les cellules tumorales du receveur à partir ou indépendamment des caractères HLA. On peut exploiter cet effet GvL aussi par la perfusion de lymphocytes du donneur ou par des immunothérapies spécifiques (perfusion de cellules NK ou CD8+T) après la prise de greffe et la guérison de la mucosite. Il est pourtant difficile de séparer, in vitro et in vivo, les cellules T responsables de l effet GvL des cellules T déclenchant la MGvH alloréactive. Ces traitements cellulaires ne font donc pas encore partie de la routine en pédiatrie. 6. Un facteur important finalement est l expérience médicale et des équipes soignantes. Il est connu que les centres effectuant plus de 1 transplantations pédiatriques par année connaissent une mortalité moindre que les centres effectuant moins de greffes. Pour les GCS allogènes différenciées de patients pédiatriques avec une maladie maligne nous tablons de plus en plus sur l emploi contrôlé de médicaments cytotoxiques, à effet anti-leucémique (p. ex. TDM du busulfan), en remplaçant autant que possible le cyclophosphamide toxique par les substances mieux supportées que sont la fludarabine ou clofarabine et en employant des greffons «non manipulées», contenant des cellules T et NK et aptes à déclencher un effet GvL, afin de supprimer, par des moyens cytotoxiques, la maladie maligne d origine respectivement les CSH résiduelles du receveur. Le but est de renoncer, chez les patients avec une leucémie lymphoïde aiguë, à l ICT, en la remplaçant par une chimiothérapie MAC (targeted cell busulfan, thiotepa, fludarabine) pour éviter les séquelles à long terme de l irradiation. Une étude dans ce sens a été lancée par le groupe d étude international BFM, avec la collaboration de l UKZH; les premiers patients y sont déjà intégrés. Un autre sujet de recherche à UKZH est l emploi de greffes haploïdes identiques après déplétion des cellules T CD3+ (cellules T TCR alpha/beta+cd3+) et l administration de cellules T spécifiques contre les virus adénovirus, CMV et EBV. Séquelles tardives Pour les enfants en plein développement et en croissance, les séquelles tardives d une GCS allogène sont un problème important. L ICT surtout peut occasionner des séquelles tardives considérables, éviter ou réduire les conséquences actiniques est donc d un grand intérêt. Parmi les séquelles tardives de l ICT avec 12 Gy comptent les troubles endocriniens touchant les gonades, la thyroïde et l hypophyse, responsables d une absence de puberté et d infertilité (hypogonadisme hypogonadotrope). La fonction hormonale et reproductive des ovaires et des testicules peut être compromise aussi par une chimiothérapie myéloablative. Il y a bon espoir qu un conditionnement CRI ciblé permette de réduire l effet toxique sur les gonades. Plusieurs de nos patients masculins, entre temps adultes, ont pu se réjouir d une paternité. Mais de bonnes études à long terme, chez des femmes et hommes adultes ayant subi pendant l enfance une greffe selon le schéma CRI, font encore défaut. Afin d atténuer un des effets à long terme de la GCS allogène, l infertilité, l UKZH propose, en collaboration avec le Service de gynécologie et d obstétrique de la Clinique universitaire de Zurich, différents procédés, entre autres la cryoconservation ovarienne chez les filles de tout âge et du sperme chez les garçons post-pubertaires. La fonction gonadique peut être rétablie assez bien par une substitution hormonale. Une vraie insuffisance en hormone de croissance après ICT avec 12 Gy est très rare. Un facteur de risque supplémentaire est l irradiation préalable du système nerveux central, comme cela est le cas lors d une atteinte leucémique du SNC. Un retard de croissance peut être occasionné indépendamment d un déficit en hormone de croissance par l atteinte des zones de croissance des os, ce qui n est pourtant que rarement le cas après une ICT de 12 Gy. Souvent il n est pas possible de trouver une explication claire au fait que le patient n atteint pas la taille cible. Une chimiothérapie uniquement ne provoque en général pas de retard de croissance, sauf si des corticostéroïdes sont administrés sur une longue période en raison d une MGvH. Lors du suivi d une transplantation de cellules souches la croissance est contrôlée avec soin. Chez les patients à risque (après toute irradiation) on pratique tous les 1 2 ans un test de provocation de l hormone de croissance (p.ex. test à l arginine). Une atteinte de la thyroïde est possible tant par irradiation que par chimiothérapie. Des phénomènes auto-immuns sont aussi possibles, pouvant déclencher une hypothyroïdie (généralement du type Hashimoto) ou hyperthyroïdie (du type Basedow). La fonction thyroïdienne sera donc aussi contrôlée au moins une fois par année. Des séquelles importantes peuvent toucher aussi le cœur. De nombreux agents chimiothérapeutiques, l ICT, la MGvH, des autoanticorps ou des infections virales peuvent oc casionner une cardiomyopathie avec des troubles de la contractilité. Il faut tenir compte d éventuels traitements antérieurs. Les enfants ayant eu une, voire en cas de rechute plusieurs chimiothérapies, présentent un risque accru de cardiomyopathie en raison d une accumulation d anthracycline. Chez tous les patients on effectue une fois par année une échocardiographie et un ECG afin de déceler précocement des troubles fonctionnels (à un stade où la plupart des patients sont encore asymptomatiques) et initier un traitement (p.ex. par inhibiteurs de l enzyme de conversion). Le risque d un effet toxique est nettement moindre pour les poumons que pour le cœur mais l administration de busulfan à haute dose en combinaison avec le cyclophosphamide ou l ICT peuvent être à l origine d une pneumopathie restrictive; une surveillance de la fonction pulmonaire (tous les 1 2 ans) est donc indiquée. A ce jour nous n avons pas constaté de pneumopathie restrictive notable parmi nos patients pédiatriques transplantés après 2. Les patients ayant subi une GCS ont un risque accru de développer une tumeur maligne secondaire. Les patients avec une MM semblent davantage prédisposés que ceux atteints d une MNM. Outre cette prédisposition congénitale pour les maladies malignes, l irradiation pendant ou avant le conditionnement est un facteur de risque très important; les agents alkylants, comme certains immunosuppresseurs (cyclosporine A, tacrolimus) et antimycosiques (voriconazole) peuvent égale- 39

10 Formation continue Vol. 24 No ment provoquer des tumeurs secondaires après exposition UV. Le nombre de tumeurs secondaires de tous les types après GCS atteint, après 3 ans, presque 2 %, pour les tumeurs malignes (sans les cancers de la peau) 8 %. Il peut s agir de lymphomes de Hodgkin, de tumeurs d organes mous, de leucémies aiguës, de tumeurs bénignes et malignes du cerveau, de tumeurs de la peau et des os. Depuis 22 nous avons diagnostiqué à l UKZH 2 tumeurs secondaires ayant nécessité un traitement ultérieur: un sarcome d Ewing et un méningiome bénin chez des patients avec une leucémie lymphocytaire aiguë après ICT respectivement irradiation du cerveau. D autres complications tardives, comme les troubles persistants de la fonction rénale ou hépatique, sont très rares et dues en général à une infection virale ou à un effet toxique médicamenteux. Des troubles du développement et des déficits neurologiques peuvent apparaître en fonction de la maladie de base, de morbidités ou traitements préalables ou d infections du système nerveux central après une GCS, par HHV6 p. ex. L analyse du développement à plus long terme et d éventuels troubles psychosociaux chez les patients ayant subi une GCS est en cours à UKZH et fera l objet d une publication ultérieure. La discussion de complications beaucoup plus rares après une GCS allogène (croissance insuffisante des cheveux, cicatrices, MGvH chronique, dysfonction sexuelle, dépression) dépasserait le cadre de cet article. Il faut enfin signaler qu une GCS allogène peut aussi engendrer de nettes améliorations fonctionnelles de certains organes. Des fonctions pulmonaires massivement retreintes (capacité vitale, capacité de diffusion) notamment se sont progressivement normalisées après une GCS, en particulier chez des patients d un groupe DPI, p.ex. la granulomatose chronique. Cela permet d éviter une progression de la maladie qui rendrait nécessaire une transplantation pulmonaire. Le retard de croissance chez les patients avec des infections chroniques, surtout avec un DPI, se normalise en général après une GCS réussie (effet de rattrapage). Les patients ayant nécessité des transfusions répétées (p. ex. beta-thalassémie, anémie aplasique) peuvent être préservés d une hémochromatose secondaire, par accumulation et toxicité ferreuse, du cœur, du foie et de certains organes endocriniens. Transition vers la médecine adulte Pour le suivi des patients ayant subi une transplantation de moëlle, la transition vers la médecine adulte est importante. Selon la maladie originale, des médecins de différentes spécialités peuvent assurer ce suivi. Il s agit en première ligne d hématologues/oncologues pratiquant dans des centres de transplantation pour adultes mais aussi d hématologues/oncologues ou de rhumatologues/immunologues praticiens. Afin de pouvoir garantir un suivi adéquat des patients auparavant pédiatriques, il est important que les médecins pour adultes se penchent activement sur les pathologies pédiatriques auxquelles ils n ont jusqu ici été que peu confrontés. Lors d évolutions peu compliquées ce sont souvent des médecins de famille intéressés qui assurrent le suivi, de manière à garantir que les bons contrôles soient effectués au bon moment. Une information détaillée du patient majeur sur les possibles risques de séquelles tardives après une GCS est impérative. Ce processus de transition et d information doit donc être préparé consciencieusement par le pédiatre. Références Apperley J., Carreras E., Gluckman E. et al.: The EBMT-ESH-Handbook; 212. Ball L.M., Egeler R.M. on behalf of the EBMT Paediatric Working Party. Acute GvHD: pathogenesis and classification, Bone Marrow Transplant 28, 41: S58 S64. Boelens J.J. 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