Tolérance en transplantation : apport potentiel de la greffe hématopoïétique et de la thérapie cellulaire

Dimension: px
Commencer à balayer dès la page:

Download "Tolérance en transplantation : apport potentiel de la greffe hématopoïétique et de la thérapie cellulaire"

Transcription

1 MISE AU POINT Progrès en Urologie (2003), 13, Tolérance en transplantation : apport potentiel de la greffe hématopoïétique et de la thérapie cellulaire François KLEINCLAUSS (1, 2), Hugues BITTARD (2), Sylvain PERRUCHE (1), Marcello de CARVALHO-BITTENCOURT (1), Jean-Marc CHALOPIN (3), Patrick HERVÉ (1), Pierre TIBERGHIEN (1), Philippe SAAS (1) (1) Laboratoire de Thérapeutique Immuno-moléculaire, INSERM E-0119/UPRES EA 2284, Etablissement Français du Sang Bourgogne/Franche-Comté, Besançon, France, (2) Service d Urologie, Hôpital Saint-Jacques, CHU de Besançon, France, (3) Service de Néphrologie, INSERM E-0119UPRES EA 2284, Hôpital Saint-Jacques, CHU de Besançon, France RESUME L objectif ultime en transplantation d organe est l obtention d un état de tolérance, c est-à-dire l acceptation à long terme du greffon sans traitement immunosuppresseur. Ainsi, les complications de ces traitements (infections virales, tumeurs...) pourraient être limitées. Les différents mécanismes immunologiques permettant un état de tolérance seront décrits dans cette revue. Parmi ces différentes stratégies expérimentales, la greffe combinée de moelle osseuse (ou cellules hématopoïétiques) et d organe, permise grâce au développement de conditionnements non-myéloablatifs ou allégés, semble l une des voies de recherche les plus intéressantes. Cette approche aboutit à la colonisation du receveur par les cellules du donneur. Cet état est connu sous le terme macro-chimérisme et permet l obtention d un véritable état de tolérance (de type central) vis-à-vis d un organe provenant du donneur de moelle osseuse. Nous avons montré récemment que l injection intraveineuse de cellules apoptotiques conjointement aux cellules médullaires allogéniques favorise la prise du greffon médullaire. Ces cellules apoptotiques permettent, dans un modèle de greffe combinée moelle osseuse/organe solide, d induire une tolérance restreinte aux antigènes du donneur de cellules médullaires sans entraîner d immunisation vis-à-vis d elles-mêmes ou de processus auto-immunes. Nous proposons donc une nouvelle approche de thérapie cellulaire (utilisant les propriétés immuno-modulatrices des cellules apoptotiques) pour favoriser la prise du greffon hématopoïétique. Cette approche peut représenter un intérêt majeur dans la greffe combinée de cellules hématopoïétiques et d organe afin d instaurer un état de macro-chimérisme. Mots clés : Transplantation, tolérance, cellules apoptotiques, cellules hématopoïétiques. TRANSPLANTATION D ORGANE ET TOLERANCE. Immunosuppression ou tolérance La transplantation d organe occupe aujourd hui une place entière dans l arsenal thérapeutique des défaillances organiques terminales [5]. Néanmoins, elle se heurte toujours au phénomène de rejet, entraînant la perte du greffon avec parfois des conséquences gravissimes pour le patient. En effet, l organe ou le tissu greffé est reconnu comme étranger par l organisme receveur. Celui-ci met alors en œuvre un processus complexe, composé de mécanismes et d acteurs multiples qui aboutit à la destruction du greffon. Parmi les acteurs du rejet [25, 38], des cellules du système immunitaire, tels les lymphocytes T CD4 ou CD8 jouent un rôle prédominant et sont donc la cible des différents agents thérapeutiques utilisés pour lutter contre ce rejet [32]. L utilisation d immunosuppresseurs non spécifiques lors de la transplantation d organe a significativement réduit l incidence du rejet aigu. Cependant, les bénéfices de tels traitements en terme de rejet chronique ou de survie à long terme des greffons sont incertains. De plus, la création d un état d immunosuppression excessif permanent, est associé à une toxicité et une morbidité non négligeables, avec une incidence accrue de cancers cutanés, de gammapathies monoclonales, d infections opportunistes et de pathologies cardio-vasculaires [5, 17]. De nouvelles approches d immunomodulation permettant d améliorer la spécificité de l'immunosuppression sont nécessaires pour réduire cette toxicité. La thérapie cellulaire, secteur de recherche associant bioingénierie et sciences médicales, a récemment fait des avancées considérables dans le domaine de la transplantation. Différentes approches de thérapies cellulaires ont été proposées pour restaurer des défaillances organiques et certaines de ces approches sont particulièrement prometteuses pour l induction d une tolérance vis à vis des antigènes du donneur. Manuscrit reçu : février 2003, accepté : septembre 2003 Adresse pour correspondance : Dr. F. Kleinclauss, Service d Urologie, Hôpital Saint- Jacques, 2, place Saint-Jacques, Besançon. Ref : KLEINCLAUSS F., BITTARD H., PERRUCHE S., de CARVALHO-BITTEN- COURT M., CHALOPIN J.M., HERVE P., TIBERGHIEN P., SAAS P., Prog. Urol., 2003, 13,

2 Un des objectifs majeurs de la recherche en transplantation est donc l induction d un état de tolérance, c est-à-dire un état d acceptation à long terme du greffon par le système immunitaire du receveur. Ainsi, les fonctions anti-infectieuses, anti-virales (et éventuellement anti-tumorales dans le cas de la greffe de moelle osseuse) des lymphocytes T seraient conservées, limitant les effets secondaires observés lors d une immunosuppression plus globale [54]. F. Kleinclauss et coll., Progrès en Urologie (2003), 13, Mécanismes de tolérance Figure 1. Mécanismes d induction de tolérance en transplantation. Les différents mécanismes de tolérance centrale (rouge) ou périphérique (bleu) sont représentés sur cette figure. Les lymphocytes T (LT) allo-réactifs impliqués dans le rejet de greffe correspondent principalement à des LT Th1 (producteur de cytokines inflammatoires IFN-α, TNF-α ) et des LT CD8 + cytotoxiques (CTL). Ces lymphocytes T allo-réactifs peuvent être rendu inactif par délétion centrale (lors de la sélection thymique) ou périphérique (effet Véto ou par mort induite par activation), par anergie et par l expansion concomitante de lymphocytes T régulateurs produisant de l IL-10 (Lymphocytes Tr1) et/ou TGFβ (Lymphocytes Th3), ou suppresseurs CD4+CD25+ [43]. Les LT allo-réactifs peuvent aussi ne pas voir les allo-antigènes (Ignorance). L interaction lymphocyte T alloréactif/allo-antigène peut aussi conduire à une production inappropriée de cytokines Tr1, Th3 ou Th2 (déviation immune). Ce dernier mécanisme n est pas forcément associé à une tolérance du greffon [25]. Les mécanismes aboutissant à la mort de la cellule allo-réactive (délétion, mort induite par activation) paraissent plus robuste (car irréversibles) que les autres mécanismes de tolérance (Figure réalisée d après la référence [50]). Plusieurs mécanismes interviennent et sont indispensables pour établir un état de tolérance vis à vis du soi et prévenir l auto-immunité. Ils sont classés en 2 grands groupes, selon qu ils aient lieu au niveau du thymus (tolérance centrale) ou dans les organes lymphoïdes secondaires (tolérance périphérique) (Figure 1). Les lymphocytes T se développent dans le thymus, où ils subissent une sélection positive selon la possibilité d interactions entre leur récepteur T à l antigène (TCR) et les molécules du complexe majeur d histocompatibilité (CMH). Certains lymphocytes T subissent ensuite une sélection négative, c est-à-dire que les cellules présentant une trop forte affinité pour les antigènes du soi (comme les lymphocytes T auto-réactifs) sont éliminées. Ce processus est responsable de la tolérance centrale. Différents mécanismes d induction de tolérance périphérique ont été proposés, comme l anergie, la mort induite par activation (AICD), l induction de population(s) lymphocytaire(s) T régulatrice(s) ou suppressive(s), la déviation immune vers un profil de sécrétion de cytokines immuno-régulatrices [43, 50, 71] (Figure 1). Ces mécanismes de tolérance périphérique assureraient une sécurité supplémentaire vis à vis des lymphocytes T auto-réactifs ayant échappé à la sélection centrale. Il est possible de distinguer différents niveaux de robustesse dans les mécanismes de tolérance : ceux aboutissant à la mort cellulaire (délétion) des cellules d'intérêt (auto- voire allo-réactives dans le cas de greffe allogénique) et les autres comme l'anergie, l'induction de populations régulatrices ou la déviation immune qui peuvent être réversibles. Il est, par exemple, bien connu que l'état d'anergie peut être levé par l apport d'interleukine-2 (IL-2). Différentes stratégies pré-cliniques, mimant ces mécanismes de tolérance, ont été élaborées en transplantation. C est le cas notamment de l injection intra-thymique de cellules, de fragments cellulaires, voire de peptides naturels ou synthétiques du CMH du donneur chez le receveur. L apprêtement et la présentation d antigènes donneur aux lymphocytes T immatures au sein du thymus sont responsables de la délétion clonale de ces lymphocytes alloréactifs et aboutissent à la tolérance vis à vis de ce nouvel antigène. La tolérance acquise, dans ce cas, fait donc intervenir les mécanismes de délétion clonale et d anergie des lymphocytes T [12]. D autres procédés expérimentaux, comme le blocage du deuxième signal de costimulation par des anticorps monoclonaux (anti-cd40, anti-cd80 et anti-cd86) ou des protéines de fusion (CTLA 4-Ig), peuvent induire une tolérance vis-à-60vis d un greffon allogénique, plus particulièrement dans les modèles expérimentaux de transplantation effectués chez les rongeurs (souris, ) [40]. Le mécanisme mis en jeu serait alors l apparition d un état d anergie, c est-à-dire un état de non-réponse spécifique des lymphocytes T du receveur vis à vis de la stimulation antigénique allogénique. Cependant, cet état d anergie ne semble pas être suffisant pour induire une tolérance définitive notamment dans les expériences de transplantation réalisées chez les primates [47]. L utilisation de cellules régulatrices comme les cellules dendritiques immatures ou les lymphocytes T régulateurs produisant de l'interleukine-10 (IL-10) peut aboutir également à un état de tolérance [18]. Malheureusement, ces tentatives d induction de tolérance qui donnent des résultats intéressants dans les modèles expérimentaux de rongeurs, sont souvent très décevantes chez les gros animaux et chez l homme [52]. En revanche, les approches d'induction de tolérance en transplantation d'organe associant la greffe de cellules hématopoïétiques suscitent un réel espoir [52]. Tolérance et cellules régulatrices Certaines cellules régulatrices, comme les lymphocytes T régulateurs ou suppresseurs ont été mis en cause dans l induction et le maintien de la tolérance au soi. Plus récemment, ces mêmes cellules ont été impliquées dans l obtention de la tolérance en transplantation d organe. Différents modèles expérimentaux ont montrés que ces mécanismes de régulation jouent un rôle important pour l'induction de tolérance aux antigènes du soi [29, 60, 65] et aux alloantigènes [31, 55]. La présence de lymphocytes T CD4+ régulateurs/suppresseurs chez les animaux tolérants après allogreffe a été abondamment décrite [26, 27, 73]. Différentes populations de lymphocytes T suppresseurs/régulateurs ont été identifiés. Les lymphocytes T CD4+CD25+ ont d'abord été identifié comme des cellules suppressives, puis comme des effec- 1407

3 teurs importants pour le contrôle de l'auto-immunité [65, 67] et le maintien de la tolérance en allogreffe [14, 34, 69]. Ces cellules régulatrices professionnelles inhibent l'activation, la prolifération et la réponse effectrices des lymphocytes T cytotoxiques et auxiliaires, auto- ou allo-réactifs en périphérie [55, 68]. Le rôle de ces cellules régulatrices est actuellement très étudié, ce qui devrait permettre de mieux comprendre la place de ces cellules dans la tolérance aux allo-antigènes, ainsi que les mécanismes à la base de leur expansion in vivo. GREFFE DE CELLULES HEMATOPOIETIQUES ET TOLERANCE L une des stratégies d induction de tolérance centrale utilise la greffe de cellules hématopoïétiques sous forme de greffon médullaire, conjointement à la transplantation d un greffon solide. En effet, historiquement, il a été rapporté une survie prolongée de greffons solides (reins) chez des patients ayant bénéficié d une greffe de moelle osseuse pour une pathologie hématologique intercurrente [9, 33, 58, 59]. BILLINGHAM a montré dès 1953 que l injection de cellules allogéniques pouvait, dans certaines conditions, aboutir à une induction de tolérance vis à vis d un greffon cutané de même phénotype que les cellules injectées [2, 6]. La base immunologique proposée de la tolérance acquise par l injection de cellules de moelle osseuse est la création d un état de macro-chimérisme hématopoïétique au sein du receveur. Chimérisme complet, chimérisme mixte, macro- ou micro-chimérisme Le chimérisme est défini par la présence, dans le sang périphérique ou dans les organes lymphoïdes du receveur, de cellules hématopoïétiques du donneur. On distingue différents types de chimérisme selon le niveau de détection des cellules du donneur (macro- ou micro-chimérisme) et la présence de cellules résiduelles du receveur (chimérisme mixte ou complet). Dans le cas d une reconstitution hématologique complète à partir de la moelle osseuse du donneur, après irradiation létale (appelé conditionnement myéloablatif) du receveur, le chimérisme est souvent complet, c est à dire que toutes les cellules hématopoïétiques sont d origine donneur. Ceci est observé chez l homme, dans le cadre de l'allogreffe de moelle osseuse à conditionnement myéloablatif. A l opposé, la co-existence de cellules hématopoïétiques du donneur ainsi que celles du receveur est appelée chimérisme mixte. Il faut alors distinguer le macro- et le micro-chimérisme (détecté uniquement par technique de biologie moléculaire, avec un sensibilité d une cellule donneur pour 10 5 cellules du receveur). Ce micro-chimérisme peut être retrouvé dans la greffe d organe lors du passage des leucocytes du greffon chez le receveur (leucocytes passagers). Les conséquences immunologiques du micro-chimérisme sont encore mal connues et restent sujet à débat [1]. L obtention d un état de macro-chimérisme mixte ne nécessite qu un conditionnement atténué, non myéloablatif (pour revue 66). Ce conditionnement, moins toxique que celui nécessaire à l obtention d un chimérisme complet (conditionnement myéloablatif), pourrait être ainsi utilisé en transplantation d organe solide, puisqu il repose sur des médicaments immunosuppresseurs déjà utilisés en greffe d organe notamment à la phase d induction de l immunosuppression [62]. Greffe combiné moelle osseuse et organe solide La stratégie d induction de tolérance utilisant la greffe conjointe de cellules hématopoïétiques a montré son intérêt dans différents modèles expérimentaux, en particulier chez les rongeurs. Néanmoins, l extrême toxicité du conditionnement myéloablatif et le risque de développement d une maladie du greffon contre l hôte rendent cette stratégie difficilement applicable chez l homme. Cependant, de nouvelles approches comme l injection de hautes doses de cellules hématopoïétiques (rendue possible par la collecte de cellules souches hématopoïétiques dans le sang après mobilisation par des facteurs de croissance) et les allogreffes à conditionnement non myéloablatif diminuant la morbidité de cette technique, ont relancé l intérêt pour cette stratégie d induction de tolérance [19, 52, 62]. Différents essais cliniques utilisant l injection de CH sous la forme de cellules médullaires totales ou de cellules souches hématopoïétiques purifiées (CD34+) ont montré une augmentation de la survie de greffons rénaux à long terme et une diminution de l incidence des rejets chroniques [13]. De même, la greffe à conditionnement non myéloablatif de cellules hématopoïétiques a été proposé pour faciliter la prise d organe solide sans immunosuppression au long cours [62]. L injection pendant ou après la transplantation d un rein de cellules de moelle osseuse ou de cellules souches CD34+ a été décrite [13, 16, 24] Cependant l injection doit être répétée et avoir lieu préférentiellement avant la greffe pour avoir un effet significatif sur l acceptation du greffon. Ces restrictions limitent l intérêt d une telle approche et la réserve à la greffe issue de donneur vivant. Cependant, il semble que la survenue d infections, principalement virales, soit augmentée [13, 24] posant la question d une réelle tolérance ou d une immunosuppression plus globale [49] pouvant être reliée à un maladie du greffon contre l'hôte sub-clinique. APOPTOSE ET TOLERANCE (POUR REVUE 53) Les cellules apoptotiques sont ignorées par les effecteurs du système immunitaire L apoptose est un mécanisme physiologique de mort cellulaire permettant l élimination de cellules en excès ou devenues indésirables sans causer de phénomène inflammatoire [57]. L absence d inflammation associée à l'apoptose est attribuée au fait que certaines cellules (essentiellement macrophages et cellules dendritiques) phagocytent extrêmement rapidement les cellules et corps apoptotiques, empêchant ainsi la libération de protéases et autres médiateurs inflammatoires [57, 64]. Selon Polly MATZINGER, la mort par apoptose pourrait être qualifiée de non dangereuse et devrait donc être ignorée par les effecteurs - au sens large, lymphocytes T CD4+ ou CD8+, cellules NK et anticorps - du système immunitaire. A l'opposé, la mort accidentelle nécrotique résulte d'une rupture de la membrane cellulaire et libère des composés toxiques dangereux pour l'organisme [41, 42]. Ainsi, selon la théorie du Danger [41, 42], on peut donc opposer la mort accidentelle (nécrose) de la mort physiologique (apoptose). Les cellules apoptotiques ont des propriétés immunosuppressives Les cellules apoptotiques, générées après irradiation γ, ont un effet immunosuppresseur in vitro par l intermédiaire des cellules phagocytaires qui produisent de l IL-10 [72]. Ces mêmes cellules apoptotiques induiraient in vivo une déviation de la réponse immune vers un profil cytokinique immunomodulateur et un mécanisme de tolérance périphérique [23]. Les cellules apoptotiques favoriseraient aussi l'installation d'un état de tolérance ou d'environnement immunosuppresseur de manière indirecte. En effet, les cellules phagocytaires comme les macropha- 1408

4 ges peuvent libérer ou exprimer des molécules immunosuppressives (IL-10, TGF-β, PGE-2, FasL) lors de la clairance des cellules apoptotiques [8, 20, 72]. Ainsi, un environnement immunosuppresseur est créé de manière à empêcher, lors de la mort physiologique de cellules devenues indésirables (renouvellement tissulaire, développement embryonnaire, fin de réponse immune, etc ), le déclenchement d'une réponse immune vis à vis de ces propres antigènes. Il a été montré récemment que l instillation de cellules apoptotiques au niveau pulmonaire pouvait être responsable de la résolution de l inflammation [35]. Les cellules apoptotiques sont immunogènes Un excès de cellules apoptotiques peut dans certaines conditions permettre le déclenchement d une réponse immune. La mort par apoptose permettrait de concentrer à la surface des cellules mourantes et des corps apoptotiques, les structures auto-antigéniques impliquées dans les maladies auto-immunes systémiques [10]. Les antigènes de cellules apoptotiques, qu ils soient d origine virale, tumorale [4, 7, 21] ou bactérienne [76], peuvent être présentés via les cellules phagocytaires aux cellules effectrices du système immunitaire et induire une réponse immune T efficace, responsable du rejet tumoral [7] ou d une protection contre un nouveau challenge tumoral [21]. Les cellules phagocytaires impliquées dans ce cas seraient plus particulièrement les cellules dendritiques. Principaux facteurs pouvant expliquer le rôle ambivalent des cellules apoptotiques dans la réponse immunitaire Différents facteurs peuvent moduler la réponse immune aux cellules apoptotiques. Ces facteurs sont les suivants : la nature des cellules phagocytaires (la présence de macrophages, l'état de maturation des cellules dendritiques, ), la localisation et l'environnement des cellules apoptotiques et peut être aussi le type de mort cellulaire (Figure 2). La nature des cellules phagocytaires La nature des cellules phagocytaires responsables de l élimination des cellules apoptotiques pourrait influencer le déclenchement ou l avortement d une réponse immune efficace. En effet, la phagocytose par les macrophages serait plutôt tolérogène, alors que celle effectuée par les cellules dendritiques serait plutôt immunogène [51, 53, 56]. Les macrophages ayant ingéré des cellules apoptotiques peuvent aussi produire des facteurs solubles immunosuppresseurs comme le TGF-β, la PGE2 et le PAF [20]. La localisation et l'environnement des cellules apoptotiques L environnement cytokinique (notamment la balance entre l IFN-α, l IFN-γ, l IL-1-β d'une part et l IL-10 et le TGF-β d'autre part) dans lequel se trouvent les cellules apoptotiques influence le devenir de la réponse immune [22, 51]. Cet environnement peut varier selon les sites anatomiques, notamment les sites de privilège immun, comme la chambre antérieure de l œil [23, 28]. Ainsi, le site d injection des cellules apoptotiques (puisqu il permet de moduler l environnement cellulaire et cytokinique) peut contribuer ou noau déclenchement d une réponse immune contre les antigènes des cellules apoptotiques. La relation entre les cellules apoptotiques et les effecteurs du système immunitaire est donc complexe et différents paramètres doivent être pris en compte. Figure 2. Facteurs influençant la réponse immune dirigée contre les cellules apoptotiques. Plusieurs facteurs peuvent influencer la réponse immune vis à vis des cellules apoptotiques. Les facteurs impliqués dans l activation d une réponse immune sont listés dans la partie gauche de la figure et ceux impliqués dans la régulation négative dans la partie droite. Le signal apoptotiques initial peut aussi influencer l immunogénicité des cellules mourantes. Ainsi l apoptose p53 dépendante favoriserait une phagocytose plus rapide des cellules apoptotiques [75]. Abréviations: Réc: récepteur; C1q: Fraction C1q du complément C. Cellule (Figure réalisée d après la référence [36]). L INJECTION DE CELLULES APOPTOTIQUES FACILITE LA PRISE DE GREFFE Les cellules apoptotiques favorisent la prise de greffe de moelle osseuse allogénique Nous avons récemment rapporté que l'injection intra-veineuse de leucocytes apoptotiques simultanément à un greffon médullaire allogénique favorise la prise de ce greffon [15]. Ceci est observé dans différentes combinaisons donneur/receveur de souches murines, permettant par la suite l'utilisation de souris génétiquement déficientes dans différents fonds génétiques pour l étude les mécanismes impliqués dans cet effet (Figure 3). La nécessité du stade apoptotique de ces cellules pour observer un effet favorable sur la prise de greffe a été montrée en utilisant différents inducteurs d'apoptose (irradiation gamma ou UV, stimulation via Fas). L'effet bénéfique sur la prise de greffe est indépendant de l'origine des leucocytes apoptotiques car même observé avec des cellules humaines (xénogénique dans notre modèle) (Figure 3) [15]. Depuis, il a été montré que l'instillation pulmonaire de cellules apoptotiques humaines chez la souris permettait de contrôler l'inflammation induite par le lipopolysaccharide (LPS) [35]. Ces résultats renforcent donc notre observation. Cette approche utilisant les propriétés des cellules apoptotiques pour favoriser la prise de greffe de cellu- 1409

5 souris chimériques souris chimériques Figure 3. Les cellules apoptotiques, quelle que soit leur origine, favorisent la prise de greffe d un greffon médullaire allogénique, indépendamment de la combinaison donneur/receveur. A. Des souris receveuses de différentes souches (partie droite du graphique) sont irradiées de manière sub-létale (6 Gy sauf pour la souche C57BL/6 : 7 Gy) puis greffées avec 3x10 5 ou 10 6 cellules de moelle osseuse (MO) provenant de souris donneuses de différentes souches (partie gauche du graphique). A ce greffon médullaire, sont ajoutées (barre blanche) ou non (barre grise) des cellules du donneur rendues apoptotiques par irradiation gamma à 40 Gy. La prise de greffe est évaluée par cytométrie de flux 45 à 50 jours après la greffe, comme décrit dans la référence [15] * P<0.05 B. Des souris BALB/c sont irradiées de manière sub-létale (6 Gy) et greffées avec 10 6 cellules médullaires provenant de souris donneuses (FVB), en présence (barre blanche) ou absence (barres grises) de cellules apoptotiques (5*10 6 cellules) de différentes origines, allogéniques (FVB donneur, C57Bl/6 tierce-partie), syngéniques (BALB/c) et même xénogéniques (cellules mononucléées humaines). La prise de greffe est évaluée comme précédemment. *P<0,05. Résultats groupés de 6 expériences indépendantes (chaque groupe expérimental est composé de 10 souris). Le pourcentage de souris chimériques est défini arbitrairement comme le pourcentage de souris présentant plus de 15% de cellules du donneur en comparaison du nombre total de souris greffées. les hématopoïétiques (CH) pourrait avoir un intérêt majeur dans la greffe hématopoïétique allogénique non-myéloablative. Ce type de greffe proposée à des patients âgés ou fragiles, permet une réduction considérable du conditionnement pré-greffe et limite ainsi la morbidité liée à celui-ci. Cette technique est marquée cependant par un taux de rejet important des cellules hématopoïétiques du donneur et peut être aussi par la survenue fréquente de GvH chronique (environ 50% des patients) [44]. L utilisation des cellules apoptotiques devraient favoriser la prise de greffe des cellules hématopoïétiques du donneur et permettre l'établissement d'un macro-chimérisme mixte, qui constitue la première étape de la greffe à conditionnement allégé [45]. Ensuite, suivant l'indication (hémopathies malignes ou certaines tumeurs solides), il est possible d'injecter des lymphocytes T viables du donneur qui conduiront à un chimérisme donneur complet et à un effet anti-tumoral [46, 54]. L'étape du chimérisme mixte peut être suffisant pour corriger un déficit enzymatique ou pour induire une tolérance en transplantation d'organe [45]. Validation pré-clinique de l'utilisation des cellules apoptotiques Avant toute utilisation clinique, plusieurs problèmes sont à résoudre, dont la source de cellules apoptotiques ou le développement potentiel de maladies auto-immunes après une élimination insuffisante des cellules apoptotiques. En effet, l'injection de cellules apoptotiques allogéniques ou xénogéniques, à des concentrations cellulaires identiques à celles que nous utilisons, peut induire la génération d'anticorps dirigés contre les molécules du CMH des cellules apoptotiques [51, 61]. L immunisation envers les cellules apoptotiques ou envers les cellules médullaires co-administrées a été testée après l injection de leucocytes apoptotiques. Les cellules apoptotiques n entraînent pas significativement de production d anticorps dirigés contre elles-mêmes, ni d auto-anticorps [48]. De plus, l injection de ces cellules apoptotiques n entraîne pas de rejet hyper-aigu d un greffon cutané de même phénotype, confirmant ainsi l absence d immunisation vis à vis des cellules apoptotiques. Ceci a une conséquence directe sur le choix de l'origine des cellules apoptotiques : les cellules du donneur pourront être utilisées. Ce choix est aujourd'hui d'autant plus intéressant après les problèmes de transmissions d'agents infectieux rencontrés avec les produits sanguins. De plus lors du rejet de moelle osseuse (MO), l injection de cellules apoptotiques semble prévenir la production d anticorps cytotoxiques dirigés contre les antigènes de la moelle osseuse (PERRUCHE S., KLEINCLAUSS F., SAAS P., manuscrit en préparation). L injection de cellules apoptotiques pourrait donc être proposée en cas de risque d allo-immunisation (disparité ABO majeur) et chez les patients présentant des anticorps circulant pré-existants [3]. Le défaut de clairance des cellules apoptotiques est impliqué dans le développement de pathologies auto-immunes systémiques associé aux déficits congénitaux en fraction C1q du complément ou en DNase I [37]. Nous avons donc étudié l'apparition d'auto-ac après 1410

6 Figure 4. L injection de splénocytes apoptotiques conjointement à la moelle osseuse induit une tolérance vis à vis des allo-antigènes du donneur. A. Les souris BALB/c sont irradiées de manière sub-létale à 6 Gray à J-1, puis greffées avec un greffon médullaire allogénique (FVB, 10 6 cellules) conjointement à des cellules apoptotiques (5*10 6 ). A J45-J50 après la greffe, la présence de cellules du donneur (macro-chimérisme) est évaluée par cytométrie de flux. Cette analyse permet de distinguer les souris chimériques (présence de plus de 15% de cellules du donneur) des souris non chimériques (présence exclusive de cellules du receveur). Après J50, quatre groupes de souris sont greffés avec un greffon cutané FVB (de phénotype du donneur). La prise de greffe de moelle osseuse induit une tolérance vis à vis des allo-antigènes du donneur de moelle osseuse. En effet, les souris receveuses (BALB/c) chimériques présentent une tolérance à long terme des greffons cutanés, alors que les souris non chimériques rejettent leur greffon comme les souris naïves (* p<0,001). Les souris hyper-immunisées permettent d évaluer le rejet hyper-aigu. B. Un groupe de souris receveuses (BALB/c) reçoit après irradiation modérée (2 Gy), un greffon de cellules médullaires (10 6 cellules) et des cellules apoptotiques (5*10 6 cellules) provenant de souris allogéniques (FVB). Des groupes de souris ne recevant que le greffon de moelle osseuse ou que les cellules apoptotiques sont utilisées comme contrôle. Le même jour que la greffe hématopoïétique, toutes les souris reçoivent un greffon cutané issu de souris donneuses de moelle osseuse (FVB). L injection de moelle osseuse ou de cellules apoptotiques seules, après conditionnement allégé, ne favorise pas la prise de greffe. Par contre, l injection conjointement aux cellules de moelle osseuse, de cellules apoptotiques permet avec un conditionnement minimal (conditionnement non-myéloablatif, irradiation 2 Gy) d augmenter de façon significative la survie des greffons allogéniques (p=0,017), mais ne permet pas d obtenir une tolérance vis à vis de ces greffons. Cet effet des cellules apoptotiques est indépendant de leur origine, les cellules apoptotiques donneur, receveur et tierce-partie prolongeant de la même façon la survie des greffons. Les effectifs de souris greffées sont précisés entre parenthèses. Les greffons cutanés sont inspectés quotidiennement à partir du huitième jour après la greffe. Un greffon est considéré comme rejeté lorsque 100% de la surface de celui ci est nécrosée. administration intraveineuse unique de cellules apoptotiques simultanément au greffon médullaire. Nous n'avons pas observé d'augmentation significative des taux d'auto-ac chez les souris testés ayant reçu des cellules apoptotiques de différentes origines, ni de survenue de glomérulonéphrites ou de thromboses (stigmate d auto-immunité) chez ces mêmes souris [48]. D'autres publications ont déjà rapportées l'absence d'immunisation en réponse aux cellules apoptotiques [64]. Nous confirmons donc que les cellules apoptotiques semblent nettement moins immunogéniques que les mêmes cellules viables [51, 63]. 1411

7 Les résultats décrits ci-dessus ont permis d'élaborer une étude clinique pilote où 2x10 8 cellules mononucléées du donneur obtenues après cytaphérèse et rendues apoptotiques par irradiation gamma sont administrées simultanément au greffon allogénique de cellules hématopoïétiques chez des receveurs après conditionnement non myéloablatif (accord du CPPRB de Besançon - financement PHRC national Pr Jean-Yves CAHN, Service d'hématologie Clinique du C.H.U. de Besançon, investigateur principal). Le conditionnement est calqué sur celui de Seattle, pour lequel seulement 14% de patients en chimère donneur étaient observés à J28 [44]. L'injection des cellules apoptotiques du donneur peut-elle aussi s'appliquer à la transplantation d'organe? (pour revue 36) Comme nous le citons précédemment, plusieurs études cliniques ont rapportés que l'allogreffe de moelle osseuse induisait une tolérance envers un organe solide provenant du même donneur [9, 33, 58, 62]. Cette tolérance aux Ags du donneur est obtenue après l'instauration d'un macro-chimérisme donneur complet, mais pouvait être aussi obtenue après conditionnement non myéloablatif et un macrochémérisme mixte transitaire [19, 62]. Ainsi, différentes stratégies d induction de tolérance utilisant une greffe de cellules hématopoïétiques ont été testées pour favoriser la prise d'un greffon solide [16]. La plupart semble être associée à un taux élevé d infections opportunistes, principalement d'origine virale [13, 24, 30, 49]. Devant ces résultats, la question d une réelle tolérance ou d une immunosuppression généralisée s'est donc posée. Les capacités immunologiques des animaux rendus tolérants par l injection de cellules médullaires et de cellules apoptotiques ont donc été évaluées à distance de l'allogreffe de cellules hématopoïétiques. Les souris chimériques (c'est-à-dire pour lesquelles on observe une prise de greffe de MO) sont tolérantes vis à vis d un greffon cutané de même phénotype que les cellules médullaires (Figure 4), mais gardent la capacité immunologique de rejeter un greffon de phénotype différent. L'injection de cellules apoptotiques induit donc bien un état de tolérance et non une immunosuppression globale. Nous avons montré que la tolérance est restreinte aux allo-antigènes des cellules médullaires et non ceux des cellules apoptotiques. Nous avons ensuite utilisé l'injection intraveineuse de cellules apoptotiques simultanément au greffon médullaire et cutané pour favoriser la prise de greffe d un organe solide. L association de cellules médullaires et de cellules apoptotiques prolonge la durée de prise d un greffon cutané dans un modèle expérimental utilisant un conditionnement non-myéloablatif (irradiation 2 Gy), alors que les cellules apoptotiques seules ou médullaires seules ne protègent pas ce greffon contre le rejet (Figure 4). Ceci suggère que l'injection de cellules apoptotiques simultanément à un greffon médullaire est une approche intéressante et réaliste de thérapie cellulaire pour favoriser un état de tolérance en transplantation [36]. CONCLUSION En conclusion, nous proposons une nouvelle approche de thérapie cellulaire permettant d induire une tolérance en transplantation. Cette stratégie, utilisant les propriétés immuno-modulatrices des cellules apoptotiques, favorise de façon significative la prise de greffe dans un modèle expérimental de greffe de cellules hématopoïétiques. Les résultats laissent à penser qu il est aussi possible d adapter cette technique à la greffe d organe. La toxicité de cette approche, en particulier l apparition de stigmates d auto-immunité et l'immunisation dirigée contre les cellules apoptotiques, reste faible. Nous proposons donc que les cellules apoptotiques puissent ainsi devenir un produit de thérapie cellulaire parfaitement bien défini, substituant les produits sanguins actuellement utilisés en pratique transfusionnelle pour prolonger la survie des greffons. REFERENCES 1. ANDERSON C.C., MATZINGER P. : Immunity or tolerance : opposite outcomes of microchimerism from skin grafts. Nature Med ; 7 : ANDERSON D., BILLINGHAM R.E., LAMPKIN G.H., MEDAWAR P.B. : The use of skin grafting to distinguish between monozygotic and dizygotic twins in cattle. Heredity, 1951 ; 5 : BARGE A.J., JOHNSON G., WITHERSPOON R., TOROK-STORB B. : Antibody-mediated marrow failure after allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 1989 ; 74 : BELLONE M., IEZZI G., ROVERE P., GALATI G., RONCHETTI A., PROTTI M.P., DAVOUST J., RUGARLI C., MANFREDI A.A. : Processing of engulfed apoptotic bodies yields T cell epitopes. J. Immunol., 1997 ; 159 : BENOIT G., BITKER M.O. : Aspects chirurgicaux de l insuffisance rénale chronique et transplantation. Prog. Urol., 1996 ; 6 : BILLINGHAM R.E., BRENT L., MEDAWAR P.B. : Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature, 1953 ; 172 : BONOTTE B., FAVRE N., MOUTET M., FROMENTIN A., SOLARY E., MARTIN M., MARTIN F. : Bcl-2-mediated inhibition of apoptosis prevents immunogenicity and restores tumorigenicity of spontaneously regressive tumors. J. Immunol., 1998 ; 161 : BROWN S.B., SAVILL J. : Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes. J. Immunol ; 162 : BUHLER L.H., SPITZER T.R., SYKES M., SACHS D.H., DELMONICO F.L., TOLKOFF-RUBIN N., SAIDMAN S.L., SACKSTEIN R., MCAFEE S., DEY B., COLBY C., COSIMI A.B. : Induction of kidney allograft tolerance after transient lymphohematopoietic chimerism in patients with multiple myeloma and end-stage renal disease. Transplantation, 2002 ; 74 : CASCIOLA-ROSEN L.A., ANHALT G., ROSEN A. : Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1994 ; 179 : CHEN W., ISSAAAZADEH S., SAYEGH M.H., KHOURY S.J. In vivo mechanisms of acquired tolerance. Cell Immunol., 1997, 179, CHEN W., SAYEGH M., KHOURY S.J. : Mechanisms of acquired thymic tolerance in vivo: intrathymic injection of antigen induces apoptosis of thymocytes and peripheral T cell anergy. J. Immunol., 1998 ; 160 : CIANCIO G., MILLER J., GARCIA-MORALES R., CARRENO M., BURKE G., ROTH D., KUPIN W., TZAKIS A.G., RICORDI C., ROSEN A., FULLER L., ESQUENAZI V. : Six year clinical effect of donor bone marrow infusions in renal transplant patients. Transplantation, 2001 ; 71 : COHEN J.L., TRENADO A., VASEY D., KLATZMANN D., SALOMON B.L. : CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells : new therapeutics for graft-versus-host disease. J. Exp. Med., 2002 ; 196 : DE CARVALHO BITTENCOURT M., PERRUCHE S., CONTASSOT E., FRESNAY S., BARON M.H., ANGONIN R., AUBIN F., HERVE P., TIBERGHIEN P., SAAS P. : Intravenous injection of apoptotic leukocytes enhances bone marrow engraftement across major histocompatibility barrier. Blood, 2001 ; 98 : DE PAUW L., ABRAMOWICZ D., DONCKIER V., KORNREICH A., DES- TREE M., DEMOOR F., ANDRIEN M., LAMBERMONT M., GOLDMAN M. : Isolation and infusion of donor CD34+ bone marrow cells in cadaver kidney transplantation. Nephrol. Dial. Transplant., 1998 ; 13 : DUCLOUX D., CARRON P.L., REBIBOU J.M., AUBIN F., FOURNIER V., BRESSON-VAUTRIN C., BLANC D., HUMBERT P., CHALOPIN J.M.: CD4 lymphocytopenia as a risk factor for skin cancers in renal transplant recipients. Transplantation, 1998 ; 65 : DHODAKPAR M.V., STEINMANN R.M., KRASOVSKY J., MUNZ C., BHARDWAJ N. : Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells. J. Exp. Med., 2001 ; 193:

8 19. ETO M., NISHIMURA Y., MATSUO K., OMOTO K., GOTO K., KUMU- ZAWA J., NOMOTO K. : Prolongation of kidney graft survival by cyclophosphamide-induced tolerance in rats. J. Urol., 1995 ; 153 : FADOK V.A., BRATTON D.L., KONOWALA., FREED P.W., WESTCOTT J.Y., HENSON P.M. : Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanismes involving TGF-β, PGE2, and PAF. J. Clin. Invest., 1998; 101 : FALO Jr L.D., KOVACSOVICS-BANKOWSKI M., THOMPSON K., ROCK K.L. : Targeting antigen into the phagocytic pathway in vivo induces protective tumour immunity. Nature, 1995 ; 1 : GALLUCCI S., LOLKEMA M., MATZINGER P. : Natural adjuvants : endogenous activators of dendritic cells. Nature Med., 1999 ; 5 : GAO Y., HERNDORN J.M., ZHANG H., GRIFFITH T.S., FERGUSON T.A. : Anti-inflammatory effects of CD95 Ligand (FasL)-induced apoptosis. J. Exp. Med., 1998 ; 188 : GARCIA-MORALES R., CARRENO M., MATHEW J., ZUCKER K., CIROCCO., CIANCO G., BURKE G., ROTH D., TEMPLE D., ROSEN A., FULLER L., ESQUENAZY V., KARTZAS T., RICORDI C., TZAKIS A., MILLER J. : The effects of chimeric cells following donor bone marrow infusions as detected by PCR-flow assays in kidney transplant recipients. J. Clin. Invest., 1997 ; 99 : GOLDMAN M., MOINE A.L., BRAUN M., FLAMAND V., ABRAMO- WICZ D. : A role for eosinophils in transplant rejection. Trends Immunol., 2001 ; 22 : GRACA L., COBBOLD S.P., WALDMANN H. : Identification of regulatory T cells in tolerated allografts. J. Exp. Med., 2002 ; 195 : GRACA L., THOMPSON S., LIN C.Y., ADAMS E., COBBOLD S.P., WALDMAN H. : Both CD4+CD25+ and CD4+CD25- regulatory cells mediate dominant transplantation tolerance. J. Immunol., 2002 ; 168 : GRIFFITH T.S., YU X., HERNDORN J.M., GREEN DR., FERGUSON T.A. : CD95-induced apoptosis of lymphocytes in an immune privileged site induces immunological tolerance. Immunity, 1996 ; 5 : GROUX H., O GARRA A., BIGLER M., ROULEAU M., ANTONENKO S., de VRIES J.E. RONCALORO M.G. : A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific responses and prevents colitis. Nature, 1997 ; 389 : GUINAN E.C., BOUSSIOTIS V.A., NEUBERG D., BRENNAN L.L., HIRANO N., NADLER L.M., GRIBBEN J.G. : Transplantation of anergic histoincompatible bone marrow allografts. N. Engl. J. Med., 1999 ; 340 : HARA M., KINGSLEY C.I., NIIMI M., READ S., TURVEY S.E., BUS- HELL A.R. MORRIS P.J., POWRIE F., WOOD K.J. : IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo. J. Immunol ; 166 : HAYES J.M. : The immunobiology and clinical use of current immunosuppressive therapy for renal transplantation. J. Urol., 1993 ; 149 : HELG C., CHAPUIS B., BOLLE J.F., MOREL P., SALOMON D., ROUX D., ANTONIOLI V., JEANNET M., LESKI M. : Renal transplantation without immunosuppression in a host with tolerance induced by allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation, 1994 ; 58 : HOFFMANN P., ERMANN J., EDINGER M., FATHMAN C.G., STRO- BER S. : Donor-type CD4+CD25+ regulatory T cells suppress lethal acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. J. Exp. Med., 2002 ; 196 : HUYNH M.L., FADOK V.A., HENSON P.M. : Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic cells promotes TGF-beta1 secretion and the resolution of inflammation. J. Clin. Invest., 2002 ; 109 : KLEINCLAUSS F., PERRUCHE S., CAHN J.Y., TIBERGHIEN P., SAAS P. : Administration of donor apoptotic cells: an alternative cell-based therapy approach to induce tolerance? Transplantation, 2003 ; 75 : 43s-45s. 37. KORB L.C., AHEARN J.M. : C1q binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes : complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J. Immunol ; 158 : LE MOINE A., GOLDMAN M., ABRAMOWICZ D. : Multiple pathways to allograft rejection. Transplantation, 2002 ; 73 : LETTERIO J.J., ROBERTS A.B. : Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu. Rev. Immunol., 1998 ; 16 : LI Y., LI X.C., ZHENG X.X., WELLS A., TURKA L., STROM T.B. : Blocking both signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance. Nature Med., 1999 ; 5 : MATZINGER P. : The danger model : a renewed sense of self. Science, 2002; 296 : MATZINGER P. : Tolerance, danger, and the extented family. Annu. Rev. Immunol., 1994 ; 12 : McGUIRK P., MILLS K.H. Pathogen specific regulatory T cells provoke a shift in the TH1/TH2 paradigm in immuity to infectious disease. Trends Immunol., 2002, 23, McSWEENEY P.A., NIEDERWIESER D., SHIZURU J., SANDMAIER B.M., MOLINA A.J., MALONEY D.G., CHAUNCEY T.R., GOOLEY U., NASH R.A., RADICH J., WAGNER J.L., MINOR S., APPELBAUM F.R., BENSINGER W.I., BRYANT E., FLOWERS M.E.D., GEORGES G.F., GRUMET F.C., KIEM H.P., TOROK-STORB B., YU C., BLUME K.G., STORB R.F. : Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies : replacing high dose cytotoxic therapy with graft versus tumor effects. Blood, 2001 ; 97 : McSWEENEY P., STORB R. : Establishing mixed chimerism with immunosuppressive, minimally myelosuppressive conditioning : preclinical and clinical studies. In American Society of Hematology, Education program. Hematology/The education program of the American Society of Hematology. Washington DC : The Society, NEGRIER S., MEJEAN A., OUDARD S., ESCUDIER B. : Cancer du rein métastatique : vers de nouvelles approches thérapeutiques. Prog. Urol., 2002; 12 : OSSEVORT M.A., RINGERS J., KUHN E.M., BOON L., LORRE K., VAN DEN HOUT Y., BRUIJN J.A., DE BOER M., JONKER M., DE WAELP M.: Prevention of renal allograft rejection in primates by blocking the B7/CD28 pathway. Transplantation 1999 ; 68 : PERRUCHE S., KLEINCLAUSS F., ANGONIN R., CAHN J.Y, DECO- NINCK E., REININGER L., BOUCRAUT J., TIBERGHIEN P., SAAS P. : A single intravenous infusion of apoptotic cells, an alternative cell-based therapy approach facilitating hematopoietic cell engraftment, did not induce autoimmunity. J. Hematother. Stem Cell Res., 2003 ; 12 : PLATT J.L. : Tolerance by transplantation : how much is enough, how much is too much? J. Clin. Invest., 1999 ; 104 : PLEYER U., RITTER T., VOLK H.D. : Immune tolerance and gene therapy in transplantation. Immunol. Today, 2000 ; 21 : RONCHETTI A., ROVERE P., IEZZI G., GALATI G., HELTAI S., DIA PROTTI M., GARANCINI M.P., MANFREDI A.A., RUGARLI C., BEL- LONE M. : Immunogenicity of apoptotic cells in vivo : role of antigen load, antigen-presenting cells, and cytokines. J. Immunol., 1999 ; 163 : ROSENGARD B.R., TURKA L.A. : The tolerant recipient : looking great in someone else's gene. J. Clin. Invest., 2001 ; 107 : SAAS P., TIBERGHIEN P., DE CARVALHO BITTENCOURT M. : Cell basedtherapy approaches using dying cells : from tumour immunotherapy to transplantation tolerance induction. Expert Opin. Biol. Ther., 2002 ; 3 : SACHS D.H. : Mixed Chimerism as an approach to transplantation. Clin. Immunol., 2000 ; 95 : S63-S SAKAGUCHI S., SAKAGUCHI N., SHIMIZU J., YAMAZAKI S., SAKI- HAMA T., ITOH M., KANIYASU Y., NOMURA T., TODA M., TAKAYAS- HI T. : Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells : their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol. Rev., 2001 ; 182 : SAVILL J. : Phagocytic docking whithout shocking. Nature, 1998 ; 392 : SAVILL J., FADOK V., HENSON P., HASLETT C. : Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis. Immunol today, 1993 ; 14 : SAYEGH M.H., FINE N.F., SMITH J.L., RENNKE H.G., MILFORD E.L., TILNEY N.L. Immunologic tolerance to renal allografts after bone marrow transplants from the same donors. Ann. Int. Med., 1991 ; 114 : SELLERS M.T., DEIERHOI M.H., CURTIS J.J., GASTON R.S., JULIAN B.A., LANIER D.C., DIETHELM A.G. : Tolerance in renal transplantation 1413

9 after allogeneic bone marrow transplantation - 6-years follow up. Transplantation, 2001 ; 71 : SHEVACH E.M. : Certified professionals : CD4+CD25+ suppressors T cells. J. Exp. Med., 2001 ; 193 : F41-F SHRESTHA A., HORINO K., NISHIURA H., YAMAMOTO T. : Acquired immune response as a consequence of the macrophage-dependent apoptotic cell clearance and role of the monocyte chemotactic S19 ribosomal protein dimer in the connection. Lab. Invest., 1999 ; 79 : SPITZER T.R., DELMONICO F., TOLKOFF RUBIN N., McAFEE S., SACKSTEIN R., SAIDMAN S., COLBY C., SYKES M., SACHS D.H., COSIMI A.B. : Combined histocompatibility leukocytes antigen-matched donor bone marrow and renal transplantation for multiple myeloma with end stage renal disease : the induction of allograft tolerance through mixed lymphohematopoietic chimerism. Transplantation, 1999 ; 68 : STACH C.M., TURNAY X., VOLL R.E., KERN P.M., KOLOWOS W., BEYER T.D., KALDEN J.R, HERRMANN M. : Treatment with annexin V increases immunogenicity of apoptotic human T-cells in Balb/c mice. Cell Death Differ., 2000 ; 7 : SUN E.W., SHI Y.F. : Apoptosis : the quiet death silences the immune system. Pharmacol. Ther., 2001 ; 92 : SURI-PAYER E., AMAR A.Z., THORNTON A.M., SHEVACH E.M. : CD4+CD25+ T-cells inhibit both the induction and effector function of autoreactive T cells and represent a unique lineage of immunoregulatory cells. J. Exp. Med., 1998 ; 160 : SYKES M. : Mixed chimerism and transplant tolerance. Immunity, 2001 ; 14: TAKAYASHI T., TAGAMI T., YAMAZAKI S., UEDE T., SHIMIZU J., SAKA- GUCHI N., MAK T.W., SAKAGUCHI S. : Immunologic self tolerance maintained bu CD4+CD25+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J. Exp. Med., 2000 ; 192: TAYLOR P.A., LEES C.J., BLAZAR B.R. : The infusion of ex-vivo activated and expended CD4+CD25+ immune regulatory cells inhibits graft-versus-host disease lethally. Blood, 2002 ; 99 : TAYLOR P.A., NOELLE R.J., BLAZAR B.R. : CD4+CD25+ immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade. J. Exp. Med., 2001 ; 193 : ; TAYLOR P., FRIEDMAN T.M., KORNGOLD R., NOELLE R.J., BLAZAR B.R. Tolerance induction of alloreactive T cells via ex vivo blockade of the CD40:CD40L costimulatory pathway results in the generation of a poent immune regulatory cell. Blood, 2002, 99, VAN PARIJS L., ABBAS A.K. : Homeostasis and self tolerance in the immune system : turning lymphocytes off. Science, 1998 ; 280 : VOLL R.E., HERMANN M., ROTH E.A., STACH C., KALDEN J.R., GIR- KONTAITE I. : Immunosuppressive effects of apoptotic cells [Letter]. Nature, 1997 ; 390 : WALDMANN H., COBBOLD S. : Regulating the immune response to transplants? A role for CD4+ regulatory cells. Immunity, 2001 ; 14 : WEKERLE T., SYKES M. : Mixed chimerism as an approach for the induction of transplantation tolerance. Transplantation, 1999 ; 68 : WIEGAND U.K., CORBACH S., PRESCOTT A.R., SAVILL J., SPRUCE B.A. : The trigger to cell death determines the efficiency with which dying cells are cleared by neighbours. Cell death differ., 2001 ; 8 : YRLID U., WICK M.J. : Salmonella-induced apoptosis of infected macrophages results in presentation of a bacteria-encoded antigen after uptake by bystander dendritic cells. J. Exp. Med., 2000 ; 191 : Ce travail a été financé par l Association Française d Urologie, l Etablissement Français des Greffes, l association Est- Transplant, l Association pour la Recherche sur le Cancer (#4508), les Comités Départementaux de la Ligue contre le Cancer du Doubs-Comité de Besançon et de Montbéliard, et le Conseil Régional de Franche-Comté. FK a bénéficié d'une bourse de recherche de l Association Française d'urologie/laboratoire Pierre Fabre. Actuellement, il est financé par le C.H.U de Besançon, l Université de Franche-Comté et l INSERM (poste de CCA-INSERM 2003). Remerciements : Dominique Paris pour son aide et son expérience dans la manipulation des animaux. SUMMARY Tolerance in transplantation: potential contribution of haematopoietic transplantation and cell therapy. The ultimate objective of organ transplantation is to obtain a state of tolerance, i.e. long-term acceptance of the graft without immunosuppressive therapy in order to limit the complications of these treatments (viral infections, tumours, etc.). The various immunological mechanisms allowing a state of tolerance will be described in this review. Among these various experimental strategies, combined bone marrow (or haematopoietic stem cell) transplantation and organ transplantation, made possible by the development of nonmyeloablative or less intensive conditioning, appears to be one of the most promising lines of research. This approach leads to colonization of the recipient by donor cells. This state is described as macro-chimerism and achieves a real state of central tolerance in relation to an organ derived from the bone marrow donor. We have shown recently that intravenous injection of apoptotic cells in combination with allogeneic bone marrow cells increases the success rate of bone marrow transplantation. In a model of combined bone marrow/solid organ transplantation, these apoptotic cells induce tolerance limited to the donor s bone marrow cell antigens without inducing auto-immunization. We therefore propose a new approach to cell-based therapy (using the immunomodulating properties of apoptotic cells) to promote the success of haematopoietic stem cell transplantation. This approach can be particularly useful in combined haematopoietic stem cell and organ transplantation in order to induce a state of macro-chimerism. Key Words : Transplantation, Tolerance, Apoptotic cells, Haematopoietic stem cells 1414

Immunité anti-tumorale

Immunité anti-tumorale Immunité anti-tumorale Professeur M GUENOUNOU Laboratoire d Immunologie & Microbiologie UFR de Pharmacie 51100 REIMS 1- Cellules tumorales - Une tumeur est une prolifération clonale issue d une cellule

Plus en détail

Innovations thérapeutiques en transplantation

Innovations thérapeutiques en transplantation Innovations thérapeutiques en transplantation 3èmes Assises de transplantation pulmonaire de la région Est Le 16 octobre 2010 Dr Armelle Schuller CHU Strasbourg Etat des lieux en transplantation : 2010

Plus en détail

Table des matières. Remerciements, x Avant-Propos, xi Abréviations, xii Guide de l utilisateur, xvi

Table des matières. Remerciements, x Avant-Propos, xi Abréviations, xii Guide de l utilisateur, xvi Table des matières v Remerciements, x Avant-Propos, xi Abréviations, xii Guide de l utilisateur, xvi 1 L immunité innée, 1 Les obstacles externes à l infection, 1 Les cellules phagocytaires tuent les micro-organismes,

Plus en détail

Immunité et Vieillissement

Immunité et Vieillissement Immunité et Vieillissement Laurence Guglielmi Institut de Génétique Humaine CNRS UPR1142, Montpellier «Lentivirus et Transfert de Gènes» Directeur d'équipe : Pr. Pierre Corbeau IMMUNOSENESCENCE Détérioration

Plus en détail

Immunologie de la grossesse

Immunologie de la grossesse Immunologie de la grossesse LI UE8S : Unité fœtoplacentaire Dr ANDRÉ Gwenaëlle 1 Introduction Immunité Ensemble des mécanismes permettant Reconnaître et tolérer «le soi» Reconnaître et rejeter «le non

Plus en détail

Le rejet aigu cellulaire

Le rejet aigu cellulaire Le rejet aigu cellulaire CUEN: 3/12/2013 Philippe Grimbert Plan Les antigènes de transplantation Le mécanisme du rejet L incidence et les outils du diagnostique Le traitement 1 Rejet aigu cellulaire Représente

Plus en détail

LA REPONSE ALLOGENIQUE. C. René -2011

LA REPONSE ALLOGENIQUE. C. René -2011 LA REPONSE ALLOGENIQUE C. René -2011 Les Lois de la transplantation Rôle des lymphocytes T Transfert de l immunité par les cellules T Infiltrat de cellules mononuclées disposé en manchons péri-vasculaire:

Plus en détail

Rôle d IL6 dans le développement d un CAC (colitis associated cancer)

Rôle d IL6 dans le développement d un CAC (colitis associated cancer) Rôle d IL6 dans le développement d un CAC (colitis associated cancer) Article; IL-6 and Stat3 Are Required for Survival of Intestinal Epithelial Cells and Development of Colitis-Associated Cancer Le cancer

Plus en détail

Les lymphocytes T CD4+ naïfs possèdent un potentiel d alloréactivité supérieur aux lymphocytes T CD4+ CM en situation d HLA compatibilité

Les lymphocytes T CD4+ naïfs possèdent un potentiel d alloréactivité supérieur aux lymphocytes T CD4+ CM en situation d HLA compatibilité Les lymphocytes naïfs possèdent un potentiel d alloréactivité supérieur aux lymphocytes CM en situation d HLA compatibilité Bachra CHOUFI EA2686 Laboratoire d'immunologie - HLA-Transplantation Centre de

Plus en détail

Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers - 92220 NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly

Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers - 92220 NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly 1 Vendredi 25 janvier 2008 : Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers - 92220 NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly 2 Immunité et exposition aux rayonnements ionisants Professeur Michel

Plus en détail

Techniques Immunologiques appliquées au diagnostic

Techniques Immunologiques appliquées au diagnostic Département de Biologie Laboratoire de Biochimie - Immunologie Université Mohammed V-Agdal Faculté des Sciences Filière SVI Semestre 4 (S4) 2004-2005 Module de Biologie Humaine M 16.1 Élément d Immunologie

Plus en détail

La leucémie lymphoïde chronique (LLC)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) La leucémie lymphoïde chronique (LLC) La plus fréquente des hémopathies : 3 nouveaux cas / 100000 habitants / an Pas de facteur favorisant connu Adultes âgés (>65 ans), sexratio = 2/1 Accumulation de lymphocytes

Plus en détail

Révisions/Questions Epreuve d Immunologie Fondamentale juin 2005

Révisions/Questions Epreuve d Immunologie Fondamentale juin 2005 Révisions/Questions Epreuve d Immunologie Fondamentale juin 2005 (D après Carpino, N., et al. (2004) Immunity 20:37) Exercice I (noté sur 14 points) Les lymphocytes T jouent un rôle central dans la reconnaissance

Plus en détail

Développement des cellules de l'immunité spécifique = développement des lymphocytes

Développement des cellules de l'immunité spécifique = développement des lymphocytes Développement des cellules de l'immunité spécifique = développement des lymphocytes 1. Origine des lymphocytes - les lymphocytes proviennent d'une cellule souche hématopoïétique multipotentielle (= totipotente)

Plus en détail

LB régulateurs. M1 14/11/2013 Thomas Guerrier

LB régulateurs. M1 14/11/2013 Thomas Guerrier LB régulateurs M1 14/11/2013 Thomas Guerrier LB : population hétérogène Foie fœtal et moelle osseuse B1 Plasmocytes Moelle osseuse T2-MZP LB de la zone marginale Périphérie Cellules souches LB immatures

Plus en détail

Immunité et grossesse

Immunité et grossesse MODULE de MAIEUTIQUE Unité foetoplacentaire (Coordonateur Pr Janky) Immunité et grossesse Dr. Nadia Prisant 1 Points essentiels : Le système immunitaire, à travers ses deux principales composantes, l immunité

Plus en détail

PD-L1 interagit spécifiquement avec la molécule de costimulation B7-1 pour inhiber la réponse de la cellule T

PD-L1 interagit spécifiquement avec la molécule de costimulation B7-1 pour inhiber la réponse de la cellule T M. Butte et al Immunity 2007 DOI 10.1016 PD-L1 interagit spécifiquement avec la molécule de costimulation B7-1 pour inhiber la réponse de la cellule T 1 Généralités L'activation du lymphocyte est due à

Plus en détail

Les anti-lymphocytes B. Benjamin Terrier Service de Médecine Interne Hôpital Cochin 4 juillet 2014

Les anti-lymphocytes B. Benjamin Terrier Service de Médecine Interne Hôpital Cochin 4 juillet 2014 Les anti-lymphocytes B Benjamin Terrier Service de Médecine Interne Hôpital Cochin 4 juillet 2014 Rôle pathogène des lymphocytes B au cours des maladies auto-immunes Production d'auto-anticorps et/ou formation

Plus en détail

II. Les lymphocytes T cytotoxiques (T8) : agents du maintien de l'intégrité des populations cellulaires Doc 1 page 396. exercice 3 page 407.

II. Les lymphocytes T cytotoxiques (T8) : agents du maintien de l'intégrité des populations cellulaires Doc 1 page 396. exercice 3 page 407. PB : Comment sont éliminées les cellules reconnues comme étrangères. (infectées, cancéreuses, greffées.) L'organisme dispose d'autres moyens de défense que les anticorps pour se débarasser d'un intrus.

Plus en détail

Impact des biothérapies sur l'immunité anti-infectieuse

Impact des biothérapies sur l'immunité anti-infectieuse Impact des biothérapies sur l'immunité anti-infectieuse XXII ème JRPI 13 10 2015 Pr M. Labalette Biothérapies Déficit immunitaire secondaire Susceptibilité aux infections (1 er effet secondaire des biothérapies)

Plus en détail

14/12/2014. Antoine Durrbach Le Kremlin Bicetre. Slide courtesy of Dr. Meier-Kriesche

14/12/2014. Antoine Durrbach Le Kremlin Bicetre. Slide courtesy of Dr. Meier-Kriesche Antoine Durrbach Le Kremlin Bicetre Slide courtesy of Dr. Meier-Kriesche 1 Molécule (Anticorps, Protéine de Fusion) dirigée contre un ou des antigènes lymphocytaires et modifiant l activité du système

Plus en détail

Vieillissement Immunitaire

Vieillissement Immunitaire Vieillissement Immunitaire Dr Florent Guerville Service de Gérontologie Clinique Service de Néphrologie CHU de Bordeaux CNRS UMR 5164 «Composantes Innées de Réponse Immunitaire et Différenciation» 19 mars

Plus en détail

Les bases de la transduction du signal des lymphocytes T

Les bases de la transduction du signal des lymphocytes T Frédéric VELY frederic.vely@ap-hm.fr MCU-PH Laboratoire d Immunologie - Hôpital de la Conception Lab of NK cells and Innate Immunity - Centre d Immunologie de Marseille-Luminy Les bases de la transduction

Plus en détail

Immunothérapies anti-tumorales

Immunothérapies anti-tumorales Lymphocytes T innés Immunothérapies anti-tumorales ciblant les lymphocytes T Vγ9Vδ2 humains Emmanuel Scotet Equipe 1 / Modalités d ac3va3on et Fonc3ons des lymphocytes T γδ humains Dir. M. Bonneville -

Plus en détail

La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques

La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques Professeur Ibrahim Yakoub-Agha CHRU de LILLE (Illustration de J. Cloup, extraite du CD-Rom «greffe de Moelle» réalisé par la société K Noë) La moelle osseuse

Plus en détail

Mécanismes de l alloréactivité, des rejets de greffe et de la réaction du greffon contre l hôte.

Mécanismes de l alloréactivité, des rejets de greffe et de la réaction du greffon contre l hôte. Mécanismes de l alloréactivité, des rejets de greffe et de la réaction du greffon contre l hôte. Marcelo de Carvalho Bittencourt, Christophe Baron, Gilles Blancho, Myriam Labalette, Hélène Moins Teisserenc

Plus en détail

F Andrianjafison, ON Rakotomalala, MMO Razanaparany, H Rakotoharivelo, OH Rakotonirainy, S Ralandison

F Andrianjafison, ON Rakotomalala, MMO Razanaparany, H Rakotoharivelo, OH Rakotonirainy, S Ralandison F Andrianjafison, ON Rakotomalala, MMO Razanaparany, H Rakotoharivelo, OH Rakotonirainy, S Ralandison Après-Midi Rhumato, février 2014, CHU JRB Antananarivo Maladies inflammatoires : désordres inflammatoires

Plus en détail

Chapitre 2: Les mécanismes de

Chapitre 2: Les mécanismes de Chapitre 2: Les mécanismes de l immunité I-Les anticorps: agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire 1- La réaction antigène- anticorps et l élimination du complexe immun Les anticorps:

Plus en détail

C N (1,2), MA (1), X (1), G (1), M (1), T (1), C (2), P (3), M (4), V (1,5), JP (1,5), PN. (1), E

C N (1,2), MA (1), X (1), G (1), M (1), T (1), C (2), P (3), M (4), V (1,5), JP (1,5), PN. (1), E Caractérisation phénotypique et rôle des lymphocytes T régulateurs intra- hépatiques au cours de l hépatite chronique virale C N Sturm (1,2), MA Thélu (1), X Camous (1), G Dimitrov (1), M Ramzan (1), T

Plus en détail

IMMUNOLOGIE - EXERCICES TYPE II-2 OBLIGATOIRE

IMMUNOLOGIE - EXERCICES TYPE II-2 OBLIGATOIRE IMMUNOLOGIE - EXERCICES TYPE II-2 OBLIGATOIRE SUJET 1 La phase symptomatique du sida est caractérisée par un taux très faible de lymphocytes T cytotoxiques et de lymphocytes T4. Les patients qui rentrent

Plus en détail

Lignée lymphocytaire

Lignée lymphocytaire Lignée lymphocytaire I-INTRODUCTION : LES LYMPHOCYTES: Support cellulaire de la défense immunitaire spécifique 25 40 % des globules blancs dans le sang périphérique Moins de 20 % dans le myélogramme. 3

Plus en détail

Immunointervention (introduction) DFGSM3 2012 2013 Pr Michel Abbal

Immunointervention (introduction) DFGSM3 2012 2013 Pr Michel Abbal Immunointervention (introduction) DFGSM3 2012 2013 Pr Michel Abbal Généralités En introduction aux interventions de : M. Pasquet : vaccinations (enfant) et TTT par Ig P. Massip : vaccinations (adulte)

Plus en détail

CHAPITRE 5.3 : LES ACTEURS DE L IMMUNITÉ

CHAPITRE 5.3 : LES ACTEURS DE L IMMUNITÉ CHAPITRE 5.3 : LES ACTEURS DE L IMMUNITÉ Les mécanismes de reconnaissance et d élimination des molécules du non soi font intervenir un système diffus d organes, de tissus, de cellules et de molécules qui

Plus en détail

Pr Bernard Combe. Immuno-Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie CHU de Montpellier

Pr Bernard Combe. Immuno-Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie CHU de Montpellier Journal de L ANDAR (Association Nationale de Défense contre l Arthrite Rhumatoîde) octobre2008 Le Mabthéra dans la polyarthrite rhumatoïde Pr Bernard Combe Immuno-Rhumatologie, Hôpital Lapeyronie CHU de

Plus en détail

Principales causes de décès selon le groupe d âge. 0 24 25 44 45 64 65 84 85 et plus

Principales causes de décès selon le groupe d âge. 0 24 25 44 45 64 65 84 85 et plus Module 2 Exercice 1: Cellules souches hématopoïétiques 1. Causes de décès en Suisse (2010) La figure suivante montre les causes de décès les plus fréquentes en Suisse en 2010, telles qu elles ont été relevées

Plus en détail

Transplantation d'organes

Transplantation d'organes Transplantation d'organes Quelles voies de recherche? Expertise collective Cet ouvrage présente les travaux du groupe d experts réunis par l Inserm dans le cadre de la procédure d expertise collective

Plus en détail

Item 127 : Transplantation d'organes

Item 127 : Transplantation d'organes Item 127 : Transplantation d'organes Date de création du document 2008-2009 Table des matières * Introduction... 1 1 Allogreffe de moelle ou de cellules souches...1 2 Transplantation d'organes... 2 3 Diagnostic...3

Plus en détail

La sclérose en plaques

La sclérose en plaques LT Mφ La sclérose en plaques une maladie auto-immune? LT Système immunitaire Mφ Facteurs génétiques étiques SEP Facteurs environnementaux nementaux Données épidémiologiques 60.000 patients en France Sujets

Plus en détail

Captation, Apprêtement et Présentation de l antigène. Laurence Guglielmi laurence.guglielmi@univ-montp1.fr

Captation, Apprêtement et Présentation de l antigène. Laurence Guglielmi laurence.guglielmi@univ-montp1.fr Captation, Apprêtement et Présentation de l antigène Laurence Guglielmi laurence.guglielmi@univ-montp1.fr 1 Cellules Présentatrices d Antigène (CPA) Cellules dendritiques Monocytes / Macrophages Lymphocytes

Plus en détail

Immunité adaptative : la mémoire immunitaire

Immunité adaptative : la mémoire immunitaire Immunité adaptative : la mémoire immunitaire Guislaine Carcelain, Myriam Labalette, Mirjana Radosavljevic I-Introduction... 2 II-Caractéristiques d'une réponse-mémoire ou secondaire... 2 III-La mémoire

Plus en détail

Anticorps anti-hla en transplantation rénale

Anticorps anti-hla en transplantation rénale Anticorps anti-hla en transplantation rénale Caroline Suberbielle Laboratoire d'immuno-histocompatibilité Hôpital St Louis Paris Définitions Patient «naïf» Patient sans événement immunisant Homme ou enfant

Plus en détail

TOLÉRANCE, ASPECTS THÉORIQUES ET CLINIQUES : IMPLICATIONS POUR LA TRANSPLANTATION

TOLÉRANCE, ASPECTS THÉORIQUES ET CLINIQUES : IMPLICATIONS POUR LA TRANSPLANTATION OLÉRANCE, ASPECS HÉORIQUES E CLINIQUES : IMPLICAIONS POUR LA RANSPLANAION par Y. LEBRANCHU* La tolérance peut se définir comme l ensemble des mécanismes qui permettent d inhiber spécifiquement et de façon

Plus en détail

Examen d immunologie PCEM2 13 janvier 2011

Examen d immunologie PCEM2 13 janvier 2011 Examen d immunologie PCEM2 13 janvier 2011 1 e partie : QCM 1- Un antigène : A- peut jouer un rôle dans la tolérance centrale s il s agit d un allo-antigène B- peut jouer un rôle dans la tolérance centrale

Plus en détail

Différenciation lymphocytaire T & B. Différenciation lymphocytaire T & B. Théorie de la sélection clonale (1) Différenciation lymphocytaire T & B

Différenciation lymphocytaire T & B. Différenciation lymphocytaire T & B. Théorie de la sélection clonale (1) Différenciation lymphocytaire T & B DES de Biologie Médicale Enseignement d Immunologie Différenciation lymphocytaire T & B CM5.1 Différenciation lymphocytaire T & B Adrien Six (adrien.six@upmc.fr) Phnom Penh Université Pierre et Marie Curie

Plus en détail

IGO IMMUNOTHERAPY GRAFT-ONCOLOGY

IGO IMMUNOTHERAPY GRAFT-ONCOLOGY IGO IMMUNOTHERAPY IGO IMMUNOTHERAPY Immunothérapie en oncologie & transplantation Définition Stratégie thérapeutique visant àstimuler ou inhiber des réponses immunitaires respectivement bénéfiques (tumeurs,

Plus en détail

Modèles animaux de cancérogenèse

Modèles animaux de cancérogenèse INVESTIGATIONS TECHNIQUES EN PHYSIOPATHOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE isabelle.dhennin@u-picardie.fr Modèles animaux de cancérogenèse I- Généralités sur le cancer 1- Données épidémiologiques Hommes Femmes

Plus en détail

Activation et polarisation des lymphocytes T. A. Toubert Laboratoire d Immunologie et d Histocompatibilité, Hôpital Saint-Louis

Activation et polarisation des lymphocytes T. A. Toubert Laboratoire d Immunologie et d Histocompatibilité, Hôpital Saint-Louis Activation et polarisation des lymphocytes T A. Toubert Laboratoire d Immunologie et d Histocompatibilité, Hôpital Saint-Louis Immunité acquise La réponse innée reconnaît des structures conservées entre

Plus en détail

Place des anticorps monoclonaux dans la prise

Place des anticorps monoclonaux dans la prise Place des anticorps monoclonaux dans la prise en charge des hémopathies malignes Bases fondamentales et mécanismes d action des anticorps monoclonaux Aliénor Xhaard Association des Internes en Hématologie

Plus en détail

Implication étiologique du temps d ischémie froide sur le risque de survenue d un échec de greffe ou d un décès chez des patients transplantés rénaux

Implication étiologique du temps d ischémie froide sur le risque de survenue d un échec de greffe ou d un décès chez des patients transplantés rénaux July 4, 2013 Proposition de stage (Master 2 en Biostatistique/Epidémiologie): Implication étiologique du temps d ischémie froide sur le risque de survenue d un échec de greffe ou d un décès chez des patients

Plus en détail

MÉCANISMES DE LA RECONNAISSANCE ALLOGÉNIQUE

MÉCANISMES DE LA RECONNAISSANCE ALLOGÉNIQUE MÉCANISMES DE LA RECONNAISSANCE ALLOGÉNIQUE par P.J. DUPONT P.-E. HERBERT et A.N. WARRENS* En l absence de toute immunosuppression, la transplantation d un organe d un individu à un autre individu d une

Plus en détail

Question 2 : Décrivez deux fonctions effectrices des anticorps. Illustrez par un schéma.

Question 2 : Décrivez deux fonctions effectrices des anticorps. Illustrez par un schéma. Bio II - Ex. IV Question 1 : Lors d une réponse inflammatoire (ex. blessure de la peau avec une aiguille souillée par des bactéries), A) préciser les rôles respectifs des neutrophiles, des mastocytes,

Plus en détail

Cytokines & Chimiokines

Cytokines & Chimiokines Cytokines & Chimiokines I. (D après Förster, R. et al. (1999) Cell 99:23) Dans le but d étudier la régulation de la circulation des leucocytes dans l organisme, des souris déficientes pour le récepteur

Plus en détail

DÉFINITION ET CONCEPT DE LA BIOTHÉRAPIE. Hamzaoui A, Mahjoub S CHU Fattouma Bourguiba- Monastir

DÉFINITION ET CONCEPT DE LA BIOTHÉRAPIE. Hamzaoui A, Mahjoub S CHU Fattouma Bourguiba- Monastir DÉFINITION ET CONCEPT DE LA BIOTHÉRAPIE Hamzaoui A, Mahjoub S CHU Fattouma Bourguiba- Monastir Ballow M. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1209-15. Définition de la biothérapie BIOTHERAPIE Des médicaments

Plus en détail

INACTIVATION PAR LE TRAITEMENT PHOTODYNAMIQUE DES AGENTS PATHOGENIQUES CONTENUS DANS LES PRODUITS SANGUINS CELLULAIRES

INACTIVATION PAR LE TRAITEMENT PHOTODYNAMIQUE DES AGENTS PATHOGENIQUES CONTENUS DANS LES PRODUITS SANGUINS CELLULAIRES RÉSUMÉ EN FRANÇAIS INACTIVATION PAR LE TRAITEMENT PHOTODYNAMIQUE DES AGENTS PATHOGENIQUES CONTENUS DANS LES PRODUITS SANGUINS CELLULAIRES INTRODUCTION : LES DONS SANGUINS ET LES AGENTS INFECTIEUX La production

Plus en détail

INAUGURATION LABORATOIRE DE THERAPIE CELLULAIRE 16 FEVRIER 2012 DOSSIER DE PRESSE

INAUGURATION LABORATOIRE DE THERAPIE CELLULAIRE 16 FEVRIER 2012 DOSSIER DE PRESSE INAUGURATION LABORATOIRE DE THERAPIE CELLULAIRE 16 FEVRIER 2012 DOSSIER DE PRESSE Contact presse : Cathy Josse 03 22 66 87 83 / 06 86 30 46 57 josse.cathy@chu-amiens.fr 1 COMMUNIQUE DE SYNTHESE Le 16 février

Plus en détail

Si active. Fragment ( si fragment ) Dans le cas de complexe, on écrit le complexe sous un seul nom. Ex : complexe des molécules 1, 4 et 2 : C 1,4,2

Si active. Fragment ( si fragment ) Dans le cas de complexe, on écrit le complexe sous un seul nom. Ex : complexe des molécules 1, 4 et 2 : C 1,4,2 Le complément I_ Généralités A. Découverte Les anticorps ont été découverts en 1890. La fixation d'anticorps ne suffit pas à détruire l'antigène. Pfeiffer et Bordet ont démontré qu'un système complémentaire

Plus en détail

Maturation des Cellules T et des Cellules B

Maturation des Cellules T et des Cellules B Maturation des Cellules T et des Cellules B 1- Développement lymphocytaire (T & B) 2-Maturation thymique des Cellules T 3-Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) 1-Le développement lymphocytaire

Plus en détail

Première partie: Restitution + Compréhension (08 points)

Première partie: Restitution + Compréhension (08 points) Lycée M hamdia Année scolaire : 2011/2012 Prof : Saïd Mounir Date : 17/05/2012 Première partie: Restitution + Compréhension (08 points) EXERCIE N O 1: (4 points) : 1 : a-b 2 : b 3 : a-b 4 : d 5 : d 6 :

Plus en détail

Techniques d études des réponses immunitaires

Techniques d études des réponses immunitaires Techniques d études des réponses immunitaires I. Principes (d après Hernandes-Fuentes M. P. et al. (2003) J. Immunol. Methods 196:247 ; éléments du polycopié de TP : The 2 nd PSU International Teaching

Plus en détail

TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA

TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA 16/11/12 TYPAGE HLA CROSSMATCH ANTICORPS ANTI-HLA Chantal GAUTREAU LABORATOIRE HLA S E R V I C E D I M M U N O L O G I E E T D H I S T O C O M PAT I B I L I T É, A P - H P, HÔPITAL SAINT LOUIS, PARIS,

Plus en détail

LEUCÉMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Sujet âgé. Capacité de gérontologie 2014-2015

LEUCÉMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Sujet âgé. Capacité de gérontologie 2014-2015 LEUCÉMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE Sujet âgé Capacité de gérontologie 20142015 Mr. C. 87 ans, hospitalisé pour : chute pneumopathie Mr. C. 87 ans, hospitalisé pour : chute pneumopathie Quels examens demandez

Plus en détail

Traitements futurs. Traitements de la SP 2014-10-01. I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation

Traitements futurs. Traitements de la SP 2014-10-01. I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation Traitements futurs Dr François Grand Maison, neurologue et directeur, clinique Neuro Rive Sud Traitements de la SP I. Prévention de la maladie II. Prévention des poussées III. Neuroprotection et remyélinisation

Plus en détail

Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA

Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA G Sterkers, D Zeliszewski, A Eljaatari-Corbin To cite this version: G Sterkers, D Zeliszewski, A Eljaatari-Corbin. Régulation de la réponse immunitaire

Plus en détail

COMMUNIQUÉ DE PRESSE

COMMUNIQUÉ DE PRESSE INNATE PHARMA PRESENTE DES RESULTATS PRELIMINAIRES DE PHASE I AVEC IPH 2101, UN ANTICORPS MONOCLONAL ANTI-KIR, ACTIVATEUR DES CELLULES NK, AU CONGRES INTERNATIONAL DE L ASCO IPH 2101 a été très bien toléré

Plus en détail

Immunophénotypage et étude des cellules

Immunophénotypage et étude des cellules Jeudi 20 novembre 2014 LEBLANC Romane L2 Relecture : Brassier Julia TSSIB Pr P. Robert 6 pages Immunophénotypage et étude des cellules Plan A. Introduction B. Phénotypage lymphocytaire C. Tests fonctionnels

Plus en détail

Le dilemme d'une réponse immunitaire efficace

Le dilemme d'une réponse immunitaire efficace Le dilemme d'une réponse immunitaire efficace Pathogène Réponse spécifique - Adaptée - Mémoire Complément Macrophages NK Lymphocytes B Lymphocytes T 1) Distinguer "le soi" du "non soi" 2) Réarrangements

Plus en détail

TSSIBG Immunoglobulines et récepteurs pour l'antigène des lymphocytes B et T

TSSIBG Immunoglobulines et récepteurs pour l'antigène des lymphocytes B et T 14/10/2013 MARIANI Natacha L2 TSSIBG G. Pommier 8 pages TSSIBG Immunoglobulines et récepteurs pour l'antigène des lymphocytes B et T Immunoglobulines (Ig/AC) Récepteurs pour l'antigène des lymphocytes

Plus en détail

Immunité et cancer DFGSM3 2012 2013. Pr Michel Abbal Pr Henri Roche

Immunité et cancer DFGSM3 2012 2013. Pr Michel Abbal Pr Henri Roche Immunité et cancer DFGSM3 2012 2013 Pr Michel Abbal Pr Henri Roche historique Fin du XVIIIème siècle Célèbre approche thérapeutique de William Coley (1862-1936) qui en 1891 fait une première tentative

Plus en détail

PLAN. Intérêt des cellules souches exogènes (hématopoïétiques ou mésenchymateuses) dans la réparation/régénération

PLAN. Intérêt des cellules souches exogènes (hématopoïétiques ou mésenchymateuses) dans la réparation/régénération Cellules souches & appareil respiratoire : Perpectives thérapeutiques Pr Carole Planès Physiologie SMBH Bobigny EA 2363, UFR SMBH, Université Paris 13 carole.planes@avc.aphp.fr Master 2 B2PCR Respiration

Plus en détail

31 mars 2011. VIH & Immunité. Rappel des mécanismes d action des immunosuppresseurs. sur l immunité : l exemple des vaccins

31 mars 2011. VIH & Immunité. Rappel des mécanismes d action des immunosuppresseurs. sur l immunité : l exemple des vaccins Formation Continue 2011 31 mars 2011 Maladies infectieuses - Immunologie & Allergie VIH & Immunité Traitements immunosuppresseurs: bilan initial, suivi et risques infectieux Pierre-Alexandre Bart Objectifs

Plus en détail

DEFICITS IMMUNITAIRES. Pr O Lambotte Service de Médecine Interne Immunologie Clinique CHU Bicêtre INSERM U1012

DEFICITS IMMUNITAIRES. Pr O Lambotte Service de Médecine Interne Immunologie Clinique CHU Bicêtre INSERM U1012 DEFICITS IMMUNITAIRES Pr O Lambotte Service de Médecine Interne Immunologie Clinique CHU Bicêtre INSERM U1012 Déficits immunitaires Avant tout : déficits immunitaires secondaires Infections: VIH mais aussi

Plus en détail

La tanespimycine (17-AAG), un inhibiteur de. la maladie du greffon contre l hôte

La tanespimycine (17-AAG), un inhibiteur de. la maladie du greffon contre l hôte La tanespimycine (17-AAG), un inhibiteur de HSP90, protège la niche intestinale et inhibe la maladie du greffon contre l hôte Evelyne KOHLI UMR INSERM U866 Equipe Carmen Garrido «HSP-Pathies» HSP90 L allogreffe

Plus en détail

Chapitre II L immunité adaptative

Chapitre II L immunité adaptative Chapitre II L immunité adaptative 1 -I -La réponse adaptative humorale 1) Exemple du virus de la grippe 2 2) Les caractéristiques de cette réponse 3 Conclusion L immunité adaptative n est pas immédiate

Plus en détail

Immunotherapie et cancer. Une révolution est en cours EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET. Petit Retour en Prépa

Immunotherapie et cancer. Une révolution est en cours EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET EIFFELVET. Petit Retour en Prépa Immunotherapie et cancer Une révolution est en cours Paris 9/12/14 Docteur Olivier Keravel Petit Retour en Prépa Immunité innée et adaptative Innée/non spécifique: Peau et cellules NK Adaptative/spécifique:

Plus en détail

Prof. Neil Berinstein

Prof. Neil Berinstein 01.12.2000 Prof. Neil Berinstein Medical Oncology/Hematology, Sunnybrook Regional Cancer Center, Kanada Le traitement par rituximab plus CHOP est supérieur au CHOP seul chez les patients âgés avec lymphome

Plus en détail

La modulation des voies de costimulation et le risque infectieux

La modulation des voies de costimulation et le risque infectieux La modulation des voies de costimulation et le risque infectieux Arnaud CONSTANTIN Centre de Rhumatologie, Hôpital Purpan, Toulouse. Faculté de Médecine de Toulouse Rangueil. INSERM U558, Toulouse. MHC

Plus en détail

Cytokines ; Chimiokines

Cytokines ; Chimiokines Cytokines ; Chimiokines I. Dans le but d étudier la régulation de la circulation des leucocytes dans l'organisme, des souris déficientes pour le récepteur CCR7 de chimiokine ont été générées par recombinaison

Plus en détail

Examen L3 - lère session 2012-2013. Module : Immunopathologie et immunointervention

Examen L3 - lère session 2012-2013. Module : Immunopathologie et immunointervention Examen L3 - lère session 2012-2013 Module : Immunopathologie et immunointervention 1. Le ganglion: ' *\j Est le lieu où se développe la réponse immunitaire Son augmentation de volume peut être lié à une

Plus en détail

Maladies auto-immunes

Maladies auto-immunes Perturbation des mécanismes de sélection des lymphocytes 1 Perturbation des mécanismes d apoptose Maladies auto-immunes Anomalie de la régulation du système immunitaire Réseau des cytokines Réseau idiotypique

Plus en détail

Les premières greffes de CSH ont été des greffes de moelle osseuse allogénique

Les premières greffes de CSH ont été des greffes de moelle osseuse allogénique INDICATIONS ACTUELLES DES GREFFES DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOÏETIQUES Ibrahim Yakoub-Agha Service des Maladies du Sang, Hôpital Huriez, CHRU, LILLE Introduction La greffe de cellules souches hématopoïétiques

Plus en détail

Explorations des réponses Immunitaires. L3 Médecine

Explorations des réponses Immunitaires. L3 Médecine 2012 Explorations des réponses Immunitaires L3 Médecine Rappel sur les réponses Immunitaires DIFFERENTS TYPES DE REPONSES IMMUNITAIRES Naturelle = innée Adaptative Non spécifique Spécifique Immédiate Barrière

Plus en détail

Table des matières. Table des matières... i. Chapitre 1 Éléments de base : structure et fonction... 1

Table des matières. Table des matières... i. Chapitre 1 Éléments de base : structure et fonction... 1 Table des matières Table des matières... i Chapitre 1 Éléments de base : structure et fonction... 1 1. INTRODUCTION... 2 2. MOLÉCULES PRINCIPALES... 3 2.1 Antigènes... 3 2.2 Anticorps... 4 2.3 Récepteurs

Plus en détail

Isorce Nathalie Baier Céline. M1 BE 2008 M. Naquet M. Galland

Isorce Nathalie Baier Céline. M1 BE 2008 M. Naquet M. Galland Isorce Nathalie Baier Céline M1 BE 2008 M. Naquet M. Galland Introduction : Voie NF κb Dérégulation : cancers Rôle de NF κb et de l inflammation dans : les différentes étapes de la tumeur du colon Conclusion

Plus en détail

Du peptide P140 au Lupuzor, un futur médicament pour le lupus? Sylviane Muller, CNRS Strasbourg Immunologie & Chimie Thérapeutiques

Du peptide P140 au Lupuzor, un futur médicament pour le lupus? Sylviane Muller, CNRS Strasbourg Immunologie & Chimie Thérapeutiques Du peptide P140 au Lupuzor, un futur médicament pour le lupus? Sylviane Muller, CNRS Strasbourg Immunologie & Chimie Thérapeutiques Lupus érythémateux disséminé (LED) Manifestations multiples peau (rash)

Plus en détail

DIAPOSITIVE 1 Cette présentation a trait à la réglementation sur les thérapies cellulaires.

DIAPOSITIVE 1 Cette présentation a trait à la réglementation sur les thérapies cellulaires. Produits de thérapie cellulaire DIAPOSITIVE 1 Cette présentation a trait à la réglementation sur les thérapies cellulaires. DIAPOSITIVE 2 La fabrication des thérapies cellulaires est examinée par la Division

Plus en détail

Éviter une réponse inappropriée

Éviter une réponse inappropriée Une réponse immunitaire "efficace" Quelques rappels : Mécanismes de protection Implication du système immunitaire dans l homéostasie de l organisme Élimination de cellules en apoptose Relations potentielles

Plus en détail

CONTROVERSE : IDR OU QUANTIFERON LORS D'UN CONTAGE EN EHPAD?

CONTROVERSE : IDR OU QUANTIFERON LORS D'UN CONTAGE EN EHPAD? CONTROVERSE : IDR OU QUANTIFERON LORS D'UN CONTAGE EN EHPAD? Hélène MANGEARD François MALADRY Tuberculose : infection mycobactérienne Infection mycobactérienne chronique (M. Tuberculosis ++ ou bacille

Plus en détail

Les défenses de notre organisme

Les défenses de notre organisme Les défenses de notre organisme Intro : Si nos barrières naturelles ou nos moyens de prévention n'ont pas pu empêcher une contamination, notre corps dispose d'un «système» assurant la défense de notre

Plus en détail

28 Complément et inflammation

28 Complément et inflammation 28 Complément et inflammation Introduction Le complément est un système de protéines sériques qui comporte une trentaine de constituants, solubles et membranaires. Il est impliqué dans la réponse innée

Plus en détail

NOUVELLES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES DANS LE REJET AIGU HUMORAL EN TRANSPLANTATION RÉNALE

NOUVELLES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES DANS LE REJET AIGU HUMORAL EN TRANSPLANTATION RÉNALE NOUVELLES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES DANS LE REJET AIGU HUMORAL EN TRANSPLANTATION RÉNALE par M. D. STEGALL* INTRODUCTION Le rejet aigu humoral (RAH) est devenu une entité clinique clairement définie dans

Plus en détail

Numéro EudraCT : 2012-000695-42. Promoteur : Bluebird bio, Inc. 840 Memorial Drive Cambridge, MA 02139 Etats-Unis

Numéro EudraCT : 2012-000695-42. Promoteur : Bluebird bio, Inc. 840 Memorial Drive Cambridge, MA 02139 Etats-Unis Fiche d'information destinée au public pour les essais cliniques portant sur des organismes génétiquement modifiés (OGM) (Article R.1125-5 du Code de la Santé Publique) Essai clinique : "Une étude ouverte

Plus en détail

Immunologie Travaux dirigés

Immunologie Travaux dirigés Université Mohammed V-Agdal - Rabat Faculté des Sciences Filière SVI Semestre 6 Module : Biochimie et Immunologie Élément : Immunologie Immunologie Travaux dirigés 1- De l Immunité innée à l immunité adaptative

Plus en détail

Evolution des paramètres de la transplantation rénale depuis 10 ans - Illustration à partir du rapport d activité de DIVAT

Evolution des paramètres de la transplantation rénale depuis 10 ans - Illustration à partir du rapport d activité de DIVAT Evolution des paramètres de la transplantation rénale depuis 10 ans - Illustration à partir du rapport d activité de DIVAT Marc Ladrière CHU Nancy Hôpital Brabois Adulte 19 mars 2015 Le rapport d activité

Plus en détail

Les Applications industrielles et commerciales des cellules souches. Inserm Transfert Pôle Création d Entreprises

Les Applications industrielles et commerciales des cellules souches. Inserm Transfert Pôle Création d Entreprises Les Applications industrielles et commerciales s cellules souches Inserm Transfert Pôle Création d Entreprises Matthieu COUTET, Responsable du Pôle Jean-François RAX, Business Analyst 1 Plan Cellules souches

Plus en détail

Myélome Lymphomes Leucémies Myélodysplasie

Myélome Lymphomes Leucémies Myélodysplasie Biologie: Sang Moelle osseuse Système lymphatique Traitements: Chimiothérapie Radiothérapie Chirurgie Immunothérapie Thérapie ciblée Greffe de la moelle osseuse Soins de support / soins palliatifs Myélome

Plus en détail

Manuel Assurance Qualité

Manuel Assurance Qualité Manuel Assurance Qualité Document énonçant la politique qualité et décrivant l'ensemble des procédures et autres composants organisationnels - Recommandations AFSSAPS (clinique) -Norme iso9001 (non-thérapeutique)

Plus en détail

Immunité adaptative : activation et polarisation des lymphocytes T.

Immunité adaptative : activation et polarisation des lymphocytes T. Immunité adaptative : activation et polarisation des lymphocytes T. Marcelo de Carvalho, Olivier Adotévi, Valérie Frenkel, Gilles Thibault, Richard Le Naour I-Introduction... 2 II-Activation des lymphocytes

Plus en détail

Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012. Les pathologies liées au déficit en protéines du complément

Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012. Les pathologies liées au déficit en protéines du complément + Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012 Les pathologies liées au déficit en protéines du complément + Rappels sur le complément n Ensemble de protéines plasmatiques et membranaires

Plus en détail

Les voies de co-stimulation

Les voies de co-stimulation 8 ème Journée Scientifique du CRI Les voies de co-stimulation Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques rares" Le dialogue intercellulaire

Plus en détail

Cibles et mécanismes d action des traitements par cytokines et anti-cytokines

Cibles et mécanismes d action des traitements par cytokines et anti-cytokines Cibles et mécanismes d action des traitements par cytokines et anti-cytokines Jean Daniel Lelièvre, Yves Lévy, Pierre Miossec I-Introduction... 2 II-Les interférons... 2 II-1.L interféron... 3 II-1-a.

Plus en détail