Vision européenne. Pr Serge Perrot, Service de Médecine Interne et Thérapeutique Centre de la douleur, Hôtel Dieu-Cochin, Paris

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1 Gestion des douleurs ostéoarticulaires en cancérologie Vision européenne Pr Serge Perrot, Service de Médecine Interne et Thérapeutique Centre de la douleur, Hôtel Dieu-Cochin, Paris

2 La douleur du cancer en Europe: Une étude internationale La douleur: dans 80% des patients avec cancer avéré 92% de douleurs si atteintes os & muscles Breivik H et al. Ann Oncol 2009;20:

3 La douleur au cours du cancer: quels concepts? exemple UK British Pain Society, UK Palliative Care, Royal College of GPs Pain Medicine 2010

4 Types de douleurs ostéo-articulaires 4 Acute Pain of shorter duration; may be associated with treatment or changes in the disease Chronic Persistent pain occurring secondary to the disease or its treatment Neuropathic Sharp, burning, or shooting pain, often associated with other symptoms such as numbness or tingling of the affected area Nociceptive (may also be referred to as inflammatory) Somatic: dull, aching, and easily localized (ie, bone pain) Visceral: more difficult to localize and may be referred to distant sites from the source Breakthrough Rapid onset of intermittent exacerbations of short-duration pain Incident (movement related) Breakthrough pain related to a specific activity Portenoy RK. Contemporary Diagnosis and Management of Pain in Oncologic and AIDS Patients. 3rd ed. Newtown, Penn: Handbooks in Health Care Co.; Payne R, Portenoy RK. Management of Chronic Pain in Patients with Cancer of HIV/AIDS. National Pain Education Council; Aug 2005.

5 Gestion des douleurs ostéo-articulaires en cancérologie: vision européenne? Douleurs ostéo-articulaires liées au cancer évolutif: lésions tumorales Douleurs ostéo-articulaires iatrogènes: antiaromatases, BCG, GHRH Douleurs ostéo-articulaires après guérison du cancer: fibromyalgie

7 Cas clinique #1 Monsieur P 65 ans, veuf, est suivi depuis 3 ans pour un cancer de prostate. Il est sous traitement hormonal depuis et se porte plutôt bien. Le bilan osseux initial ne montrait pas d anomalie. Les PSA qui avaient bien chuté après la prostatectomie et le début du traitement hormonal, ont légèrement dépassé la norme depuis 3 mois, mais sans symptomatologie Il a une altération de la fonction rénale: DFG: 40 ml/min (Cockroft) 7

8 Cas clinique #1 Mr P a depuis plusieurs semaines, des douleurs «comme du courant» dans les membres inférieurs et dans le dos qui le réveillent la nuit; qui passent avec la prise de 100mg de tramadol; Il se plaint aussi d un lumbago qui l empêche de faire son bricolage et de conduire; L examen clinique est quasi-normal, à noter cependant une légère hyperreflexivité bilatérale des membres inférieurs. L échelle numérique est à 7 à l effort et la douleur se calme spontanément au repos à 3/10. Son médecin traitant l a mis sous ketoprofène 100mg plus IPP, malgré une insuffisance rénale (clearance 35ml/mn) Il est adressé pour avis au Rhumatologue.

9 Cas clinique #1 Que penser de ces douleurs dans ce contexte? Ce sont des lombalgies qui doivent être traitées par opioïdes Ce sont des douleurs suspectes et je demande une IRM du rachis Ce sont des douleurs inflammatoires et je demande une scintigraphie osseuse dans ce contexte Ce sont des métastases osseuses et j adresse le patient à un oncologue Ce sont des douleurs neuropathiques et je débute un traitement pas pregabaline avec de la duloxetine

10 Cas clinique #1 Ce sont des lombalgies graves qui doivent être traitées par opioïdes Ce sont des douleurs suspectes et je demande une IRM du rachis lombaire Ce sont des douleurs inflammatoires et je demande une scintigraphie osseuse dans ce contexte Ce sont des métastases osseuses et j adresse le patient à un oncologue, après scintigraphie Ce sont des douleurs neuropathiques et je débute un traitement par pregabaline avec de la duloxetine

11 Cas clinique #1 Douleur du Cancer On entre dans une phase où l évolutivité de la maladie est nette On pourra toujours proposer des traitements spécifiques, à visée palliative L apparition de métastases osseuses entraîne la sensation d un douleur aigue sur un fond de douleur chronique

12 Cas clinique #1 L IRM montre des lésions de L3 à L5 Quelle attitude proposer? Une radiothérapie antalgique Une chimiothérapie Une radiothérapie métabolique Un traitement opioïde exclusif On associe radiothérapie et traitement opioïde

13 Cas clinique #1 Une radiothérapie antalgique Une chimiothérapie Une radiothérapie métabolique Un traitement opioïde exclusif On associe radiothérapie et traitement opioïde dans l attente de l efficacité de la radiothérapie

14 Cas clinique #1 Quel opioïde choisit-on? Morphine LP 30 mg x 2 Patch de Fentanyl 50µg/h Oxycodone LP 20mg x 2 Hydromorphone LP 4mg x 2 Le patient reçoit aussi 6Gy en 2 fractions.

15 Cas clinique #1 Morphine LP 30 mg x 2 : attention insuffisance rénale! Patch de Fentanyl 50µg/h : dose élevée au début Oxycodone LP 20mg x 2 est-ce la bonne dose? Hydromorphone LP 4mg x 2 : Peut-on l utiliser?

16 Douleurs du cancer: recommandations européennes De nombreuses recommandations: ESMO EAPC, SOR Basées sur les recommandations OMS/WHO

17 Recommandations françaises

18 A Pain Intensity Approach: The Analgesic Ladder ESMO Minimum Clinical Recommendations for the management of cancer pain. Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i83 i85, 2005

19 Prendre le traitement approprié à la douleur Opiod + NSAIDs Muscle relaxants Opiod + corticosteroids Opiods, tricyclic antidepressants / anticonvulsants, neuroleptics... Nociceptive pain Visceral Soft tissue Bones Muscle spasm Neural compression Neural injury Neuropathic pain Opioid sensitivity ± ESMO 2010

20 European Association Palliative Care Guidelines Opioides paliers 2 Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommendations from the EAPC. Lancet Oncol. Feb 2012;13(2):e58-68.

21 European Association Palliative Care Guidelines Opioides paliers 3 Les données actuelles ne montrent pas de différence importante entre morphine, oxycodone, hydromorphone par voie orale. Recommandation faible que les traitements opioïdes de palier 3 doivent être utilisés en première intention.

22 Cas clinique #1 Les douleurs réapparaissent au bout de 6 mois, intenses «partout dans mes os». Il se plaint d accès douloureux très intenses, dès le mouvement, et parfois sans raison, la nuit. L examen clinique ne montre pas d anomalie neurologique La scintigraphie montre des lésions multiples. Il accepte une radiothérapie métabolique L oxycodone est augmentée à 80mgx2

23 EAPC-Breakthrough Pain Pain Type Opioid Comment Pain exacerbations from uncontrolled background pain Breakthrough (Incident Pain) Pre-emptive Predictable Episodes of Breakthrough Pain IR oral opioid, preceded by around-the-clock opioids IR oral, buccal or intranasal fentanyl IR opioids with short halflives Strong Recommendation Strong Recommendation Weak Recommendation On va donc rajouter : fentanyl transmuqueux en cas d ADP (titration)

24 Radiothérapie antalgique des métastases osseuses disséminées Irradiation métabolique : Entame sérieusement le capital hématopoiétique Strontium, Samarium Radiothérapie hémi-corporelle ou totale supérieure : 6 Gy en 1 fraction inférieure : 8 Gy en 1 fraction (intervalle de 1 mois)

25 Radiothérapie antalgique des métastases osseuses disséminées Hémi corporelle Études R Patients Traitements Antalgie Délai 1. Salazar (2001) 51 - NR 56 - NR 49 NR *15Gy/5f *8Gy/ 2f/1j *6Gy/2f/2j 91% 89% 94% Soulagement ds les 3 à 9 j 2. Chua (1994) NR 5 Gy sup Ou 7 Gy inf 70,5% Soulagement à partir de 24h

27 Cas clinique # 2 Une patiente de 45 ans, cancer du sein opéré et radiothérapé. Cancer hormono-dépendant Traitement par anti-aromatase débuté. Trois mois plus tard: Douleurs des mains, nocturnes Enraidissement Difficultés à la préhension Peur d une rechute, d une métastase

28 La douleur sous influences hormonales: les estrogènes Estrogènes: récepteurs ERα et Erβ Effets spécifiques : organes génitaux, effets généraux Action anti-inflammatoire : diminution expression CD16 et TNF alpha, relargage IL1beta, si carence: inverse Récepteurs sur cartilage et synoviale: effet trophique, si carence: rhumatisme ménopause, douleurs cycliques Action sur système nerveux central : favorise la sécrétion d endorphines apprentissage, humeur, mémoire, douleur diminution seuil central de la sensibilité douleur si privation 28 Widmaier et al, 2004 ; Felson et al, 2005; Mac Gregor et al, 2006

29 Inhibiteurs de l aromatase Anastrozole (Arimidex ) non stéroïdien, réversible Letrozole (Femara ) non stéroïdien, réversible Autres: fadrozole, vorozole Exemestane (Aromasin ), formestane stéroïdiens, inhibiteur irréversible, souvent en deuxième ligne Diminution taux d estrogènes (plasma et tissus périphériques) de 98% 29

30 Douleurs sous anti-aromatases (1) Essais thérapeutiques (AMM) Etude ATAC n = 9366 ATAC Trialists Group, Lancet 2002 BIG 1-98 n = 8010 Perez, JCO 2006 Anastrozole : 35, 6% vs Tamoxifene: 29,4 % (33 mois) (p<0.0001) Letrozole : 20,3% vs Tamoxifène : 12,3% (24 mois) (p<0.001) Etude MA.17 (letrozole vs placebo après tamoxifene), n = 5187 Goss, NEJM 2003 (30 mois) Douleurs articulaire : letrozole: 21,3 % vs Placebo: 16,6 % (p<0.0001) Douleurs musculaires : letrozole: 15 % vs Placebo: 12 % (p=0.04) Etude IES (exemestane vs placebo après tamoxifene), n = 2362 Coombes, NEJM 2004 (30 mois) Douleurs articulaires : exemestane : 5,4 % Placebo: 3,6 % (p=0.01) Douleurs diffuses : exemestane : 33,2 % Placebo: 29,4 % (p<0.01) 30

31 Douleurs sous anti-aromatases (2) Etudes transversales, prospectives 47% (Crew, J Clin Oncol 2007) 45,4% (Henry, Breast Cancer Res 2007) délai de survenue (moyenne = 1,6 mois) EVA = 51/ 100, sévères, permanentes (Presant, Clin Breast Cancer 2007) régressives (Ohsako, Breast Cancer 2006) amélioration après 3-18 mois Arrêts pour douleurs = 13% - 20% 31

32 Etude prospective: différents types de douleurs 5 types de douleur : douleurs articulaires des membres (36%) douleurs diffuses (22%) douleurs tendineuses (22%) douleurs neuropathiques (9%) douleurs mixtes (1 PR à 8 mois) Intensité : EVA > 30 n = 77 (57%) Délai d apparition: douleurs précoces (24%), tardives (18,6%) Evolution : chevauchements et associations Arrêt traitement : n = 12 (9%), 3-6 mois Laroche, Perrot, J Pain 2013 In Press

33 Comment traiter les douleurs sous anti-aromatases? Antalgiques/opioides faibles et AINS AINS topiques Arrêt anti-aromatase puis Switch antiaromatase Dans des formes inflammatoires: corticothérapie à faible dose (5 mg prednisone) Bisphosphonate si ostéoporose 33 Laroche, Perrot, J Pain 2013 In Press

35 Cas clinique # 3 Patiente de 60 ans, douleurs diffuses. Traitée pour cancer du sein il y a 4 ans. Non hormonodépendant. Considérée en rémission; Mal partout, peur d une rechute

36 Fibromyalgie et douleurs: quelle classification Nociceptive Pain Neuropathic Pain Dysfunctional Pain (ie, Burn) Painful Stimuli (ie, Herpes zoster) Neuronal Damage (ie, Fibromyalgia) Abnormal Pain Processing by CNS Acute Pain Chronic Pain Adapted from Woolf C. Ann Intern Med. 2004;140: Costigan M, et al. Annu Rev Neurosci ; 32: doi: /annurev.neuro

37 Fibromyalgie et cancer du sein Pas de douleur dans 37, 6% des patientes Douleur chez 62,4 % des patientes: 41,6% Régionale, 20,8% diffuse / 9,9% FM Akkaya et al, Int J Clin Oncol 2013

38 La fibromyalgie: souvent associée au cancer Sensibilisation centrale Fernandez-Lao et al, Pain Medicine 2011

39 Impact du diagnostic sur la prise en Rate per 100 person-years charge Total Rate of Diagnostic Tests Performed on FM Cases and on Matched Controls (N=2,260) 95% CI Case Control The vertical line at 0 indicates the date of fibromyalgia diagnosis Years relative to index date Decrease in diagnostic testing and visit rates following diagnosis 1. Hughes G et al. Arthritis Rheum 2006; 54:

40 Le diagnostic de FM améliore la satisfaction Patient health dissatisfaction Lower number indicates improved patient satisfaction * Baseline Post-diagnosis *Statistically significant versus baseline (P value not provided) as a change in the 5-point Likert scale Goldenberg DL et al. JAMA 2004; 292: Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1990; 33: Adapted from White KP et al. Arthritis Rheum. 2002; 47:

41 Les critères 1990 ACR: classification FM is a neurological condition associated with chronic widespread pain (CWP) and tenderness 1 American College of Rheumatology (ACR) criteria for the diagnosis of FM: 2 Chronic widespread pain Pain for 3 months Pain above and below the waist Pain on left and right sides of body and axial skeleton Pain at 11 of 18 tender points when palpated with 4 kg of digital pressure 1. Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1995; 38(1): Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1990; 33: Diagram showing 18 tender points ACR criteria are both sensitive (88.4%) and specific (81.1%) 2 41

42 Dépister: FiRST- version française 6 QUESTIONNAIRE FiRST items Vous souffrez de douleurs articulaires, musculaires ou tendineuses depuis au moins 3 mois. Merci de répondre à ce questionnaire, pour aider votre médecin à mieux analyser votre douleur et vos symptômes. Compléter ce questionnaire en répondant par oui ou par non (1 seule réponse OUI ou NON) à chacune des questions suivantes : mettez une croix dans la case correspondant à votre réponse. Mes douleurs sont localisées partout dans tout mon corps Mes douleurs s accompagnent d une fatigue générale permanente Mes douleurs sont comme des brûlures, des décharges électriques ou des crampes. Mes douleurs s'accompagnent d'autres sensations anormales, comme des fourmillements, des picotements, ou d es sensations d'engourdissement, dans tout mon corps. Mes douleurs s'accompagnent d autres problèmes de santé comme des problèmes digestifs, des problèmes urinaires, des maux de tête, ou des impatiences dans les jambes. Mes douleurs ont un re tentissement important dans ma vie : en particulier, sur mon sommeil, ma capacité à me concentrer avec une impression de fonctionner au ralenti. oui non Perrot et al, 2012

43 Fibromyalgie : traiter selon les symptômes ou la physiopathologie? Douleur Perturbations psychologiques Sommeil Atteinte fonctionnelle Pathologies associées SFC, Colopathie, «Le traitement de la fibromyalgie est autant un art qu une science», Clauw 2004

44 Associer des traitements non pharmacologiques Symptômes initiaux : Douleur Fatigue Autres symptômes Tr neurovégétatifs Traitements Pharmacologiques (symptômes) Conséquences : Diminution des activités Détresse émotionnelle Isolement Insomnie Comportements inadaptés Traitements non pharmacologiques (dysfonction) Dadabhoy & Claus 2006

45 Principes du traitement de la FM Confirmer le diagnostic Education Etablir des objectifs Approche multimodale Suivre et évaluer, réajuster EULAR 2008

46 Recommandations EULAR Tailles d effet (EULAR) Approches pharmacologiques Non-Pharmacologiques (exercices) Intervention Effet taille (95% IC) Intervention Effet taille (95% IC) Douleur Fonction Douleur Fonction Tricycliques Exercices en milieu aquatique Inhibiteurs mixtes Pas calculable Balnéotherapie IMAO Pas calculable Exercice aérobie IRS Antalgiques Renforcement musculaire

47 Other Nonpharmacologic Treatments Complementary medicine Naturopathy Nutriceuticals Acupuncture Magnets and TENS Massage Hypnosis Behavioral options Cognitive behavior therapy Relaxation techniques Biofeedback Rehabilitation Manual therapy Occupational therapy Physical therapy Anesthetic approaches: Interventional Management Sympathetic blockade with local anesthetic for sympathetically maintained pain. Assess for local autonomic dysregulation Trigger point injections Surgical approaches: Rarely used Neurostimulatory approaches: Initial response. Poor long term results Berry PH, et al. Pain: Current Understanding of Assessment, Management, and Treatments. Reston, Va: National Pharmaceutical Council and Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations; December Available at: Accessed December 5, 2003

48 Exercice et fibromyalgie: quel bénéfice? Busch et al, Curr Pain Headache Rep 2011

49 Douleurs ostéo-articulaires du cancer Conclusions européennes? Une fréquence de symptomes ostéoarticulaires à tous les stades de la maladie Une approche qui doit associer médicaments et autres types de traitements, physique et psychologique Un lien indispensable avec les médecins de douleur et de soins palliatifs.