Toujours évaluer l observance du traitement

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1 Toujours évaluer l observance du traitement

2 Quelques règles de base pour l administration d un traitement antalgique l administration d un antalgique est préférable à horaire régulier les effets pharmacologiques des substances utilisées doivent être maîtrisés les associations sont parfois très utiles mais demandent de vérifier les interactions médicamenteuses la voie orale ou éventuellement transcutanée (patch) sont à privilégier certains effets secondaires doivent être prévenus de manière systématique (constipation pour certains opiacés par exemple) Ces règles sont issues de la pratique et d avis d experts mais ne sont pas démontrées dans des études cliniques (EBM niveau C).

3 Défini7on des paliers

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5 5.2. Échelle analgésique à 3 paliers de l OMS Lors de douleurs continues, prescrire des antalgiques à heures fixes, en fonction de la durée d action du médicament considéré Recourir à la voie orale chaque fois que possible Prescrire des antalgiques par paliers, en fonction de l intensité de la douleur «Start low, go slow» : commencez par de faibles doses, et les adapter lentement, en fonction d évaluations fréquentes et régulières des effets antalgiques et indésirables Les effets indésirables médicamenteux sont plus de 2 fois plus fréquents que chez les patients plus jeunes, et le risque augmente avec le nombre de médicaments (revoir régulièrement les traitements) Remarques concernant le palier 3 de l OMS : /documentation_rifvel/douleursteiner.php 6/8

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8 Mode d action Des articles récents une nouvelle voie de recherche, celle des COX 3 en particulier intracérébrales qui pourraient expliquer l action du paracétamol. (WARNER 2002). Il n y a pas encore de répercussion clinique démontrée. Métabolite actif de la phénacétine. Il a une bonne biodisponibilité par voie orale (70 à 90 %), dépendant de la dose.

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21 Nefopam (Acupan) Le nefopam est un analgésique original, action centrale, agit probablement sur les voies sérotoninergiques inhibitrices de la douleur. Sans action anti-inflammatoire sans action sur les récepteurs opioïdes. propriétés anticholinergiques qui expliquent ces effets secondaires (nausées, vomissements, tachycardie) Doses : 30 à 60 mg, 3 x/24 h

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23 Quand passer au palier III? Douleur sévère d emblée Douleur insuffisamment calmée par le palier II Fortes doses d antalgique de palier II ou associa7on d antalgiques de palier II

24 Opioïdes paliers III Administra7on: Orale Transdermique Parentérale sublinguale

25 Remarque sur les récepteurs morphiniques Les opioïdes agissent sur le système de contrôle de la douleur étant donné leur profonde similitude de forme avec les endomorphines («morphines naturelles»).

26 Les récepteurs aux endomorphines étant aussi appelés récepteurs opioïdes, c est-à-dire récepteurs aux substances opiacées et à leurs dérivés. Les principales endomorphines sont les endorphines, les enképhalines et les dynorphines.

27 Les interactions ligands récepteurs, que ce soit pour les opioïdes mineurs ou majeurs, aboutissent à une inhibition de la libération de la substance P et donc de la transmission de l influx nociceptif.

28 Les récepteurs sont de cinq types : mu, delta, bêta, sigma et kappa. Ces récepteurs sont localisés au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliquées dans le contrôle du message nociceptif : corne postérieure de la moelle, tronc cérébral, thalamus et système limbique. Les récepteurs mu semblent les plus impliqués dans la genèse de l analgésie.

29 RËc epteurs Agoniste Effets Effets des différents récepteurs opioides type Pharmacologiques µ morphine Effet antinociceptif µ1 DËpression respiratoire µ2 Bradycardie Myosis? EnkËphalines Effet a ntinociceptif Effets comportementaux (euphorie, convulsions) k Benzomorphane Effet antinociceptif Dynorphines Effets endocrines Effets comportementaux (sëdation)

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31 Affinités des morphiniques pour les différents récepteurs R é c e p t e u r r e s p o n s a b l e d e l ' a c t i v i t é a g o n i s t e A g o n i s t e M o r p h i n e + + R é c e p t e u r r e s p o n s a b l e d e l ' a c t i v i t é a n t a g o n i s t e µ κ µ κ A n t a g o n i s t e N a l o x o n e + + A g o - A n t a g o p r é p o n d é r a n t P e n t a z o c i n e B u p r é n o r p h i n e N a l b u p h i n e

32 Agonistes purs des récepteurs mu Il n y a pas d effet plafond (induisent la totalité de l action du récepteur) morphine fentanyl oxycodone hydromorphone péthidine (dolosal) méthadone

33 Agonistes- antagonistes pentazocine (fortal) peu intéressant dans la pratique nalbuphine (nubain) agonistes des récepteurs delta et kappa, antagonistes des récepteurs mu et neutralisent l action de la morphine.

34 Agonistes partiels des récepteurs mu buprénorphine (temgésic) Il existe un effet «plafond» : au-delà d une certaine dose (qui peut être très élevée pour la buprénorphine), on n obtient pas d augmentation d activité et même une possible inversion de l effet thérapeutique

35 Effet analgësique Morphiniques : Relation Dose/Effet Fentanyl Sufentanil Morphine Effet plateau des Ago-antagonistes ou Agonistes partiels CodËine DextropropoxyphÁne Dose d íopiacë

36 Comment obtenir la bonne dose? Prévoir des interdoses avec la morphine à libéra7on immédiate (1/10 à 1/6 de la dose quo7dienne toutes les 4 à 6 heures) Quelle que soit la forme choisie, toujours associer la morphine à libéra7on immédiate (ac7skénan, sevredol )

37 Prescrip7on d un traitement par morphine orale Pa?ent recevant 180 mg de codéïne associé à 3 g de paracétamol/jour Dose équianalgésique de Morphine LP = 30 mg/j Pa?ent non soulagé 2fois la dose équianalgésique de morphine LP 60 mg:j

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41 Morphine : effets secondaires dépression respiratoire : faux problème cons7pa7on nausées vomissements Séda7on (penser à la de,e de sommeil) prurit

42 Morphine : effets secondaires Hallucina?ons, confusion Dysphorie, sensa?on ver?gineuses, cauchemars, réveil en sursaut myoclonies

43 Le surdosage morphinique bradypnée troubles de la vue troubles de la vigilance et de la personnalité flapping

44 Equivalences Analgésiques Relai morphine per os vers injectable per.os.24 h/3=iv / 24 h per.os.24 h/2 = SC / 24 h arrêter la prise orale et débuter la forme injectable SE continue 3 H après la derniére P O arrêter la prise orale et débuter la premiére injection SC sans délai après la drniére prise orale attention relai IV = malade qui souffre donc augmenter la dose sur 24 h par rapport à la dose habituelle reçue

45 Equivalences Analgésiques Équivalences 2 relais morphine injectable vers PO morphine IV 24 h x 3= morphine PO 24 h arréter la SE ou les SC 3 h après la prise du comprimé (prise à 8h ou 20 h) attention relai PO malade calmé donc respecter l'équianalgésie relais morphine injectable vers patch PO vers patch poser le patch et arréter la SE ou la derniére injection à la 6 e heure après la pose du patch (50% de la dose du patch active à la 16 e heure) poser le patch et donner en même temps le dernier comprimé LP attention relai par patch malade calmé donc respecter l'équianalgésie

46 Equivalences Analgésiques Équivalences 3 relais morphine patch vers injectable 150 mg de morphine orale = 50 mg morphine IV = 1000 microg de fentanyl patch 25 µg/h 600 µg/24 h enlever le patch (il reste 50% de fentanyl à la 16e heure après l'ablation du patch calmer une douleur immédiate faire une 1/2 amp de chlor. De morphine en SC relai IV : débuter par 1/4 de la dose IV /24 h à la 8 e heure à la SE, passer à 50 % de la dose IV /24 h à la 16 e heure passer à 100 % de la dose IV à la 24 e heure attention relai IV = malade qui souffre donc augmenter la dose sur 24 h par rapport à la dose habituelle reçue par patch

47 morphine per os 20 mg 10 mg 1 mg 30 mg 150 mg dextropropoxyphéne 200 mg codeïne 100 mg dihydrocodéïne 60 mg tramadol 100 mg opium per os 10 mg chlor. Hydromorphone 4 mg fentanyl patch 1 mg(100µg)

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49 Fentanyl trans dermique Morphinique d administra7on transcutané Agoniste sélec7f et puissant (150 fois la morphine) Concentra7on efficace obtenue en 12 heures

50 Douleur de fond Morphine/ 24H en mg interdoses orale s.c i.v /µg p.o sc iv Patch Durogésic Si nècessité de 3 interdoses sup réadapter dose totale de morphine /24H de 30 à 50%

51 Comment placer le patch? Peau glabre, non irritée, non irradiée De préférence sur le torse ou le bras Varier les emplacements toutes les 72 heures NE PAS DECOUPER Rapporter au pharmacien

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53 Méthadone Agoniste pure des récepteurs mu et également agoniste des récepteurs delta et kappa. Antagoniste des récepteurs NMDA, ce qui explique son efficacité dans les douleurs réfractaires, en particulier neuropathiques. Sa demi-vie est longue (de 10 à 75 heures, avec une moyenne de 20 heures), imprévisible et variable suivant les individus. Ceci augmente considérablement le risque d effets secondaires (NICHOLSON 2004). Ces deux notions sont importantes pour la titration et expliquent la difficulté de la surveillance adéquate du traitement par méthadone en médecine ambulatoire.

54 La rotation des opioïdes permet d améliorer le confort des patients dans un certain nombre de situations difficiles. Le concept s est développé en lien avec différents éléments : 1) L apparition d opioïdes forts, différents de la morphine : fentanyl, hydromorphone, méthadone, oxycodone. 2) La toxicité potentielle, chez certains individus, de certains morphiniques et pas d autres: absence d intolérance croisée. 3) La réponse insuffisante de certains patients à un traitement morphinique par ailleurs bien conduit. Il peut s agir dans ce cas de douleurs neuropathiques, mais aussi de douleurs réfractaires à la morphine. Elle peut apporter un bénéfice en douleur chronique. Cette affirmation a été validée par une méta-analyse de la Cochrane (QUIGLEY 2004). (EBM niveau A)

55 Rota7on des opioïdes Changement systéma7que à dose équianalgésique d un opioïde à l autre, à intervalle régulier, selon une boucle sans fin, chez un pa7ent donné Fentanyl trans dermique hydromorphone morphine Buts éviter l apparifon d une accoutumance diminuer l incidence des effets secondaires

56 Avantages avec l alternance d opiacés dans 10 à 15 % des cas, évite l escalade posologique

57 Deux indica7ons Augmenta7on de la posologie sans gain antalgique Sensibilité variable Tous les opioïdes n ont pas le même effet chez le même individu (recepteur µ d un sous type) Effets indésirables importants

58 Accumula?on métabolites Risques effets secondaires Opioïde (morphine ex.) Autre opioïde Sous type recept.µ Insuffisance ou épuisement antalgie Métabolites différents recepteurs µ d un autre sous type Moins effets secondaires Effet antalgique sa?sfaisant

59 Echelle visuelle analogique 60% des pa?ents présentent des pics algiques D o u l e u r d e f o n d Temps

60 Mr.X,sous 2 SKENAN 30 +Ac7skénan 10 passage à DUROGESIC 25 Echelle Visuelle Analogique 2 SKENAN 30 CONTROLE CONTINU de la DOULEUR de FOND H 12 H 24 H 48 H 72 Temps Le dernier SKENAN 30 DUROGESIC 25 + Inter- doses : Ac7skénan 10

61 Les opioïdes ne résument pas le traitement des douleurs cancéreuses Il est souvent utile aux patients de savoir prendre avec eux des risques raisonnés B Rioult CNAM mars

62 Le cannabis Une revue de 34 études randomisées, double aveugle avec placebo a été publiée en 2004 dans le domaine de la douleur chronique. L efficacité et les effets secondaires sont comparables aux autres substances psycho actives utilisées. Ces premières expériences d utilisation des cannabinoides ouvrent à des études plus étendues et plus détaillées (NOTCUTT 2004) (EBM niveau A).

63 Traiter fort Mul7plier les moyens Abord du patient Professionnalisme Antalgiques niveau 1 AINS incisifs Psychologique Immobilisation Chaud, froid AL ALR DOULEUR AG Kétamine N2O/O2 Analgésiques "centraux" Adjuvants de l'analgésie "Analgésie balancée"

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69 " Sensibilité normale à la douleur " Sensa?on douloureuse Analgésie («médicaments anti-nociceptifs») [Intensité s?muli ] S?muli non nocicep?fs S?muli nocicep?fs

70 Hyperalgesie " Sensibilité normale à la douleur " Sensa?on douloureuse Processus de sensibilisa?on Allodynie Anti- hyperalgesie Analgésie [Intensité s?muli] S?muli non nocicep?fs S?muli nocicep?fs

71 Dual effects of opioids: a neurobiological proposal Opioids + R µ Inhibitory systems + R µ PKC + + Ca 2+ R-NMDA + + Facilitatory systems * Neuropathy * Inflammation *Surgery Nociception + Analgesia Hyperalgesia / Allodynia Short-lasting effects Long-lasting effects

72 Dual effects of opioids: a neurobiological proposal Opioids + PKC + + R µ + R µ Inhibitory systems Ca 2+ + R-NMDA + Facilitatory systems * Neuropathy * Inflammation * Surgery Nociception + Analgesia Hyperalgesia / Allodynia Short-lasting effects Result Long-lasting effects

73 La kétamine, antagoniste des récepteurs NMDA, peut diminuer les effets de sensibilisation centrale secondaires au «wind-up». C est par ce phénomène que les anti-nmda seraient actifs sur l hyperalgésie. De plus, les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle dans les phénomènes de tolérance aux opioïdes La kétamine à faible dose peut partiellement rendre réversibles ces phénomènes. Son utilisation en association avec la morphine semble donc augmenter l antalgie au prix d effets secondaires modérés.

74 Antagonisme des recepteurs NMDA des les plus faibles doses

75 Points "gâchette" de la douleur _ Les points l' gâchette" ou points de déclenchement de la douleur sont des zones distinctes, focales et hyper-irritables, situées sur des zones de recouvrement des muscles squelettiques, Les traumatismes aigus, ainsi que les microtraumatismes répétés, peuvent provoquer un stress des fibres musculaires et la formation de points de déclenchement de la douleur. Ces points de déclenchement, ou " gâchette ", se situent dans les muscles de la posture, notamment les muscles du cou et de l'épaule. La présence de points de déclenchement de la douleur peut se manifester par des céphalées de tension, des acouphènes, une tension dans l'articulation temporomandibulaire et une douleur lombaire, La palpation d'un nodule douloureux dans la fibre musculaire est un critère essentiel pour l'identification des points de déclenchement de la douleur 1191(20),...46 Miniallos Muscle oblique externe de l'abdomen --""--.-- L. dbui~ul47...

76 La douleur chronique : quelle définition? La douleur chronique : quelle définition? Douleur chronique : quelle defini7on La symptomatologie douloureuse évolue et se modifie au cours du La temps symptomatologie douloureuse évolue et se modifie au cours du temps Douleur aiguë brève : cause unique Douleur aiguë brève : cause unique Douleur chronique : douleur persistante rebelle Douleur chronique : douleur persistante rebelle Répercussions familiales /socioprofessionnelles Dépression Anxiété Répercussions familiales /socioprofessionne Insomnie Dépression Fatigue Anxiété Inactivité Insomnie Contracture musculaire Fatigue Lésion Inactivité Contracture musculaire Lésion D après Boureau, Dimensions de la douleur. In Pratique du traitement de la douleur. Doin, Paris, 1988.

77 Modèle BioPsychoSocial : 3 composantes à prendre en compte Approche multidimentionnelle permettant une prise en charge globale Douleurs nociceptives Derrière la plainte douloureuse Douleurs neuropathiques Facteurs familiaux Facteurs environnementaux Sensoridiscriminative Cognitive Comportementale Affective et émotionnelle Facteurs sociaux et culturels Facteurs professionnels

78 Douleur chronique _ La douleur chronique persiste après que la lésion périphérique qui ra déclenchée a disparu. En général, elle commence de la même manière que la douleur aiguë, mais à la différence de celle-ci, elle n'a pas d'intérêt sur le plan réactionnel ou comportemental et elle entraîne un handicap physique, psychologique et social. La douleur chronique est durable, persistant après que la lésion a guéri, et il n'existe apparemment pas de rapport entre l'importance de la lésion et l'intensité de la douleur ressentie. La douleur chronique ne s'accompagne pas systématiquement de signes en rapport avec une atteinte du système nerveux autonome, mais dans certains cas, elle est associée des signes végétatifs {troubles du sommeil, diminution de la libido). La douleur chronique provoque principalement l'apparition d'un état dépressif, mais aussi d'un état anxieux ~2)(3).... _"'re At>sence d'ur><>rellonse ehective pour la ccn.ervatk>n da l'intégrité pll)'sique AA"'" ~ Dépression Troubles du sommeil el de la libido.. 44 Miniatlas LI ~nul!ui45,.

79 Optimiser en pratique notre approche du patient douloureux chronique En pratique, l'has recommande un entretien semi-structuré en 10 points 1. Ancienneté de la douleur 2. Mode de début 3. Profil évolutif du syndrome douloureux 4. Traitements effectués et actuels 5. Antécédents et pathologies associées 6. Description de la douleur actuelle 7. Contexte familial, psychosocial, médico-légal et incidences 8. Facteurs cognitifs 9. Facteurs comportementaux 10. Analyse de la demande Mais cet entretien doit laisser le patient s'exprimer librement, tout en le réorientant vers les informations recherchées

80 Optimiser en pratique notre approche du patient douloureux chronique Les 3 points clés de la communication avec le patient douloureux chronique Établir un contact empathique Harmoniser les points de vue Expliquer la maladie et les mécanismes de la douleur, ainsi que la prise en charge proposée Rendre le patient acteur de sa prise en charge : mise en place d'un contrat thérapeutique d'objectifs et de moyens

81 Optimiser en pratique notre approche du patient douloureux chronique L'évaluation est indispensable pour constituer le socle d'une prise en charge personnalisée Éléments à recueillir en priorité : Intensité de la douleur Impact sur la qualité de vie Attentes du patient pour établir un contrat thérapeutique d'objectifs et de moyens En pratique, les outils permettant de recueillir ces éléments, doivent : Être d'utilisation simple et rapide Permettre la participation active du patient Favoriser l'expression de ses attentes 1. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Décembre Douleur chronique : reconnaître le syndrome douloureux chronique, l'évaluer et orienter le patient. 2. ANAES / Service des Recommandations et Références Professionnelles / Février 1999 : évaluation et suivi de la douleur chronique chez l'adulte en médecine ambulatoire.

82 Traitements medicamenteux Classifica?ons des traitements pharmacologiques Classification de l OMS (1986) Première classification des antalgiques sur la base de l intensité de la douleur cancéreuse par excès de nociception. Apparition de la notion des paliers 1, 2 et 3 Classification de l OMS (1997) Notion de classes thérapeutiques Non-opioïde ± adjuvants Opioïdes faibles pour douleur faible à modérée ± non-opioïdes ± adjuvants Opioïdes forts pour douleur modérée à sévère ± non-opioïdes ± adjuvants

83 Classifica?ons des traitements pharmacologiques Nouvelle classification des antalgiques* (Lussier & Beaulieu, IASP 2010) Antalgiques anti-nociceptifs Non-opioïdes (paracétamol, AINS), opioïdes Anti-hyperalgiques Antagonistes NMDA, gabapentinoïdes (gabapentine, prégabaline), nefopam, NO, coxibs Modulateurs des contrôles inhibiteurs et excitateurs descendants Antidépresseurs tricycliques, Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Modulateurs de la transmission et de la sensibilisation périphérique Lidocaïne, carbamazépine, capsaïcine Mixte : antalgique anti-nociceptif et modulateur des contrôles inhibiteurs et excitateurs descendants Tramadol Autres

84 Traitements non-pharmacologiques Dans le cadre d une prise en charge multimodale les traitements nonpharmacologiques doivent être associés aux traitements pharmacologiques Les traitements non-pharmacologiques doivent faire partie intégrante du projet thérapeutique établi avec le patient Éducation thérapeutique du patient, Thérapies Comportementales et Cognitives, Kinésithérapie Rééducation fonctionnelle Activités physiques, Neurostimulation électrique transcutanée (TENS), Relaxation Hypnose, Stratégies de gestion du stress, Acupuncture,

85 Traitements pharmacologiques : un équilibre bénéfice-risque parfois difficile à trouver et fragile à préserver Exemple d une situation d efficacité initiale insuffisante 4 Inefficacité Réduction de la dose 3 Diminution prioritaire des doses Efficacité insuffisante Efficacité Effets indésirables Effets indésirables inacceptables 1 Augmentation prioritaire des doses Augmentation de la dose 2 Risque de survenue d'effets indésirables additionnels sinon emballement du système Baisse de l observance et arrêt de traitement

86 Facteurs à rechercher et à prendre en charge en priorité pour éviter une efficacité initiale insuffisante Traitement Pharmacologique Efficacité initiale insuffisante Effets indésirables Efficacité insuffisante à moyen et long termes - Dose insuffisante - Composante non diagnostiquée (telle une composante neuropathique) - Mauvaise indication - Profil du patient - Facteurs génétiques - Molécule - Profil patient - Interactions médicamenteuses - Évolution de la maladie non prise en compte - Réduction injustifiée des doses par le médecin ou par le patient - Facteurs métaboliques - Interactions médicamenteuses - Mauvaise observance Anticiper pour prévenir

87 Prescription des AINS et iatrogénie Les AINS représentent : 2 à 5% des médicaments prescrits 20 à 25% de la iatrogénie en France

88 Arrêts prématurés des traitements par opioïdes dans les douleurs chroniques non cancéreuses % d'arrêt des opioïdes Moore and McQuay n = Kalso et al n = 698 Des arrêts de traitement fréquents

89 Les raisons d'arrêts prématurés de traitement par opioïdes dans les douleurs chroniques non cancéreuses X 3 X 2 Arrêt (%) Arrêt (%) Manque d efficacité n = Effets indésirables n = Moore and McQuay 2005 Manque d efficacité n = 558 Kalso E et al Effets indésirables n = 677 Effets indésirables 2 à 3 fois plus souvent incriminés que le manque d'efficacité

90 Recommandations de Limoges 2010 : Opioïdes forts dans les douleurs ostéo-articulaires non cancéreuses 1. Les médecins sont fréquemment confrontés à des douleurs rhumatologiques résistantes aux antalgiques classiques de paliers 1 et Les OF peuvent être utiles dans certaines douleurs ostéo-articulaires chroniques, dans le respect de bon usage Les objectifs d un traitement par OF pour les douleurs rhumatologiques sont de diminuer la douleur et de réactiver la fonction de patients non améliorés par des traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques bien menés (Reco 2). Les modalités de prescription peuvent être adaptées en fonction de l horaire des douleurs ( ), de l activité des patients ou de la survenue d accès douloureux paroxystiques ( ) (Reco 16).

91 Stratégie de prise en charge thérapeutique Le risque Idéalement Syndrome Syndrome Symptômes Symptômes Mécanismes physiopathologiques sous-jacents Décision thérapeutique en fonction des symptômes Décision thérapeutique en fonction des mécanismes physiopathologiques La stratégie idéale de prise en charge consiste à évaluer les symptômes MAIS aussi à traiter la douleur en fonction des mécanismes physiopathologiques sous-jacents Diminution du seuil d activation et augmentation des réponses Woolf CJ. Mannion RJ. Neuropathic pain : aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353: Woolf CJ. Max MB. Mechanism-based pain diagnosis. Am. Soc. Anesthesiol. 2001;95:

92 De l approche multimécanistique à l optimisation thérapeutique En conlusion : La prise en charge de la douleur chronique doit reposer sur la prise en compte des mécanismes physiopathologiques En pratique, l association de 2 molécules à mécanismes d action différents, dans les douleurs présentant des composantes nociceptives et neuropathiques Peut augmenter l efficacité antalgique Mais parfois au détriment de la tolérance

93 TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX de la douleur aiguë étiologique thérapeutique médicamenteuse le plus souvent efficace pour traiter le symptôme. Lorsque la douleur devient chronique, cette même approche peut rester pertinente. Par contre, si la douleur s inscrit dans un cadre de syndrome de douleur chronique, une approche médicamenteuse isolée des différentes dimensions déjà décrites doit être remise en question. En fonction des mécanismes physiopathologiques, le traitement de la douleur peut se situer à différents niveaux : blocage ou diminution de la sensibilité des récepteurs nociceptifs (inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines) modification de la transmission spinale et action sur les voies descendantes inhibitrices (antidépresseurs tricycliques) activation des récepteurs opioïdes au niveau du système nerveux central

94 Pinces moi, je rêve..