Transmission du VHB et du VHC de la mère m

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1 Transmission du VHB et du VHC de la mère m à l enfant Michel DOFFOEL Strasbourg 8 septembre 2009

2 V H B

3 Modes de transmission Transmission Nouveau-né Enfant Adolescent et adulte jeune périnatale horizontale (contact) sexuelle et parentérale rale (UDVI)

4 % 50 Facteurs de risque % % % 10 9 % 9 % 0 Risque sexuel Voyage pays d endémie Soins invasifs Exposition familiale 6 % 4 % 3 % 3 % Vie en institution Tatouage piercing Usage drogues Prof exposée 0,5 % Risque périnatal Aucun Expositions potentiellement à risque au cours des 6 mois précédant les cas d hépatite aiguë B (N = 581, mars 2003 décembre 2006) Enquête InVS 2007

5 Is mode of delivery a factor in vertical HBV transmission? 301 infants Spontaneous Vaginal delivery N=144 Forceps or Vacuum Extraction N=40 Cesarean Section N=117 HBIg at birth HBV vaccine at 1, 2, 7 months Chronic Hepatitis B 7.3% 7.7% 6.8% (No difference in rate of antihbs) Wang. Chin Med J 2002;115:1510-2

6 Transmission materno-infantile du VHB : influence de la charge virale chez la mèrem 313 mères m AgHBs+ + dont 213 avec ADN VHB+ (91 AgHBe+) ADN VHB < 5 log (n = 115)/ADN VHB log (n = 29)/ADN VHB > 8 log (n = 69) Sérocovaccination des enfants : 100 UI Ig HBs + vaccins à M0, M2, M4, M6 138 enfants testés s (mères AgHBe+ + [n = 61] ; ADN-VHB > 8 log [n = 47]) 10 Taux de transmission materno-infantile en fonction du taux d ADN VHB 8,5 % 76 ADN VHB positif (%) 5 2,9 % 0 % 0 % 0 % 0 Mères ADN VHB négatif ADN VHB positif < 5 log 4 enfants AgHBs+ (tous de mère avec ADN VHB > 8 log) 5-8 log > 8 log 3/4 sérovaccination complète 1/4 vaccination seule (+ mutation D144E) Wiseman E et al. Hepatology 2008 ; 48 : 676A

7 Symptomatologie et évolution en fonction de l âge l de contamination Age Naissance 0 6 mois 7 12 mois 1 4 ans 5 ans Formes aiguës symptomatiques (%) Passage à la chronicité (%) Shapiro CN. Pediatr Infect Dis J 1993 ; 12 : 433-7

8 Devenir des enfants contaminés Hépatite néonatalen rare parfois mortelle virus muté Portage chronique à la naissance risque 90 % statut d immunotolérance durant plusieurs années développement possible d une d fibrose modérée à sévère avec risque de CHC

9 Histoire naturelle de l hépatite chronique B Tolérance immunitaire Réplication (ADN HBV) Immunoélimination Portage inactif Réactivation Activité (ALT histologie) AgHBe ± - - Anti-HBe ± + + AgHBs ±

10 L histoire de Nathan Né au Vietnam en février f 1998 Adopté en juin 1998 Bilan d adoption d : Ag HBs (+), Ac anti-hbe (+) Découverte CHC bifocal en avril 2005 AFP = µg/l Chimio type PLADO (6 cures) TH en septembre 2005 TTT actuel : Prograf, Epivir et Ivebex

11 En pratique, surveillance Biologique ALAT Ag HBe,, anti-hbe ADN-VHB (PCR temps réel) r AFP Echographique Fibrose PHB tests non invasifs

12 Biopsie hépatiqueh F1 F2 F3 F4 Lésions minimes : 70% Lésions sévéres

13 Tests non invasifs Marqueurs sériquess Elastométrietrie Actitest Fibrotest Fibroscan

14 Algorithme décisionnel d chez l adultel FibroTest - FibroScan Comorbidité Valeurs extrêmes Zone intermédiaire 1 seul test suffit Associer les 2 tests Concordance Pas de biopsie hépatique Oui Non Biopsie hépatique

15 Tests non invasifs de fibrose chez l enfantl N = 115 VHB et VHC N = 22 AUROC pour Δ cirrhose Fibroscan Fibrotest APRI 0,88 0,73 0,73 De Ledinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007 ; 45 :

16 Tests non invasifs de fibrose chez l enfantl PBH N = 23 VHB et VHC N = 2 Valeurs médianes F 1 N = 7 F 2 N = 8 F 3 N = 6 F 4 N = 12 Fibroscan (kpa) 5,4 10,2 9,1 31,1 Fibrotest 0,22 0,34 0,36 0,68 APRI 0,52 1,10 0,69 1,92 De Ledinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007 ; 45 :

17 Dépistage Ag HBs au cours de la grossesse Dépistage obligatoire 6 e mois de la grossesse depuis 1992, y compris chez femmes vaccinées contre le VHB Les résultatsr N = Prévalence moyenne Femmes françaises aises Femmes immigrées Total 0,15 % 2,56 % 0,72 % Les pratiques : 20 % des femmes enceintes échappent au dépistaged Denis F et al. Pathol Biol (Paris) 1994 ; 42:

18 CAT en cas de découverte d d un d Ag HBs (+) Informer la future mère m de l infection l par le VHB et de la nécessitn cessité d une sérovaccination s de son enfant dès d s la naissance mentionner clairement séropositivits ropositivité Ag HBs dans dossier de maternité pratiquer sérologies s des hépatites h C et D et du VIH Proposer systématiquement une enquête sérologique s pour le VHB (Ag( HBs,, anti-hbc et anti-hbs HBs) ) dans l entourage familial et chez les partenaires, avec l accord de la femme

19 CAT en cas de découverte d d und Ag HBs (+) Evaluer le statut de la femme par rapport au VHB consultation d hépatologied si charge virale très élevée, e, risque de transmission materno-fœtale tale même en cas de sérovaccination s et TTT antiviral en fin de grossesse Evaluer le degré de fibrose et le niveau de réplication virale 6 mois après s l accouchementl

20 Les progrès s thérapeutiques Cytokines Analogues Analogues IFN Lamivudine Adéfovir IFN-PEG alpha 2A Entécavir Ténofovir Telbivudine Clévudine Emtricitabine Pradéfovir Valtorcitabine

21 Traitement de l hépatite l chronique B chez l enfantl Efficacité et tolérance comparables à celles de l adulte pour IFN alpha pégylp gylé 1, lamivudine 2 et adéfovir 3,4 Autres analogues à évaluer (1) Pawlowska M et al. Gastroenterology 2008 ; 134 : A811 (2) Jonas MM et al. J Viral Hepat 2008 ; 15 : 20-7 (3) Jonas MM et al. Hepatology 2008 ; 47 : (4) Sokal EM et al. J Clin Pharmacol 2008 ; 48 : 512-7

22 Antiviraux B et grossesse Classification de la FDA sur les risques pour le fœtusf Ténofovir, Telbivudine catégorie B* Lamivudine, Adéfovir et Entécavir catégorie C** RCP en France INF PEG contre-indiqu indiqué analogues déconseilld conseillés au cours de la grossesse Pas de risque accru de malformations fœtales f avec la lamivudine dans le TTT de l infection l VIH chez la femme enceinte *B : études expérimentales risque pour le fœtus, absence d études cliniques ou études expérimentales risque pour le fœtus, non confirmé dans études cliniques **C : études expérimentales risque pour le fœtus, absence d études cliniques ou absence d études expérimentales et cliniques

23 Lamivudine et grossesse Etude multicentrique et randomisée Administration lamivudine à partir de la 32 e sem 4 semaines après s accouchement ADN-VHB > 10 9 copies/ml Sérovaccination chez tous les enfants à la naissance N Ag HBs (+) chez enfant à 52 sem Lamivudine Placebo % 39 % p = 0,014 Xu WM et al. J Viral Hepat 2009 ; 16 :

24

25 Efficacité vaccination hépatite h B sur prévalence de l Ag l HBs chez l enfantl Taïwan 9,8 % en 84 0,7 % en 99 chez < 15 ans - 93 % Gambie 10 % 0,6 % chez < 15 ans - 94 % Malaisie 1,6 % en 97 0,3 % en 2003 chez ans - 83 % Hawaï - 97 % Alaska 3,2 % 0 % en 10 ans Zanetti AR et al. Vaccine 2008 ; 26:

26 Couverture vaccinale VHB en France chez l enfantl < 30 % chez nourrissons 1 40 % chez adolescents 1 60 % chez nouveau-nés s de mère m Ag HBs + 2 (1) Antona D et al. Bull Epidemiol Hebd 2007 ; 6 : 45-9 (2) Degos F. Presse Med 2006 ; 35 :

27 V H C

28 Modes de contamination chez l enfantl Transmission de la mère m à l enfant lors de l accouchement risque % si mono-infection VHC, fonction du niveau de la charge virale risque % si co-infection VHC-VIH VIH intérêt de la césarienne c controversé pas d augmentation d du risque par allaitement maternel Transmission par transfusion ou nosocomiale Transmission inconnue

29 Modes de contamination chez l enfantl 3-11 ans N = ans N = 40 Total N = 107 Sexe masculin 40 % 60 % 48 % Ancienneté contamination 6,5 ans 12,3 ans 8,5 ans Mode de contamination - verticale - transf/parent /parentéralerale - sporadique/autre 78 % 6 % 16 % 58 % 20 % 23 % 70 % 11 % 19 % Wirth S et al. Hepatology 2008 ; 48 : 392A

30 Hépatite chronique C chez l enfantl Présentation biologique 3-11 ans ans Total N = 67 N = 40 N = 107 ALAT - normales 55 % 65 % 59 % - élevéeses 45 % 35 % 41 % ARN-VHC (UI/mL) Wirth S et al. Hepatology 2008 ; 48 : 392A

31 Traitement de l hépatite l chronique C chez l enfant l et l adolescentl - Essai PEDS-C, N = Age : 5-17 ans - PEG IFN alpha-2a 180 µg/1,73 m2 ± RBV 15 mg/kg PEG IFN PEG IFN + RBV RVS (%) p < 0,001 p = 0,003 p = 0, % 47 % 80 % 36 % 21 % 18 % Total G 1 G non 1 Schwarz KB et al. Hepatology 2008 ; 48 : 418A

32 Traitement de l hépatite l chronique C chez l enfant l et l adolescentl % % 51 % Réduction de dose PEG IFN PEG IFN + RBV 7 % 4 % Arrêt précoce Schwarz KB et al. Hepatology 2008 ; 48 : 418A

33 Résultats de la bithérapie pégylp gylée chez l enfantl N = 107 IFN PEG 2b 60 µg/m 2 /sem + RBV 15 mg/kg/j RVS (%) % 93 % 80 % % Total G 1 G 2-3 G 4 Wirth S et al. Hepatology 2008 ; 48 : 392A

34 Tolérance de la bithérapie pégylp gylée N = 107 Anomalies biologiques Effets indésirables chez l enfantl - Hb < 10 g/dl - PNN < 0,75 x 10 9 /L - Plaquettes < 50 x 10 9 /L - TSH - Hyperthermie - Céphalées - Asthénie - Erythème site inj - Anorexie - Troubles neuro-psy - Vomissements - Hypothyroïdie Fréquence (%) Wirth S et al. Hepatology 2008 ; 48 : 392A

35 Réduction estimée e des cas d hépatite d B en fonction de la stratégie vaccinale % 0-10 Groupes à risque Nourrissons Adolescents Nourrissons, adolescents Nourrissons, adolescents et groupes à risque années

36 Recommandations du CTV/HCSP Décembre 2007 Vaccination des nourrissons Vaccination des personnes à risque Rattrapage des enfants et en priorité des adolescents non antérieurement vaccinés

37 Schémas de vaccination Schéma en 3 injections : préférentiel rentiel mois intervalle 1 mois entre 1ère 1 et 2e injection intervalle mois entre 2e et 3e injection Schéma en 4 injections : immunité acquise rapidement mois 3 doses rapprochées 4 e dose un an plus tard

38 Calendrier de vaccination contre l hépatite l B chez les nourrissons Age Vaccin combiné Vaccin 2 mois 3 mois 4 mois mois hexavalent pentavalent hexavalent hexavalent Hexavalent : diphtérie, tétanos, t tanos, coqueluche, polio, infection à H. influenzae b, hépatite B Pentavalent : idem, sans hépatite h B Pas de rappel systématique, sauf situations particulières res

39 Autres schémas chez les nourrissons Nouveau-nés s de mère m Ag HBs (+) Ig anti-hbs dès s la naissance (< 12 h), dose UI Vaccination dès d s la naissance : Engerix B 10 µg/0,5 ml d Ag HBs) ) ou GenHevac B (20 µg/0,5 ml), schéma en 3 injections mois Prématur maturés s < 32 sem ou P < 2 kg Sérovaccination à la naissance Schéma en 4 injections ( mois)

40 Association vaccination contre l hépatite l B et risque d atteinte d démyélinisante du SNC chez l enfantl Avis du HCSP (octobre 2008) Cohorte neuropédiatrique KIDSEP Mikaeloff Y et al. Neurology 2008, Oct. 8 (doi( doi: /01) Absence d éd élément scientifiquement fondé en faveur d une d telle association Maintien de la politique vaccinale chez l enfantl

41 Impact de la vaccination hépatite h B sur l incidence l du CHC chez l enfantl Incidence annuelle pour ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,70 0,57 0, Chang MH et al. NEJM 1997 ; 336 :