AVIS D EXPERT. Injection de Produits de Contraste et Insuffisance Rénale

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1 AVIS D EXPERT Injection de Produits de Contraste et Insuffisance La survenue d une insuffisance rénale aiguë (IRA) au détours d une injection de produit de contraste iodé peut avoir un pronostic néfaste. La morbidité voire la mortalité de l IRA post-injection iodée reste significative en partie à cause de l augmentation des comorbidités associées et de l âge des patients. Ces facteurs de risque sont de plus en plus fréquents alors que la radiologie avec injection d iode est aussi de plus en plus indiquée. En urologie, une situation fréquente et potentiellement à risque est la prescription d une tomodensitométrie injectée dans le suivi d une néphrectomie pour cancer. DÉFINITION D UNE IRA Il n y a pas dans la littérature 2 études qui utilisent les mêmes critères d insuffisance rénale postopératoire. Les critères peuvent être grossiers, comme la baisse de la diurèse, ou la nécessité d une hémodialyse, ou un peu plus précis comme l estimation de la filtration glomérulaire par la créatininémie, ou de la clairance rénale de la créatinine. On peut néanmoins retenir que l insuffisance rénale aiguë est caractérisée par une détérioration de la fonction rénale sur une période de plusieurs heures ou de plusieurs jours résultant en une impossibilité pour le Pr Eric Lechevallier Urologue - Hôpital Savador, Marseille rein d excréter les produits de dégradation des protéines et de maintenir l homéostasie des électrolytes et de la volémie. La présence d une oligurie (diurèse de < 400ml/j ou < 20ml/h) est fréquente (50%), mais non impérative. Une augmentation de la créatinine sérique signe toujours une toxicité rénale, l absence d élévation ne permet pas de l éliminer. En effet, la créatinine sérique chez un sujet à capital néphronique normal ne s élève que lorsque 50 à 75 % des néphrons sont lésés L élévation de la créatininémie apparaît suffisante pour définir une dysfonction rénale. Il a été classiquement utilisé une élévation moyenne de 40% de la créatinine pré-injection. Cependant ce seuil d augmentation de la créatininémie paraît élevé. De plus on sait que, comparée à la clairance de la créatinine, un seuil d augmentation à 20% a une excellente spécificité mais une sensibilité très moyenne ce qui signifie qu une élévation modérée de la créatinine post-injection peut traduire une altération sévère de la clairance de la créatinine. Une définition consensuelle est souhaitée, mais admettre 20% d élévation de la créatinine paraît un critère suffisant pour identifier des patients ayant une altération significative de la fonction rénale dans les suites d une injection iodée. INCIDENCE D UNE IRA APRÈS INJECTION IODÉE Compte tenu de la disparité des définitions de la dysfonction rénale, il est difficile de connaître son incidence globale, quel que soit le terrain. L incidence rapportée de cette néphropathie diffère donc selon les études. Dans une étude française très récente, une insuffisance rénale post-radiologique a été observée chez 7% des patients ayant reçu un produit de contraste iodé. Dans une autre étude, il a été rapporté une incidence de 5% chez le sujet à rein normal et de 16% chez des patients diabétiques, non insuffisants rénaux patents, mais très probablement porteurs d anomalies rénales, et de 38% chez des patients diabétiques et insuffisants rénaux patents. Une autre étude a rapporté une incidence globale de 5% dans une population comprenant à la fois des patients à fonction rénale normale, des diabétiques, des insuffisants rénaux, des patients ayant ces deux pathologies. D autres travaux sont plus alarmistes sur ce sujet, et ont rapporté une fréquence de 10 à 40 % chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à moyenne, et de 50 à 90 % chez les insuffisants rénaux sévères. 17

2 MÉCANISME D IRA Le mécanisme de la toxicité rénale des produits de contraste est double, une toxicité directe sur les cellules épithéliales tubulaires, et l autre en rapport avec les modifications hémodynamiques lors de l administration de ces produits. Le mécanisme global n est pas totalement élucidé à ce jour. La toxicité rénale de l iode, en dehors de tout phénomène anaphylactoïde, est dose-dépendante et en partie liée à une vascoconstriction rénale avec ischémie médullaire et à l hyperosmolarité intratubulaire entrainant une nécrose cellulaire. Une vasoconstriction rénale transitoire survient après l administration de produit de contraste. L endothéline est impliquée dans cette vasoconstriction. Il apparaît que les produits de contraste moins néphrotoxiques entraîneraient un relargage moins important d endothéline. Cette vasoconstriction locale entraîne une baisse du flux sanguin rénal et éventuellement une diminution du débit de filtration glomérulaire. La médullaire rénale est particulièrement vulnérable au cours de ces phénomènes en raison de l ischémie physiologique de cette région du rein. Concernant la toxicité directe des produits de contraste au niveau tubulaire, cette toxicité pourrait mettre en jeu des phénomènes de peroxydation lipidique souvent impliquée dans la toxicité tissulaire. Ces phénomènes de peroxydation lipidique aboutissent à la production de radicaux oxygènes réactifs néfastes pour les membranes cellulaires. Cependant le rôle des lésions radicalaires dans la survenue de l insuffisance reste débattu. Sur le plan histologique, les anomalies prédominent au niveau du tubule proximal. Chez l homme, des travaux ont montré l existence d une intense vacuolisation conduisant à une néphrose osmotique. L origine de ces vacuoles n est pas claire, et il n a jamais été retrouvé d iode à l intérieur de celles-ci. Les lésions et la mort des cellules tubulaires sont le fait marquant de l IRA et affectent les tubules de la médulla externe (branche ascendante de l anse de Henlé et la portion S3 des tubes contournés proximaux). Perdant leurs attaches, les cellules se détachent dans la lumière tubulaire avec obstruction. L augmentation de la pression tubulaire entraîne une fuite du filtrat dans l interstitium avec en conséquence des lésions des tubules proximaux. Les manifestations initiales sont une perte de la capacité de concentration urinaire avec la disparition du gradient médullaire, suivie d une baisse du débit urinaire alors que les tubules se dénudent et s obstruent. FACTEURS DE RISQUE D IRA APRÈS INJECTION IODÉE Les insuffisances rénales sont multi-factorielles et dans la plupart des cas il existe une association de plusieurs facteurs de risque en plus de l injection iodée. Certaines circonstances majorent le risque d insuffisance rénale après injection iodée (tableau 1) : ischémie rénale (état de choc : hémorragique, septique, bas débit cardiaque) déshydration chronique, jeune pré-injection excessive tabagisme : l augmentation du risque d insuffisance rénale Tableau 1 : patients à risque d insuffisance rénale aiguë après injection de produit de contraste iodé. > 75 ans diabète sucré clairance de la créatininine < 60 ml/mn HTA non contrôlée médicaments : diurétiques, anti-diabétiques oraux, AINS, IEC. divers : déshydratation, tabac, période péri-opératoire, myélome, état de choc n est pas significative pour des fumeurs de moins de 20 cigarettes/jour alors que le risque est multiplié par presque trois lorsque le tabagisme dépasse 20 cigarettes/jour période post-opératoire précoce : déshydratation, jeûne, rabdomyolyse (0,5% en laparoscopie) diabète sucré : 30 à 40% des diabétiques NID ont une atteinte rénale. HTA : elle est responsable de lésions de néphroangiosclérose (atteinte distale des néphrons). Elle entraîne une susceptibilité accrue à l insuffisance rénale fonctionnelle lorsque les patients reçoivent des diurétiques, et/ou des antihypertenseurs de la classe des inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC ou ARA II (sartans). Par prudence, les diurétiques pourront être réduits quelques jours avant l intervention. déplétion sodée chronique (régi- 18

3 me sans sel, diurétiques chroniques, fièvre, jeûne, troubles digestifs) âge > 75 ans : à partir de 40 ans, les glomérules vieillissent et il est de coutume d accepter une perte annuelle de 1 ml/min de filtration glomérulaire. A 70 ans, il est donc acceptable d avoir une fonction rénale d environ 60 à 70 ml/min. Mais cette valeur correspond déjà à une insuffisance rénale chronique insuffisance rénale préinjection : même modérée (filtration glomérulaire inférieure à 60 ml/min). Il existe maintenant un consensus international pour l utilisation de la formule de Cockroft.et Gault : clairance de la créatinine (ml/min) = [140 âge (ans)]x Pds(kg) x F Créatininémie (µmol/l) F = 1,04 (femme) ou 1,23 (homme) - organique ou fonctionnelle - avérée ou potentielle : microangiopathie diabétique, âge avancé La plupart des études mettent en évidence une incidence augmentée de la néphropathie aux produits de contraste chez ce type de patient. Les insuffisants rénaux constituent un groupe de patients chez qui la survenue d une néphropathie aux produits de contraste est un événement particulièrement grave, car elle peut précipiter la nécessité d une épuration extra-rénale, parfois définitive. Une atteinte rénale préexistante est le facteur prédictif le plus fiable contribuant à l IRA post-injection iodée. association avec des produits néphrotoxiques les aminosides, les anti-diabètiques oraux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), certains hydroxy-éthyl-amidons, et de façon indirecte les diurétiques de l anse, la dopamine, les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et les anti-récepteurs de l angiotensine II. La néphrotoxicité de l iode est dose dépendante. Il faut utiliser des doses de produits de contraste minimales chez les patients à risque. Certaines sous-populations de patients sont donc plus exposées à la survenue d une néphropathie aux produits de contraste. Il existe un consensus dans la littérature pour considérer que les diabétiques, insulino-dépendants ou non, les patients atteints de myélome, et les insuffisants rénaux chroniques constituent des groupes à risque. L indication de l administration de produits de contraste iodés doit donc être particulièrement pesée chez ce type de patients. PRÉVENTION DE L IRA Contrairement à d autres mécanismes de néphrotoxicité, une prévention est possible pour la néphrotoxicité liée aux produits de contraste. En cas d insuffisance rénale avérée (clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockroft inférieure à 60 ml/min), une hydratation Tableau 2 : prévention de l insuffisance rénale aiguë après injection de produit de contraste iodé chez les patients à risque dose de produit de contraste minimale produits de contraste non ioniques hypo- ou iso-osmolaires hydratation : ml sérum salé iso heures avant arrêt : diurétiques, IEC, anti-diabétiques oraux Mucomyst* : J-1 et J0 : 600 mg x 2 intraveineuse et de la N-acétylcystéine devront être administrées avant toute injection d un produit de contraste iodé. La durée du jeûne pré-injection devra être soigneusement surveillée. Si l heure de l examen est retardée, il est vivement conseillé de perfuser le patient sur la base d au moins un litre/24h, de préférence par un soluté de remplissage salé, sauf chez le patient diabétique chez qui l on préferera une solution glucosée. La présence d une déplétion sodée chronique (régime sans sel, utilisation chronique de diurétiques) devra être corrigée. La consigne est donc d arrêter les diurétiques quelques jours avant l injection, et éventuellement d entreprendre une perfusion de sérum salé isotonique la veille de l intervention (500 ml à 1000 ml sur 12 à 24h). 19

4 Chez les patients à risque et les patients sans facteur de risque, la principale mesure de prévention est une large hydratation par du sérum salé. L effet protecteur de l hydratation préventive pourrait reposer en partie sur la correction d un état de déshydratation préexistant. Il existe d autre part une hypovolémie liée à la diurèse osmotique des produits de contraste iodés, ces deux phénomènes concourant à la survenue d une hypovolémie, et donc d une vasoconstriction rénale. Certaines drogues ont été proposées pour prévenir la néphropathie aux produits de contraste. Aucune d entre elles : furosémide, mannitol, antagonistes calciques, théophilline, dopamine, ou facteur atrial natriurétique n a montré d effet bénéfique sur la fonction rénale. Le seul produit qui pourrait avoir un rôle préventif est la N acétylcystéine. Dans une très récente étude, il a été comparé, chez des patients insuffisants rénaux recevant ce médicament, la créatininémie 48 heures après l administration de produit de contraste. La posologie de l acétylcystéine était de 600 mg per os matin et soir la veille et le jour de l examen iodé, soit quatre administrations.. Cette thérapeutique combinée à une hydratation préventive par du sérum salé a permis une diminution significative de la créatininémie. Le produit de contraste utilisé dans cette étude était un produit non ionique de faible osmolarité. L effet bénéfique pourrait s expliquer par l effet vasodilatateur de la N acétyl-cystéine, et par un rôle de prévention de la toxicité directe des produits de contraste iodés. En effet, la N- acétylcystéine est un anti-oxydant ayant un rôle de piégeage des radicaux libres. Cependant, il n y a aucune étude clinique actuellement pour soutenir l utilisation de produits antiradicalaires, notamment la N-acétylcystéine, de façon routinière. Cependant vu le peu de nocivité des certains molécules antioxydantes (N-acétylcystéine, vitamine C et E), il n y a pas non plus de restriction d utilisation en préventif et durant les 48h suivant l agression rénale. Il est toutefois important à noter qu un résumé de littérature jusqu à décembre 2001 arrivait à la conclusion que la NAC pourrait réduire l incidence de la néphropathie de contraste surtout dans les malades à risque élevé, mais que d autres études étaient nécessaires pour confirmer ces résultats bénéfiques. Deux métaanalyses récentes arrivaient aux même résultats positifs en faveur de l acétylcystéine dans la prévention de la néphropathie aux produits de contraste toujours chez des malades bien hydratés et ayant une insuffisance rénale chronique préexistante. Il existe une relation effet-dose entre la quantité de produit de contraste administrée et l importance de la toxicité. La dose la plus faible possible de produit de contraste doit être injectée. La différence de néphrotoxicité est moins évidente entre les produits ioniques et non ioniques. Il existe in vitro une moindre atteinte cellulaire avec les produits non ioniques. Ce bénéfice potentiel, en dehors des moindres effets cardio-vasculaires et allergiques des produits non ioniques, n a pas été mis en évidence dans toutes les populations exposées. Une étude comprenant 3 groupes, n a montré d effet bénéfique que chez les patients insuffisants rénaux, ou insuffisants rénaux diabétiques des produits non ioniques. L absence de bénéfice démontré des produits de contraste non ioniques chez les sujets normaux et les diabétiques non insuffisants rénaux patents pourrait là encore être en rapport avec la faible sensibilité de la créatininémie. L osmolarité des produits de contraste iodés et leur néphrotoxicité a fait l objet de nombreuses études. Une méta-analyse sur 45 études a montré une diminution de la néphrotoxicité avec les produits de faible osmolarité. Le mécanisme de cette moindre toxicité est mal élucidé à ce jour. La néphrotoxicité des produits de contraste iodés est donc un phénomène quasi-obligatoire. Les seules mesures thérapeutiques à recommander à ce jour avant l administration de produits iodés, en particulier chez les patients à risque, sont l hydratation au sérum salé et la N-acétyl-cystéine. Chez les patients jeunes sans facteur de risque, l hydratation doit être recommandée mais la prescription d acetylcystéine n est pas systématique. TRAITEMENT DE L IRA POST-IODÉE Divers vasodilatateurs (dopamine, anticalciques, facteurs natriurétiques ) ont été utilisés mais leur efficacité est très controversée. Donc l utilisation de vasodilatateurs au cours de l IRA n est pas une thérapeutique recommandée actuellement sauf peut être dans la congestion cardiaque. Le maintien d une diurèse minimale par le furosémide n est pas forcément un but thérapeutique car en 20

5 augmentant la filtration glomérulaire, il aggrave les lésions hypoxiques. Le mannitol a été utilisé comme protecteur. Il augmente le débit rénal par son effet expanseur volémique, réduit la réabsorption de sodium et d eau (consommateur d énergie), et limite l œdème cellulaire. Malgré ces théories séduisantes, la plupart des études humaines sont soit négatives soit d effectif très restreint. Administré précocement, le mannitol et le furosémide peuvent convertir une IRA oligurique en IRA à diurèse conservée. Si cette dernière est admise comme ayant un meilleur pronostic, il y a peu d arguments pour dire que la conservation de la diurèse améliore la survie donc l utilisation des ces différents diurétiques n a d autre but que de faciliter la gestion de la volémie. Les patients répondants encore aux diurétiques ont peutêtre des lésions tubulaires moins graves. Certains anti-radicaux libres ont été utilisés pour le traitement de l IRA post-injection d iode. Il n ont pas faits preuve d efficacité à but curateur. Après une lésion ischémique ou toxique, des facteurs de croissance (EGF, VEGF, TGF ß1) sont exprimés. Des études chez l homme portant sur IGF sont en cours. Les facteurs de croissance ne sont donc à tester que dans le cadre d études cliniques. L utilisation clinique de 1 hémodialyse permet de contrôler efficacement les perturbations métaboliques et hydroélectrolytiques de l IRA en attendant une éventuelle récupération de la fonction rénale. En conclusion, il faut reconnaître qu il existe peu de traitement efficace pour traiter l IRA ou enrayer son aggravation. Le traitement du facteur déclenchant, une utilisation réfléchie des médicaments néphrotoxiques et le maintien d une bonne gestion des apports hydrosodés pour éviter toute hypovolémie restent les bases de la prise en charge. CONCLUSION La survenue d une insuffisance rénale aiguë après injection de produit de contraste iodé doit être prévenue. Il existe de nombreux facteurs de risque qui peuvent être facilement identifiés par l interrogatoire (âge, diabète, hypertension artérielle, diurétiques, antidiabétiques oraux), alors que d autres le sont moins (déplétion sodée). La fonction rénale doit être soigneusement estimée en utilisant la formule de Cockroft. L hydratation pré-injection doit être systématique. Chez les sujets à risque, il est prudent de limiter les examens radiologiques utilisant des produits de contraste iodés. Si ces derniers ne peuvent être évités, une préparation par hydratation préalable et administration de N-acétylcystéine doit être réalisée. Pour en savoir plus : Conférence de consensus 2004 SFAR-AFU : «protection rénale péri-opératoire» 21