Avis 24 juillet 2013

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 24 juillet 2013 ELIGARD 7,5 mg, pudre et slvant pur slutin injectable B/1 seringue pré remplie de pudre et 1 seringue pré remplie de slvant (CIP : ) ELIGARD 22,5 mg, pudre et slvant pur slutin injectable B/1 seringue pré remplie de pudre et 1 seringue pré remplie de slvant (CIP : ) ELIGARD 45 mg, pudre et slvant pur slutin injectable B/1 seringue pré remplie de pudre et 1 seringue pré remplie de slvant (CIP : ) Labratire ASTELLAS PHARMA SAS DCI Cde ATC (2013) Mtif de l examen Liste cncernée Indicatin cncernée Leuprréline (acétate) L02AE02 (Analgues de la GnRH) Renuvellement de l inscriptin Sécurité Sciale (CSS L ) «ELIGARD est indiqué pur le traitement du cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé.» HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 1/9

2 1 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (prcédure de recnnaissance mutuelle) Cnditins de prescriptin et de délivrance / statut particulier Date initiale : 25/03/2005 (pur les spécialités ELIGARD 7,5 mg et 22,5 mg) 31/10/2007 (pur la spécialité ELIGARD 45 mg) Liste I Classement ATC 2013 L L02 L02A L02AE L02AE02 Antinéplasiques et immunmdulateurs Thérapeutique endcrine Hrmnes et apparentés Analgues de la GnRH Leuprréline 2 CONTEXTE Il s agit de l examen de la demande de renuvellement d inscriptin des spécialités ELIGARD, inscrites sur la liste des spécialités rembursables aux assurés sciaux pur une durée de 5 ans, par arrêté du 25/01/2006 publié au JO du 09/02/2006 (pur ELIGARD 7,5 mg et 22,5 mg) et par arrêté du 15/01/2008 publié au JO du 18/01/2008 (pur ELIGARD 45 mg). Les spécialités ELIGARD snt des médicaments à base de leuprréline, un analgue de l hrmne entrainant la libératin de gnadtrphines (GnRH u LH-RH). Dans ses avis précédents, en date du 05/10/2005 (pur ELIGARD 7,5 mg et 22,5 mg) et du 05/12/2007 (pur ELIGARD 45 mg), la Cmmissin avait cnclu que «Le service médical rendu est imprtant» et que «ELIGARD n apprte pas d améliratin du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapprt aux autres analgues de la GnRH indiqués dans le traitement du cancer de la prstate à un stade avancé.» 3 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 3.1 Indicatin thérapeutique «ELIGARD est indiqué pur le traitement du cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé.» 3.2 Pslgie Cf. RCP. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 2/9

3 4 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES 4.1 Efficacité Le labratire a furni de nuvelles dnnées d efficacité, deux essais de phase III, cntrôlés, randmisés, dans le traitement du cancer de la prstate lcalement avancé : une étude française (Mttet et al. 1 ) ayant cmparé l assciatin de la radithérapie et de la suppressin andrgénique par analgue de la GnRH (leuprréline à la pslgie de 11,25 mg LP tus les 3 mis) à la suppressin andrgénique seule ; une étude angl-canadienne (Warde et al. 2 ) ayant cmparé l assciatin de la radithérapie et de la suppressin andrgénique par rchidectmie u par analgue de la GnRH (mlécule nn précisée, au chix de l investigateur) à la suppressin andrgénique seule. Ces deux études ne sernt pas analysées dans le cadre de l examen de ce dssier, d une part car l assciatin de la radithérapie et de la suppressin andrgénique par leuprréline, bien que faisant partie de la stratégie thérapeutique, n est pas mentinnée dans l indicatin AMM des spécialités ELIGARD, d autre part car ces deux études ne prtent pas spécifiquement sur les spécialités ELIGARD. 4.2 Tlérance & Effets indésirables Le labratire a furni de nuvelles dnnées de tlérance, dnt : le dernier rapprt péridique actualisé de pharmacvigilance (PSUR), cuvrant la péride du 23/01/2008 au 22/01/2009 ; un rapprt de synthèse de transitin (SBR), cuvrant la péride du 01/02/2005 au 22/01/2009 et intégrant les dnnées des six PSUR précédemment sumis. L analyse de ces dnnées n a pas mis en évidence de nuveau signal. D autre part, des mdificatins du RCP nt été réalisées depuis la dernière évaluatin par la Cmmissin et cncernent ntamment les rubriques suivantes : «Mises en gardes et précautins d empli» : ajut du paragraphe suivant : «Lrs de la surveillance après la cmmercialisatin, de rares cas d'applexie pituitaire (un syndrme clinique secndaire à un infarctus de la glande pituitaire) nt été rapprtés après l'administratin d'agnistes de la GnRH, la majrité survenant dans les 2 semaines suivant la première administratin, et certaines dans la première heure. Dans ces cas, l'applexie pituitaire s'est manifestée sus la frme d'une céphalée sudaine, de vmissements, de trubles de la visin, d'phtalmplégie, d'un état mental altéré, et parfis d'un cllapsus cardivasculaire. Une prise en charge médicale immédiate est requise.» ; «Effets indésirables» : ajut d effets indésirables et actualisatin de la fréquence de certains effets indésirables (cf. Annexe). 1 Mttet N, Peneau M, Mazern JJ, et al. Additin f raditherapy t lng-term andrgen deprivatin in lcally advanced prstate cancer: an pen randmised phase 3 trial. Eur Url Aug;62(2): Warde P, Masn M, Ding K, et al. Cmbined andrgen deprivatin therapy and radiatin therapy fr lcally advanced prstate cancer: a randmised, phase 3 trial. Lancet Dec 17;378(9809): HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 3/9

4 4.3 Dnnées de prescriptin Le faible nmbre de prescriptins des spécialités ELIGARD (5 000 pur la frme dsée à 7,5 mg, pur celle dsée à 22,5 mg et pur celle dsée à 45 mg, seln les dnnées IMS- EPPM cumul mbile annuel nvembre 2012) ne permet pas l analyse qualitative des dnnées. 4.4 Stratégie thérapeutique Les dnnées acquises de la science sur le cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé et ses mdalités de prise en charge nt été prises en cmpte, ntamment les recmmandatins françaises 3,4, eurpéennes 5,6 et américaines 7,8. Depuis la dernière évaluatin par la Cmmissin, la place de l hrmnthérapie dans la stratégie thérapeutique du cancer de la prstate a légèrement évlué. Cnfrmément aux recmmandatins de la HAS et de l INCa émises en , l hrmnthérapie est recmmandée dans les situatins suivantes : Au stade nn métastatique : Tumeur lcalisée à risque intermédiaire (classificatin de D Amic) : en traitement adjuvant à la prstatectmie u à la radithérapie externe (durée de traitement 6 mis) ; Tumeur lcalisée à haut risque (classificatin de D Amic) : en assciatin à la radithérapie externe (durée de traitement de 2 à 3 ans) ; Tumeur lcalement avancée aux stades T3b à T4 (classificatin TNM) : en assciatin à la radithérapie externe (durée de traitement de 2 à 3 ans) ; Au stade métastatique : Atteinte ganglinnaire N+ (classificatin TNM) : traitement de référence, en assciatin éventuelle à une chimithérapie (en cas de résistance à la castratin) et/u radithérapie pelvi-prstatique ; Atteinte à distance M+ (classificatin TNM) : traitement de référence, en assciatin éventuelle à une chimithérapie (en cas de résistance à la castratin). Cependant, l indicatin des spécialités ELIGARD est restreinte au «traitement du cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé». Les spécialités ELIGARD cnstituent dnc un traitement de première intentin dans la stratégie thérapeutique du cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé, au stade nn métastatique avec tumeur lcalement avancée (stades T3b à T4) et au stade métastatique avec atteinte ganglinnaire (N+) u à distance (M+). Il est rappelé que ELIGARD 7,5 mg est administré une fis par mis, ELIGARD 22,5 mg une fis tus les tris mis et ELIGARD 45 mg tus les six mis. 3 HAS (Haute Autrité de Santé) et INCa (Institut Natinal du Cancer). Cancer de la prstate. Guide - Affectin de lngue durée. Janvier CCAFU (Cmité de Cancérlgie de l Assciatin Française d Urlgie). Salmn L, Azria D, Bastide C, et al. Recmmandatins en Onc-Urlgie 2010 : Cancer de la prstate. Prg Url. 2010;20 Suppl 4:S EAU (Eurpean Assciatin f Urlgy). Mttet N, Bellmunt J, Blla M, et al. EAU guidelines n prstate cancer. Part II: Treatment f advanced, relapsing, and castratin-resistant prstate cancer. Eur Url. 2011;59(4): ESMO (Eurpean Sciety fr Medical Onclgy). Hrwich A, Parker C, Bangma C, et al. Prstate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines fr diagnsis, treatment and fllw-up. Ann Oncl. 2010;21 Suppl 5:v AUA (American Urlgy Assciatin). Prstate Cancer. Guideline fr the Management f Clinically Lcalized Prstate Cancer: 2007 Update. Janvier NCCN (Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk). Prstate Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Onclgy (NCCN Guideline). Versin Décembre HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 4/9

5 5 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Cnsidérant l ensemble de ces infrmatins et après débat et vte, la Cmmissin estime que les cnclusins de ses avis précédents du 05/10/2005 (pur ELIGARD 7,5 mg et 22,5 mg) et du 05/12/2007 (pur ELIGARD 45 mg) n nt pas à être mdifiées. 5.1 Service Médical Rendu Le cancer de la prstate est une pathlgie qui engage le prnstic vital. Les spécialités ELIGARD entrent dans le cadre d un traitement à visée palliative, en situatin de cancer avancé. Le rapprt efficacité/effets indésirables des spécialités ELIGARD est imprtant. Les spécialités ELIGARD cnstituent un traitement de première intentin dans la stratégie thérapeutique du cancer de la prstate hrmn-dépendant à un stade avancé, au stade nn métastatique avec tumeur lcalement avancée (stades T3b à T4) et au stade métastatique avec atteinte ganglinnaire (N+) u à distance (M+). Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses aux spécialités ELIGARD. Cmpte tenu de ces éléments, la Cmmissin cnsidère que le service médical rendu par les spécialités ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg et 45 mg reste imprtant dans l indicatin et aux pslgies de l AMM. 5.2 Recmmandatins de la Cmmissin La Cmmissin dnne un avis favrable au maintien de l'inscriptin des spécialités ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg et 45 mg sur la liste des spécialités rembursables aux assurés sciaux dans l indicatin et aux pslgies de l AMM. Taux de rembursement prpsé : 100 % Cnditinnements : ils snt adaptés aux cnditins de prescriptin seln l indicatin, la pslgie et la durée de traitement. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 5/9

6 6 ANNEXE : MODIFICATION DE LA RUBRIQUE «EFFETS INDESIRABLES» DU RCP Rubrique 4.8 «Effets indésirables» RCP INITIAL (25/03/2005) Les effets indésirables bservés avec ELIGARD snt principalement dus à l'actin pharmaclgique spécifique de l acétate de leuprréline, à savir élévatins et diminutins des taux de certaines hrmnes circulantes. Les réactins indésirables les plus fréquemment rapprtées snt des buffées de chaleur, un malaise, une fatigue ainsi qu'une irritatin lcale transitire au niveau du pint d'injectin. Des buffées de chaleur légères apparaissent chez 55% des patients envirn. Les effets indésirables suivants nt été rapprtés au curs des essais cliniques réalisés chez des patients atteints d'un carcinme prstatique à un stade avancé traités par ELIGARD. La fréquence des effets indésirables est classée seln les catégries suivantes : très fréquent, ( 1/10), fréquent ( 1/100, <1/10), peu fréquent ( 1/1000, <1/100), rare ( 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques avec ELIGARD Infectins et infestatins Infectin des vies urinaires. Infectin cutanée lcale. Effets sur le métablisme et de la nutritin Diabète sévère. Effets psychiatriques Cauchemars, dépressin, diminutin de la libid. Effets sur le système nerveux Hypesthésie. Vertige, céphalée, insmnie, trubles du gût et de l'drat. Muvements anrmaux et invlntaires. Effets vasculaires Buffées de chaleur. Hypertensin, hyptensin. Rubrique 4.8 «Effets indésirables» RCP EN VIGUEUR (10/01/2013) Les effets indésirables bservés avec ELIGARD snt principalement dus à l'actin pharmaclgique spécifique de la leuprréline, à savir élévatins et diminutins des taux de certaines hrmnes circulantes. Les réactins indésirables les plus fréquemment rapprtées snt des buffées de chaleur, un malaise, des nausées et une fatigue ainsi qu'une irritatin lcale transitire au niveau du pint d'injectin. Des buffées de chaleur légères à mdérées apparaissent chez 58% des patients envirn. Les effets indésirables suivants nt été rapprtés au curs des essais cliniques réalisés chez des patients atteints d'un carcinme prstatique à un stade avancé traités par ELIGARD. Les effets indésirables snt classés, par fréquence : très fréquent, ( 1/10), fréquent ( 1/100, <1/10), peu fréquent ( 1/1 000, <1/100), rare ( 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des dnnées dispnibles). Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques avec ELIGARD Infectins et infestatins Rhin-pharyngite. Infectin des vies urinaires, infectin cutanée lcale. Trubles du métablisme et de la nutritin Diabète sévère. Affectins psychiatriques Cauchemars, dépressin, diminutin de la libid. Affectins du système nerveux Affectins vasculaires Vertige, céphalée, hypesthésie, insmnie, trubles du gût et de l'drat. Muvements anrmaux et invlntaires. Buffées de chaleur. Hypertensin, hyptensin. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 6/9

7 Syncpe, cllapsus. Effets respiratires, thraciques et médiastinaux Rhinrrhée. Effets gastr-intestinaux Nausées, dyspepsie, diarrhée. Cnstipatin, buche sèche. Flatulence, éructatin, métérisme. Effets cutanés et des tissus sus-cutanés Ecchymses, érythème. Prurit. Sueur fride, sudatin ncturne, hypersudatin. Alpécie, éruptin cutanée. Effets muscul-squelettiques des tissus cnjnctifs et sseux Arthralgie. Drsalgie, crampe musculaire. Effets rénaux et urinaires Diminutin de la fréquence de mictin, mictin difficile, dysurie, nycturie, ligurie. Spasmes de la vessie, hématurie, aggravatin de la fréquence urinaire, rétentin urinaire. Effets sur le système reprductif et mammaire Sensibilité mammaire, atrphie testiculaire, duleur testiculaire, stérilité, hypertrphie mammaire. Gynécmastie, impuissance, trubles testiculaires. Duleur mammaire. Effets généraux et réactins au site d'administratin Brûlure au site d'injectin, paresthésie au site d'injectin. Fatigue, duleur au site d'injectin, hématme au site d'injectin, rigidités, faiblesse. Prurit au site d'injectin, léthargie, duleur, fièvre. Syncpe, cllapsus. Affectins respiratires, thraciques et médiastinales Rhinrrhée, dyspnée. Affectins gastr-intestinales Nausées, diarrhée. Cnstipatin, buche sèche, dyspepsie, vmissements. Flatulence, éructatin. Affectins de la peau et du tissu sus-cutané Ecchymses, érythème. Prurit, sudatin ncturne. Sueur fride, hypersudatin. Alpécie, éruptin cutanée. Affectins muscul-squelettiques et systémiques Arthralgie, duleur des membres, myalgie. Drsalgie, crampe musculaire. Affectins du rein et des vies urinaires Diminutin de la fréquence de mictin, mictin difficile, dysurie, nycturie, ligurie. Spasmes de la vessie, hématurie, aggravatin de la fréquence urinaire, rétentin urinaire. Affectins des rganes de reprductin et du sein Sensibilité mammaire, atrphie testiculaire, duleur testiculaire, stérilité, hypertrphie mammaire. Gynécmastie, impuissance, trubles testiculaires. Duleur mammaire. Trubles généraux et anmalies au site d'administratin Fatigue, brûlure au site d'injectin, paresthésie au site d'injectin. Malaise, duleur au site d'injectin, hématme au site d'injectin, pictements au site d'injectin, rigidités, faiblesse. Prurit au site d'injectin, léthargie, duleur, fièvre. Ulcératin au site d'injectin. Très rare Nécrse au site d'injectin. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 7/9

8 Trubles du système sanguin et lymphatique Perturbatins hématlgiques. Examens cmplémentaires Augmentatin de la créatinine phsphkinase sanguine, prlngatin du temps de cagulatin. Augmentatin de l'alanine amintransferase, augmentatin des triglycérides sanguins, augmentatin du temps de prthrmbine, prise de pids. D'autres événements indésirables nt été rapprtés en général dans le cas d'un traitement par l'acétate de leuprréline, incluant impuissance, diminutin de la libid (cnséquences pharmaclgiques de la diminutin du taux de teststérne) œdème périphérique, emblie pulmnaire, palpitatins, myalgie, hyptnie musculaire, frissns, dyspnée, vertiges, éruptin cutanée, amnésie, trubles de la visin et trubles de la sensibilité cutanée. Une nécrse d un adénme pituitaire pré-existant a été rarement décrite après administratin d'un traitement par agniste de la GnRH qu'il sit à actin immédiate u prlngée. De rares cas de leucpénie et de thrmbpénie nt été signalés. Des mdificatins de la tlérance au glucse nt été rapprtées. Les événements indésirables lcaux rapprtés après injectin d'eligard snt typiques de ceux fréquemment assciés à des prduits similaires injectés par vie sus-cutanée. Une légère sensatin de brûlure transitire est très fréquente après l injectin. Une duleur, un érythème, un hématme, et un prurit snt fréquents après l injectin. Une induratin et une ulcératin snt peu fréquentes. Tableau 2 : Incidence des évènements indésirables lcaux par rapprt au nmbre d injectins Sensatin de brûlure 29% Duleur 4,6% Erythème 2,5% Ecchymse 2,5% Prurit 1,8% Induratin 0,4% Ulcératin 0,1% Généralement, ces événements indésirables lcalisés survenant après une injectin sus-cutanée snt mdérés et décrits cmme étant de curte durée. Affectins hématlgiques et du système lymphatique Perturbatins hématlgiques. Investigatins Augmentatin de la créatinine phsphkinase sanguine, prlngatin du temps de cagulatin. Augmentatin de l'alanine amintransferase, augmentatin des triglycérides sanguins, augmentatin du temps de prthrmbine, prise de pids. D'autres événements indésirables nt été rapprtés en général dans le cas d'un traitement par l'acétate de leuprréline, incluant œdème périphérique, emblie pulmnaire, palpitatins, myalgie, hyptnie musculaire, une altératin de la sensatin cutanée, frissns, vertiges d'rigine périphérique, éruptin cutanée, amnésie et trubles de la visin. Un infarctus d'une applexie pituitaire pré-existante a été rarement décrite après administratin d'un traitement par agniste de la GnRH qu'il sit à actin immédiate u prlngée. De rares cas de leucpénie et de thrmbpénie nt été signalés. Des mdificatins de la tlérance au glucse nt été rapprtées. Les événements indésirables lcaux rapprtés après injectin d'eligard snt similaires à ceux assciés à des prduits similaires injectés par vie suscutanée. Généralement, ces événements indésirables lcalisés survenant après une injectin sus-cutanée snt légers et décrits cmme étant de curte durée. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 8/9

9 Variatins de la densité sseuse Une diminutin de la densité sseuse a été rapprtée dans la littérature médicale chez les hmmes ayant bénéficié d'une rchidectmie u ceux traités par un agniste de la GnRH. Il est prbable qu'un traitement à lng terme par ELIGARD révèle des signes d'aggravatin d'stéprse, en ce qui cncerne l'augmentatin du risque de fracture d'rigine stéprtique (vir rubrique 4.4). Accentuatin des signes et symptômes de la maladie Le traitement par ELIGARD peut entraîner une accentuatin des signes et symptômes de la maladie au curs des premières semaines de traitement. Une aggravatin des affectins telles que métastases vertébrales et/u bstructin urinaire u hématurie peut faire apparaître des prblèmes neurlgiques tels que faiblesse et/u paresthésies des membres inférieurs u une accentuatin des symptômes urinaires. Variatins de la densité sseuse Une diminutin de la densité sseuse a été rapprtée dans la littérature médicale chez les hmmes ayant bénéficié d'une rchidectmie u ceux traités par un agniste de la GnRH. Il est prbable qu'un traitement à lng terme par leuprréline révèle des signes d'aggravatin d'stéprse, en ce qui cncerne l'augmentatin du risque de fracture d'rigine stéprtique (vir rubrique 4.4). Accentuatin des signes et symptômes de la maladie Le traitement par l'acétate de leuprréline peut entraîner une accentuatin des signes et symptômes de la maladie au curs des premières semaines de traitement. Une aggravatin des affectins telles que métastases vertébrales et/u bstructin urinaire u hématurie peut faire apparaître des prblèmes neurlgiques tels que faiblesse et/u paresthésies des membres inférieurs u une accentuatin des symptômes urinaires. HAS - Directin de l'evaluatin Médicale, Ecnmique et de Santé Publique 9/9