24/03/2015 TRAITEMENTS LOCAUX LES TRAITEMENTS GENERAUX

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1 TRAITEMENTS LOCAUX LA CHIRURGIE LA RADIOTHERAPIE Dr Danièle AVENIN Oncologie Médicale HUEP, Hôpital TENON LA RADIOTH2RAPIE INTERVENTIONNEMLLE L EMBOLISATION LA CRYOTHERAPIE LA RADIOFREQUENCE LES TRAITEMENTS GENERAUX LA CHIMIOTHERAPIE : médicaments cytotoxiques L HORMONOTHERAPIE : cancers hormonodépendants L IMMUNOTHERAPIE : médicaments modifiants la réponse immunitaire MEDICAMENTS DE SUPPORT ANTIEMETIQUES FACTEURS DE CROISSANCES CYTOPROTECTEURS BISPHOSPHONATES INHIBITEURS DE RANK RADIO-ISOTOPES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE LES THERAPIES BIOLOGIQUES CIBLEES Désigne l ensemble des médicaments capable D altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse En empêchant la division cellulaire Ou en la tuant Problème La selectivité La cytotoxicité ADN et synthèse protéique Chimiothérapie classique Extérieur de la cellule Les anticorps Transduction du signal Inhibiteurs de tyrosine kinase L angiogénèse 1

2 ADN et synthèse protéique Chimiothérapie Extérieur de la cellule Les anticorps Transduction du signal Inhibiteurs de tyrosine kinase L angiogénèse ADN et synthèse protéique Chimiothérapie Extérieur de la cellule Les anticorps Transduction du signal Inhibiteurs de tyrosine kinase L angiogénèse ADN et synthèse protéique Chimiothérapie Extérieur de la cellule Les anticorps Transduction du signal Inhibiteurs de tyrosine kinase L angiogénèse Deux périodes Phase de repos Phase G0 : phase de quiescence, hors du cycle cellulaire Phase d activité Phase G1: croissance, préparation de la réplication Phase S: réplication de l ADN Phase G2: croissance, préparation de la mitose Phase M: mitose ou division cellulaire, apparition de 2 cellules filles ACTIFS SUR TOUTES LES CELLULES LES CELLULES DOIVENT ETRE EN CYCLE INACTIF SUR LES CELLULES EN G0 ACTIF SUR LES CELLULES SE TROUVANT A UNE PHASE DONNEE DU CYCLE Les antimétabolites Lesmédicaments qui agissent sur l ADN Les agents dirigés contre les microtubules Les inclassables CYCLE DEPENDANT PHASE DEPENDANT 2

3 ACTION DIRECTE AVEC L ADN LES ALKYLANTS LES ORGANOPLATINES LES INTERCALANTS LA BLEOMYCINE ACTION EN AMONT LES ANTIMETABOLITES LES ANTI TOPOISOMERASES ACTION EN AVAL LES POISONS DU FUSEAU LES TAXANES SYNTHESE DE L ADN antimétabolites ADN agents alkylants Transcription de l ADN Duplication de l ADN poison agents intercalants du fuseau Mitose ENZYMES Inhibent la synthèse des acides nucléiques ou de la DNA polymérase Ressemblent aux acides nucléiques et sont acceptés par erreur comme substrat dans la biosynthèse des acides nucléiques LES ANTIPYRIMIDIQUES LES ANTIFOLIQUES LES ANTIPURIQUES 5FLUORO-URACILE URACILE fluoro-uracil uracil CAPECITABINE xeloda TEGAFUR-URACIL URACIL uft GEMCITABINE gemzar CYTARABINE aracytine, dépocyte METHOTREXATE methotrexate RALTITREXED tomudex PEMETREXED alimta MERCAPTOPURINE purinethol FLUDARABINE fludara Agissent à la phase S du cycle: ce sont des médicaments»phase dépendant» AUTRES HYDROXYUREE hydrea ACIDE FOLINIQUE elvorine ACIDE FOLIQUE speciafoldine 3

4 Structure :similaire à celle des bases pyrimidiques des acides nucléiques Mécanisme d action: inhibe la thymidylate synthétase Action renforcée par l acide folinique Mecanisme complexe Inhibe surtout la thymidine synthétase CANCERS DIGESTIFS (colorectal,esophge,estomac) CANCERS DU SEIN CANCERS ORL Toxicité hématologique Cutanée Digestive Neurologique s: syndrome cerebelleux Cardiaque: spasme coronarien Activation sélective dans le tissu tumoral en raison de la Forte expression de la thymidine phosphorylase dans le tissu tumoral Communes au 5FU Nausées vomissements Diarrhées Syndrome pied mains 4

5 Drogue essentielle dans le traitement des leucémies et lymphomes Toxicité Nausées vomissements Myélotoxicité Diarrhées Mucite Syndrome cérébelleux Ictère conjonctivite Indications CBNPC localisé ou métastatique Adenocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique Cancer de vessie invasif Cancer de l ovaire Cancer du sein métastatique MECANISME D ACTION Antimetabolite specifique de la phase s Analogue de la deoxycytidine Toxicités Hématologique prédominante sur la lignée plaquettaire Digestive:nausées,vomissements modérés Pulmonaire :pneumopathie interstitielle surtout si associé à la radiothérapie allergique DIRECTEMENT LES AGENTS ALKYLANTS ET DERIVES LES ORGANOPLATINES PAR ACTION INDIRECTE LES INHIBITEURS DE LA TOPOISOMERASE 1 LES INHIBITEURS DE LA TOPOISOMERASE II Les plus anciennement utilisés en cancerologie (1942 gaz moutarde) Interdisent la duplication de l ADN en créant des ponts intramoléculaires entre 2 chaines d ADN entrainant la mort cellulaire Médicaments indépendants du cycle cellulaire Intêrets majeurs :peuvent s utiliser à forte dose (greffe de moelle ou de cellule souche hematopoietiques) 5

6 LES MOUTARDES AZOTEES LES NITROSO-UREES ESTER SULFONIQUE ETHYLENE IMINE CHLORAMBUCIL chloraminofène MELPHALAN CYCLOPHOSPHAMIDE endoxan IFOSFAMIDE CARMUSTINE BICNU LOMUSTINE belustine BISULVAN THIOTEPA CARBOPLATINE CISPLATINE OXALIPLATINE TRIAZENES AUTRES DACARBAZINE PROCARBAZINE TEMOZOLOMIDE MITOMYCINE C améticyne TRABECTIDINE PIPOBROMAN vercyte Chef de file : cisplatine néphrotoxixité métal lourd insoluble hyperhydradation Neurotoxicité Polyneuropathie invalidante Ototoxicité Nausées vomissements +++ Les topoisomérases Enzymes indispensables pour dénouer l enroulement du DNA avant la transcription de ce dernier ou sa réplication (Un brun) IRINOTECAN Campto, SUPERCOILED DNASUPERCOILED DNABINDING TOPOTECAN Hycamtin DNABINDING OFBINDING OFTOPO 1 ON ONETOPO ONEDNA STRANDDNA STRAND 6

7 REPLICATION FORK ARREST ANDREPLICATION AND IRREVERSIBLE DNA BREAKAGE CELL CYCLE INTERRUPTION CELL DEATHCELL DEATH Indication : Colo n Autres digestifs Toxicité Diarrhées ++++ (effet cholinergique) neutropénie (Deux bruns) Agent non intercalent Etoposide etoposide,vepeside,celltop Agents intercalants Anthracyclines Anthracenedione Mitoxantrone novantrone Acridine Amsacrine amsalyo Autre Dactinomycine cosmegen Indications Testis, poumons, lymphomes Effets secondaires Nausées vomissements Myélotoxicité Leucémies secondaires! Inhibent la duplication et la transcription de l ADN en s insérant entre deux brins d ADN Ils ne sont pas phase dépendante La plupart sont des antibiotiques 7

8 Mécanisme d action : Anti topo II et intercalants Chef de file : doxorubicine Effets secondaires anthracyclines Nausées vomissements Mucite myélotoxicité Cardiotoxicité Dose cumulative maximum (500 mg/m2) DOXORUBICINE OU ADRIAMYCINE DOXORUBICINE LIPOSOMALE EPIRUBICINE PIRARUBICINE DAUNORUBICINE IDARUBICINE ADRIBLASTINE DOXORUBICINE CAELYX MYOCET FARMORUBICINE THEPRUBICINE CERUBICINE ZAVEDOS Agents qui agissent sur le fuseau cellulaire en bloquant la mitose Inhibent l assemblage de la tubuline en microtubules et agissent donc quand les chromosomes dédoublés doivent migrer le long du fuseau cellulaire,vers un des deux pôles, avant la séparation des cellules Mode d action Ils empêchent la destruction des microtubules après la mitose Specifique de la phase M- phase dépendant VINBLASTINE VELBE VINCRISTINE ONCOVIN VINDESINE ELDISINE En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules Xinhibition par les alcaloïdes de la pervenche Lors de l anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. Xinhibition par les taxanes VINORELBINE VINFLUMINE NAVELBINE JAVLOR 8

9 Vincristine Neurologique DOCETAXEL PACLITAXEL TAXOTERE TAXOL Polyneuropathie sensitive ileus Taxanes Myélotoxicité Alopécie Neuropathie Réactions d hypersensibilité myalgies TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN HORMONODEPENDANT ANTIOESTROGENES ANTIAROMATASES PROGESTATIFS ANTICORPS MONOCLONAUX INHIBITEURS PHARMACOLOGIQUES AGENTS DIFFERENTIANTS TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE ANTIANDROGENES ANALOGUES DE LA LHRH OESTROGENES BUT: BLOQUER LES FACTEURS DE CROISSANCE DONT L ACTIVITE EST AUGMENTEE DANS DE NOMBREUSES TUMEURS Ximab :anticorps chimériques Zumab :anyicorps humanisés Mumab: anticorps totalement humains 9

10 Anticorps anti recepteur, bivalent, avec la possibilité d activer la cytotoxicité anticorps dépendant Vaccin,anticorps cytotoxique par lui-même vis à vis du recepteur (mélanome) Anticorps antirecepteur couplé à un radio isotope (radiothérapie metabolique) ou à un pouison cellulaire specifique (ricine) Molécules se liant aux tyrosine kinase et empêchant leur activation. Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaire IRESSA,TARCEVA Per os CBNPC STI-571 (GLIVEC) LMC Tumeurs stromales intestinales Bevacizumab (Avastin) Colon,rectum Sein Ovaire Cetuximab Colon ORL Rituximab (Mabthera) Lymphome folliculaire LNH gde cellule Trastuzumab sein LA POLYCHIMIOTHERAPIE Majoration de l activité Effet cytotoxique additif (silmultané, sequentiel, complementaire) Effet synergique actifs individuellement sur la tumeur considérée à mécanismes d action différents et complémentaires sans compétition métabolique sans résistance croisée connue Ne pas accroitre la toxicité 10

11 C est d abord peser le Pour et le Contre Traitements toxiques, potentiellement dangereux Traitements de longue durée, parfois ad vitam aeternam Traitements coûteux pour certains C est prendre le temps d expliquer Consultation d annonce : C est se donner les moyens d asseoir une prescription Données acquises de la Science Internet ( EGS C est encadrer avec le médecin généraliste Bilan viscéral Bilan de la maladie Pose du PAC! Bilan de surveillance Thérapies de support (G-CSF, EPO, nutrition, antalgie) Contexte socio-professionnel et familial + 100% Aspects palliatifs et fin de vie Différencier situations adjuvante et métastatique But et objectifs différents Adjuvant : micrométastases Néo-adjuvant : conservation et micro-métastases Métastatique : réponse, survie, QDV Moyens adaptés Évaluation : réponse / survie C est bien sûr tenir compte des facteurs pronostiques Cliniques : TNM Biologiques = histo-pronostiques : SBR - RH Her2 KI67 Des lésions cardiovasculaires : Sclérose artérielle Fibrose post IDM Dépôts amyloïdes Des lésions pulmonaires : Emphysème Bronchectasies Des lésions osseuses ostéoporose Des lésions urinaires Néphro-angiosclérose Des lésions de pyélonéphrites chroniques Des lésions infarcies Des lésions digestives : Diverticulose Hypotrophie ou atrophie hépatique 11

12 Un nombre de sites metastatiques qui varie avec l âge sein < >75 Sites M Localisation au cours des cancers du sein Absorption du glucose Conduction nerveuse Fonction cardiaque Flux rénal Compliance pulmonaire Oxygène uptake sein foie poumon plèvre <65 55% 42% 33% >65 27% 29% 22% PaO2 IC C Créat FEVG Diagnostic Bilan Traitement Suivi Diagnostic Bilan Traitement Suivi Terrain Maladie environne ment Centre référent Expérience Essai thérapeutique A la carte Protocolaire 10 ans INADEQUAT INADAPTE ABSENT RECHUTE RESISTANCE 12

13 Hypertension, Cmax Cholestérol, Insuffisance rénale, t1/2 Insuffisance hépatique, Diabètes, Pathologies ostéo-articulaires, Malnutrition, Tmax Polymédications Confusion mentale.. Modification L absorption La distribution Le métabolisme L excretion Risque de majoration des toxicités Modifications de la biodisponibilité orale: Diminution des flux sanguins splanchniques Altération de la motilité intestinale Perte d activité des enzymes intestinales Risque de perrte d efficacité Modifications de la distribution: Diminution de l albuminémie, de l hémoglobinémie. Modification balance masse grasse(+15 à30%)/masse maigre. Baisse des débits de perfusion. Risque de majoration des toxicités L anémie peut influencer la distribution de molécules fortement liées aux GR: anthra, taxanes,vp16 Le volume des drogues hydrosolubles diminue ( du pic plasmaique, demi vie) Le volume des drogues liposolubles augmentent ( du pic plasmatique, demi vie) Diminution des fluides intracellulaires de 42 à 33%. Risque de perrte d efficacité 13

14 Modifications du métabolisme: Le foie est le lieu principal di métabolisme des médicaments Baisse des débits de perfusion hépatique. Perte de fonctionnalité enzymatique. Diminution des capacités de détoxification. Altération de la fonction biliaire. Risque de majoration des toxicités Attention aux polymédications interagissant avec le cyt P450 Principales chimiothérapies interagissant avec le cyt P450: Cyclophosphamide Paclitaxel Étoposide Vincristine tamoxifène Modifications de l excrétion: Risque de majoration des toxicités Molécules à index thérapeutique étroit. Baisse du débit de filtration glomérulaire! Baisse du débit de perfusion rénale. Baisse de l excrétion de tous les cytotoxiques majoritairement éliminés par voie urinaire. -Ex: sels de platine: plus forte survenue de tox chez les patients âgés! Adaptation des doses des anticancéreux à la fonction rénale Molécules à forte variabilité PK. Molécules dont associations PK/PD clairement établies Tous les cytotoxiques! 14

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