Biosimilaires. Les médicaments à l arc-en-ciel. Opportunités thérapeutiques grâce à une nouvelle génération de médicaments

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1 Une brochure à l intention du public intéressé Biosimilaires Opportunités thérapeutiques grâce à une nouvelle génération de médicaments Les médicaments à l arc-en-ciel 1

2 Table des matières De la fabrication du pain, du vin ou de la bière à la production de médicaments de haute technologie Un bref aperçu Avant-propos 4 Domaines d utilisation de la biotechnologie 5 Qu est-ce qu un biosimilaire? 8 Nouvelles options grâce aux biosimilaires 12 Code génétique universel : à la base des médicaments issus de la biotechnologie 13 Fabrication des médicaments issus de la biotechnologie 15 Similaires mais pas identiques 19 Risque lié à la biotechnologie? 21 Les biosimilaires sont

3 Avant-propos Domaines d utilisation de la biotechnologie L histoire des produits fabriqués grâce à la biotechnologie remonte à plus de 5000 ans déjà, lorsque les populations d alors se mirent à fabriquer du pain (fermentation à la levure), du vin ou de la bière (fermentation alcoolique). Les Sumériens maîtrisaient par exemple le brassage de la bière, possible uniquement grâce à des micro-organismes. La fabrication des produits laitiers comme le yogourt ou le fromage repose elle aussi sur des procédés biotechnologiques; c est pourquoi on reconnaît à la Suisse une longue tradition dans ce domaine. Mepha SA, entreprise suisse, étend ses activités au secteur de la biotechnologie et, grâce à une collaboration avec des partenaires spécialisés compétents, elle va pouvoir offrir des médicaments issus de la biotechnologie, essentiellement en oncologie (traitement du cancer). Le recours à la biotechnologie s est entre-temps étendu à de nombreux domaines. On parle de «biotechnologie verte» en agriculture, de «biotechnologie rouge» en médecine, de «biotechnologie bleue» pour l extraction de produits maritimes et de «biotechnologie blanche» lorsque l on utilise p. ex. certaines cellules pour la fabrication d antibiotiques. Le dernier-né des domaines d utilisation de la biotechnologie est celui de la fabrication de médicaments. Le chemin classique menant à un nouveau médicament efficace est en général long, risqué et semé d embûches. Des tests aléatoires ont longtemps été les seules méthodes utilisables pour découvrir de nouvelles substances actives. Jusqu à son utilisation chez les patients, le développement d un médicament s étend sur 10 à 15 ans. La complexité de certains principes actifs rend par ailleurs impossible leur fabrication par synthèse chimique. L insuline, l interféron, les vaccins, les hormones de croissance ou les facteurs de coagulation sont des substances de ce type. Les débuts de la biotechnologie dans le domaine médical (biotechnologie rouge) remontent déjà à plus de 25 ans. Elle sert essentiellement à la fabrication de principes actifs servant à lutter contre des maladies graves. Le premier principe actif issu de la biotechnologie a été l insuline, une protéine humaine servant au traitement du diabète et dont la synthèse a pu être transférée à une bactérie, en l occurrence Escherichia coli (E. coli). Ainsi produite, cette protéine a été commercialisée pour la première fois en 1982 aux Etats-Unis. 4 5

4 Médecine Environnement Recherche Agriculture 6 7

5 Qu est-ce qu un biosimilaire? De par leur origine située dans des cellules vivantes, leur structure d une haute complexité et leur procédé de fabrication complexe, les médicaments issus de la biotechnologie présentent des caractéristiques quasi uniques. Le produit fini, tel qu il peut être administré au patient, est le résultat d un procédé de fabrication complexe. Les délais de protection ayant déjà expirés ou étant en passe de le faire, les médicaments coûteux issus de la biotechnologie peuvent être peu à peu remplacés par des médicaments successeurs plus avantageux, appelés biosimilaires, ce qui profite essentiellement aux patients concernés. Comme leur préparation de référence, les biosimilaires sont des médicaments fabriqués selon des procédés biotechnologiques. Il s agit généralement de protéines présentant une structure complexe. La fabrication de génériques telle qu on la connaît pour les médicaments synthétisés chimiquement n est pas possible pour les médicaments issus de la biotechnologie. Les raisons en sont des différences au niveau de la structure moléculaire, des propriétés moléculaires et du procédé de fabrication. Les biosimilaires et leur préparation de référence sont similaires mais non identiques en ce qui concerne la structure moléculaire. Ils sont équivalents au niveau de l efficacité et de la tolérance, ce qui doit être démontré dans des études de grande envergure. Avec les médicaments biosimilaires, l histoire des médicaments issus de la biotechnologie entre dans une nouvelle ère, promise à un bel avenir. La fabrication des biosimilaires est confiée à des cellules vivantes qui produisent la protéine souhaitée en lieu et place de l être humain. 8 9

6 Les biosimilaires se différencient des génériques par les points suivants : Générique Biosimilaire Appellation générique biosimilaire (produit successeur) Référence préparation originale préparation de référence Fabrication par synthèse chimique par des cellules vivantes Procédé de fabrication fabrication aisée par procédé de fabrication complexe et compliqué synthèse chimique faisant appel à des cellules vivantes Molécule substance définie protéine ou peptide chimiquement Structure du principe actif structure simple, clairement définie structure hautement complexe Poids moléculaire faible très élevé Taille moléculaire petite grande Coûts de développement CHF 2 à 4 millions CHF 80 à 160 millions Réactions immunitaires rares plus ou moins fréquentes selon la protéine Stockage en général à température entre 2 et 8 C (réfrigérateur) ambiante 10 11

7 Nouvelles options grâce aux biosimilaires Code génétique universel : à la base des médicaments issus de la biotechnologie Considérant le vieillissement de la population (augmentation d au moins 15 % de la tranche d âge des plus de 60 ans d ici à 2015) et la consommation de médicaments dans ce groupe d âge (trois à quatre fois plus importante que chez les personnes de 30 ans), les coûts de la santé vont fortement augmenter. En outre, de nombreux médicaments issus de la biotechnologie sont utilisés pour le traitement de maladies chroniques telles que le diabète, le cancer, l insuffisance rénale chronique et la sclérose en plaques. L utilisation de médicaments de ce type augmente de plus de 20 % chaque année. Les coûts par patient pour les médicaments issus de la biotechnologie sont aujourd hui déjà en moyenne plus élevés que ceux des médicaments classiques. La part des médicaments issus de la biotechnologie va par ailleurs augmenter au cours des années à venir. L expiration des délais de protection de plusieurs préparations issues de la biotechnologie ouvre de nouvelles perspectives : l apparition d une concurrence liée à la commercialisation des biosimilaires va faire baisser les prix élevés de ces préparations situées dans le segment supérieur les économies réalisées au niveau du coût des médicaments issus de la biotechnologie permettront d administrer ce type de traitement à davantage de patients que ce n est le cas aujourd hui la concurrence va stimuler les efforts du fabricant de la préparation de référence au niveau de la recherche de nouvelles substances plus efficaces, car la préparation de référence sera peu à peu remplacée par des biosimilaires plus avantageux Du gène à la protéine Les protéines sont à la base de toute structure vivante. Les fibres musculaires, les cellules nerveuses ou les hormones sont p. ex. des protéines. Les protéines règlent les processus métaboliques en tant qu enzymes et elles forment la structure des cellules animales et végétales. Le patrimoine génétique de l être humain ou de l animal est contenu dans le noyau cellulaire de chacune de ses cellules sous la forme d ADN (acide désoxyribonucléique). Cet ADN est lui-même formé de différentes paires de bases. La synthèse des protéines repose sur le code génétique universel. Selon la théorie du code génétique universel, chaque séquence d ADN, indépendamment de l organisme dont elle est issue, est en mesure de coder la même séquence d acides aminés dans n importe quelle autre cellule, initiant ainsi la synthèse de la même protéine. Lors de la synthèse des protéines, l information contenue dans l ADN est lue et, selon la séquence des paires de bases, traduite en protéines bien définies. Pour fabriquer des principes actifs protéiques, de l ADN humain est donc transféré dans des cellules facilement cultivables (cellules bactériennes, cellules de levure ou encore cellules de mammifères). Ces cellules sont ensuite multipliées et produisent la protéine humaine souhaitée qui est ensuite isolée et purifiée. La structure de l ADN est en double hélice. Les bases adénine et thymine ainsi que cytosine et guanine sont les paires qui relient entre eux les deux brins d ADN. C est dans la séquence des bases que résident les informations servant à la synthèse des protéines. De telles séquences d ADN sont appelées gènes. guanine (G) cytosine (C) adénine (A) thymine (T) 12 13

8 Fabrication des médicaments issus de la biotechnologie L ARN messager transporte une copie monobrin de gène du noyau cellulaire aux ribosomes. C est dans le ribosome qu est synthétisée la protéine. Celle-ci détermine le caractère du gène, à savoir s il est exprimé ou non et comment. Le procédé de fabrication d un médicament issu de la biotechnologie comprend les étapes suivantes : identification sur l ADN du gène responsable de la protéine humaine isolement ou synthèse du segment souhaité d ADN extraction d ADN plasmidique dans une bactérie sélectionnée (E. coli p. ex.) et scission de cet ADN par des enzymes ribosome transfert du segment d ADN humain dans le plasmide bactérien scindé transfert du plasmide bactérien manipulé dans une nouvelle cellule bactérienne exempte de plasmide. Il en résulte une cellule bactérienne porteuse du code génétique servant à la synthèse d une protéine humaine culture et multiplication des cellules bactériennes La copie d ADN contient les instructions qui serviront à assembler les 20 acides aminés différents pour en faire une protéine. Trois paires de bases forment un codon et chaque codon détermine un acide aminé. désagrégation des cellules bactériennes dès que la quantité de protéine humaine synthétisée est suffisante, puis extraction et purification de la protéine suite à la page 18 ACT TGA TCT GTG AGA CAC TTA AAT AGC ATT TCG TAA GTA CAT ACT TGA TCA AGT CCG GGC ACU UCU GUG UUA AGC AUU GUA ACU UCA CCG Thr Ser Val Leu Ser Ile Val Thr Ser Pro 14 15

9 chromosome E. coli plasmide extraction de l ADN plasmidique scission de l ADN circulaire par des enzymes marqueur structure d un plasmide vecteur gène codant la protéine région régulatrice être humain isolement de l ADN à partir de cultures de cellules isolement de l ADN souhaité transfert dans des cellules bactériennes exemptes de plasmide multiplication des bactéries et extraction de la protéine souhaitée tests réalisés sur des cultures de cellules ou chez l animal (efficacité, toxicité, effets secondaires) fabrication études cliniques d envergure chez des volontaires sains et chez des patients produit fini 16 17

10 Similaires mais pas identiques suite de la page 15 réalisation de tests d efficacité, de tolérance, de toxicité, etc. une fois ces tests réalisés et à condition que les résultats soient positifs, mise à l échelle (scaling-up) du procédé de fabrication permettant de cultiver une grande quantité de cellules culture des cellules par fermentation dans de grands bioréacteurs (cuves) lorsque la protéine humaine souhaitée demeure à l intérieur des cellules bactériennes ou dans de petits bioréacteurs à flux continu si les bactéries excrètent la protéine humaine souhaitée dans le milieu de culture isolement et purification de la protéine afin d obtenir la forme la plus pure possible fabrication du médicament destiné à l usage humain à partir de cette protéine purifiée Les médicaments issus de la biotechnologie impliquent de nouvelles exigences en matière de développement, d autorisation de mise sur le marché, de fabrication et de commercialisation et une définition propre à cette classe de médicaments s impose. Les biosimilaires sont chimiquement similaires à la préparation de référence et sont considérés comme thérapeutiquement équivalents. La démonstration de cette équivalence est l objectif du programme d études cliniques menées chez des patients. Même efficacité, structure différente L introduction des biosimilaires sur le marché pharmaceutique implique de prendre congé de la notion classique de génériques. La complexité des substances issues de la biotechnologie rend caduque l approche scientifique utilisée lors de l autorisation des génériques classiques. Il existe d importantes différences entre un biosimilaire et un principe actif défini chimiquement. Par ailleurs, les effets thérapeutiques d un médicament issu de la biotechnologie, produit fini résultant d un procédé de fabrication complexe, ne sont que difficilement prévisibles. Des études cliniques menées avec les biosimilaires sont de ce fait nécessaires pour démontrer une qualité, une innocuité, une tolérance et une efficacité comparables entre le biosimilaire et la préparation de référence. Extrêmement exigeante en temps et en argent, cette procédure diffère totalement de la procédure d autorisation des génériques

11 Risque lié à la biotechnologie? Cette «petite différence» est-elle importante sur le plan clinique? Par définition, les biosimilaires ne sont pas des génériques, car des différences minimes sont possibles entre un biosimilaire et la préparation de référence. Dans le cas des préparations issues de la biotechnologie, il faut savoir que des différences cliniquement pertinentes peuvent même apparaître entre des «produits biologiques» de référence de même composition mais provenant de différents fabricants. Il peut en aller de même entre différents lots de la même préparation (de référence), surtout lors d une modification du procédé de fabrication, comme p. ex. lors d un changement du site de production ou lors d une modification du procédé de production. La lignée cellulaire servant à la synthèse de la protéine humaine peut elle aussi présenter des variations minimes susceptibles d entraîner des différences cliniquement pertinentes entre le biosimilaire et la préparation de référence. Une réaction d intolérance constitue un risque inévitable pour toutes les préparations issues de la biotechnologie, qu il s agisse d un biosimilaire ou d une préparation de référence. Ce risque est lié aux protéines contenues dans ce type de médicaments; par principe, les protéines sont susceptibles de déclencher des réactions allergiques. L injection de protéines dans le corps peut donc conduire à l activation du système immunitaire, ce qui signifie que la protéine est reconnue comme étrangère par l organisme et qu il essaie de l éliminer ou de s y opposer. Une réaction immunitaire est p. ex. observable suite à une piqûre d abeille. Le venin de l abeille, une protéine, est inoculé dans le corps lors de la piqûre. Considérant cette protéine comme étrangère, le corps s y oppose par une réaction immunitaire (enflure, rougeur, douleur). Dans le cas des médicaments issus de la biotechnologie, l activation du système immunitaire peut conduire à la formation dans le sang d anticorps appelés neutralisants susceptibles d inactiver le médicament. Ce risque existe avec toutes les protéines. Pour y faire face, les autorités de régulation des différents pays exigent d importantes mesures visant à minimiser les risques. Un système de notification périodique des effets indésirables est mis en place par l autorité de réglementation afin de pouvoir évaluer en permanence le rapport bénéfice-risque des médicaments issus de la biotechnologie

12 Les biosimilaires sont Il est exigé de la société distributrice qu elle prévoie un plan spécifique décrivant la marche à suivre au cas où un effet indésirable en relation avec l immunogénicité devait survenir. Par ailleurs, il est exigé de la société distributrice qu elle mette en place un système de surveillance des effets indésirables permettant d enregistrer et de classifier tous les effets indésirables en relation avec le traitement. De plus amples informations sont disponibles sur notre site biosimilaires.aspx des préparations succédant à un médicament biologique après l expiration des délais de protection des médicaments de haute technologie issus de la biotechnologie en règle générale des principes actifs complexes de grande taille (protéines) des préparations exigeant un très grand savoir-faire des médicaments dont la fabrication fait appel à la «technologie de l ADN recombinant» (un gène est transféré dans une cellule hôte pour y produire une protéine) des médicaments dont la fabrication exige beaucoup de temps et d argent des médicaments devant suivre un programme d études cliniques de grande envergure défini par les autorités des médicaments similaires pour l essentiel à une préparation de référence déjà autorisée des préparations dont l efficacité thérapeutique, l innocuité et la tolérance ont été jugées comparables à celles de la préparation de référence lors d études cliniques de grande envergure des médicaments destinés à être utilisés pour traiter le même tableau clinique que la préparation de référence des médicaments pour lesquels les autorités exigent la mise en place de mesures visant à minimiser le risque de réactions immunitaires (plan de gestion du risque, surveillance post-marketing, rapport périodique sur la sécurité après la commercialisation, pharmacovigilance) 22 23

13 Les médicaments à l arc-en-ciel