Mécanismes d'action des lymphocytes T Fonctions des lymphocytes T dans la défense de l'hôte

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1 Chapitre 6 Mécanismes d'action des lymphocytes T Fonctions des lymphocytes T dans la défense de l'hôte PLAN DU CHAPITRE Modes de réactions immunitaires dépendant des lymphocytes T Migration des lymphocytes T au cours des réactions immunitaires cellulaires Fonctions effectrices des lymphocytes T auxiliaires CD Rôle des lymphocytes TH 1 dans la défense immunitaire Rôle des lymphocytes 17 dans la défense immunitaire Rôle des lymphocytes 2 dans la défense immunitaire Fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques CD Résistance des microbes pathogènes à l'immunité cellulaire La défense de l'hôte dans laquelle les lymphocytes T interviennent comme cellules effectrices relèvent de ce que l'on appelle l'immunité cellulaire. Les lymphocytes T sont essentiels pour éliminer les microbes qui survivent et se répliquent à l'intérieur des cellules mais aussi pour éradiquer des infections par certains microbes extracellulaires, souvent par le recrutement d'autres cellules assurant l'élimination du pathogène. Les réponses immunitaires cellulaires commencent par l'activation des lymphocytes T naïfs, qui les fait proliférer et se différencier en cellules effectrices. Celles-ci éliminent des microbes associés aux cellules, souvent en agissant de concert avec des macrophages et d'autres leucocytes. Dans le chapitre 3, nous avons décrit les fonctions des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) dans la présentation des antigènes des microbes intracellulaires afin qu'ils soient reconnus par les lymphocytes T. Le chapitre 5 a ensuite décrit la manière dont les lymphocytes T naïfs reconnaissent ces antigènes dans les organes lymphoïdes et se développent en lymphocytes effecteurs. Dans ce chapitre, nous répondrons aux questions suivantes : Comment les lymphocytes T effecteurs localisent-ils les microbes intracellulaires dans n'importe quel site de l'organisme? Comment les lymphocytes effecteurs éradiquent-ils les infections provoquées par ces microbes? Quels sont les rôles des macrophages et d'autres leucocytes dans la destruction des pathogènes infectieux? Modes de réactions immunitaires dépendant des lymphocytes T Pour éliminer différents types de microbes intracellulaires, l'immunité cellulaire recourt à deux modes de réaction. Les lymphocytes T auxiliaires CD4 + sécrètent des cytokines qui recrutent et activent d'autres leucocytes afin qu'ils phagocytent (ingèrent) et détruisent les microbes. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) tuent toute cellule contenant des protéines microbiennes dans le cytosol ou le noyau, éliminant ainsi les réservoirs cellulaires infectieux ( fig. 6.1 ). Les infections microbiennes peuvent survenir n'importe où dans l'organisme et certains pathogènes sont Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique 2013, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

2 106 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique A Phagocyte avec des microbes ingérés dans des vésicules B Cellule infectée par des microbes dans le cytoplasme Cellules T effectrices CD4 + (cellules 1) Sécrétion de cytokines Cellules T effectrices CD4 + (cellules 17) Cellules T CD8 + (CTL) Activation des macrophages lyse des microbes ingérés Inflammation, lyse microbienne Mise à mort de la cellule infectée Fig. 6.1 Immunité cellulaire dirigée contre les microbes intracellulaires. A. Les lymphocytes T effecteurs des sous-populations CD4 + 1 et 17 reconnaissent les antigènes et sécrètent des cytokines, qui recrutent des leucocytes (inflammation) et qui activent les phagocytes, afin qu'ils détruisent les microbes. Les lymphocytes T CD8 + peuvent aussi produire des cytokines qui induisent de l'inflammation et activent des macrophages (non montré). B. Les CTL CD8 + tuent les cellules infectées par des microbes présents dans le cytoplasme. CTL, lymphocytes T cytotoxiques. capables d'infecter et de vivre à l'intérieur des cellules. Les germes pathogènes qui infectent les cellules et qui survivent à l'intérieur de celles-ci comprennent : de nombreuses bactéries, des champignons et quelques protozoaires qui sont ingérés par les phagocytes mais résistent aux mécanismes de destruction de ces phagocytes et survivent dans des vacuoles ou dans le cytoplasme ; des virus qui infectent des cellules, phagocytaires ou non, et vivent dans le cytoplasme de ces cellules (voir chapitre 5, fig. 5.1 ). Les classes de cellules T diffèrent selon les localisations cellulaires des microbes qu'elles reconnaissent et par la nature des réactions qu'ils suscitent. En général, les cellules T CD4 + reconnaissent des antigènes de microbes dans des vésicules phagocytaires et sécrètent des cytokines qui recrutent et activent des leucocytes, tandis que les cellules T CD8 + reconnaissent des antigènes microbiens qui sont présents dans le cytosol et tuent les cellules infectées. Les réactions de l'immunité dépendant des cellules T se déroulent en plusieurs phases (voir chapitre 5, fig. 5.2 ). Des lymphocytes T naïfs sont stimulés par des antigènes microbiens dans les ganglions lymphatiques et dans la rate, ce qui génère des cellules T effectrices, dont la fonction est d'éradiquer les microbes intracellulaires. Les lymphocytes T effecteurs différenciés migrent ensuite dans le foyer infectieux. Dans ce site, les phagocytes qui ont ingéré les microbes dans des vacuoles intracellulaires présentent des fragments peptidiques des protéines microbiennes associés à des molécules du CMH de classe II à la surface cellulaire afin qu'ils soient reconnus par les lymphocytes T effecteurs CD4 +. Les antigènes peptidiques provenant des microbes vivant dans le cytosol des cellules infectées sont présentés par des molécules du CMH de classe I afin qu'ils soient reconnus par des lymphocytes T effecteurs CD8 +. La reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T effecteurs active ceux-ci afin qu'ils accomplissent leur tâche d'élimination des pathogènes. Ainsi, dans l'immunité cellulaire, les lymphocytes T reconnaissent les antigènes protéiques lors de deux phases distinctes : premièrement, les lymphocytes T naïfs reconnaissent les antigènes dans les tissus lymphoïdes et réagissent par une prolifération et une différenciation en cellules effectrices (voir chapitre 5 ) ; deuxièmement, celles-ci reconnaissent les mêmes antigènes n'importe où dans l'organisme et réagissent en éliminant ces microbes. Ce chapitre décrit d'abord comment les lymphocytes T effecteurs différenciés repèrent les microbes dans les tissus, puis comment les lymphocytes CD4 + et CD8 + éliminent ces microbes. Migration des lymphocytes T au cours des réactions immunitaires cellulaires Pour que des cellules T puissent répondre à une infection, elles doivent prendre part à deux types d'activité migratoire. Tout d'abord, des cellules T naïves doivent migrer entre le sang et les tissus lymphoïdes dans tout l'organisme, jusqu'à ce qu'ils rencontrent, au sein d'un ganglion lymphatique ou de la rate, des cellules dendritiques qui présentent les antigènes que des lymphocytes T reconnaissent (voir chapitre 3 ). Ensuite, après activation, différenciation et expansion des cellules T naïves sous forme de clones de lymphocytes T effecteurs, ceux-ci migrent dans les foyers infectieux d'où ils doivent éliminer les microbes. La migration des cellules T naïves et effectrices est contrôlée par trois familles de protéines, des sélectines, des intégrines et des chimiokines, qui régulent la migration de tous les leucocytes, comme décrit

3 Chapitre 6. Mécanismes d'action des lymphocytes T 107 au chapitre 2. Les voies de migration des cellules T naïves et des effectrices diffèrent nettement, en raison de l'expression sélective de différentes molécules d'adhérence et de récepteurs de chimiokines sur les lymphocytes T naïfs par rapport aux cellules T effectrices, conjointement avec l'expression sélective des molécules d'adhérence endothéliales et des chimiokines dans les tissus lymphoïdes ou les foyers inflammatoires (fig. 6.2 ). Les lymphocytes T naïfs expriment la molécule d'adhérence L-sélectine (CD62 L) et le récepteur de chimiokine CCR7, qui assurent leur migration sélective dans les ganglions lymphatiques à travers les vaisseaux spécialisés dénommés veinules à endothélium élevé (HEV) ( fig. 6.2 ). Ces vaisseaux sont situés dans les zones des lymphocytes T des tissus lymphoïdes et sont bordés par des cellules endothéliales spécialisées, porteuses de ligands glucidiques qui se lient à la L-sélectine. Les HEV expriment également des chimiokines propres aux tissus lymphoïdes et spécifiques de CCR7. Les lymphocytes T naïfs du sang, en interagissant avec la L-sélectine, roulent sur l'endothélium de l'hev, ce qui permet ensuite à leur CCR7 de se lier aux chimiokines. CCR7 transmet des signaux intracellulaires qui activent l'intégrine LFA-1 ( leukocyte function-associated antigen 1 ) des cellules T naïves. LAF-1 activée s'attache alors fermement à son ligand, ICAM-1 ( intercellular adhesion molecule 1 ), présent sur l'hev, et arrête ainsi le roulement des cellules T. Ensuite, celles-ci sortent du vaisseau à travers les jonctions endothéliales et restent dans la zone des cellules T du ganglion lymphatique en raison des chimiokines présentes. En conséquence, un bon nombre des cellules T naïves amenées par le sang dans une HEV atteignent la zone des cellules T dans le stroma du ganglion. Ceci se déroule en permanence dans tous les ganglions et tissus lymphoïdes des muqueuses. Les lymphocytes T effecteurs n'expriment pas CCR7 ou la L-sélectine et ne sont donc pas attirés dans les ganglions. Le phospholipide sphingosine-1-phosphate (S1P) joue un rôle clé dans l'entrée et la sortie des cellules T dans les ganglions lymphatiques. Les taux de S1P sont plus élevés dans le sang et la lymphe que dans les ganglions lymphatiques. S1P se lie à son récepteur et réduit ainsi l'expression de celui-ci, avec en conséquence une densité faible du récepteur de S1P sur les cellules T naïves circulantes. Quand une cellule T naïve entre dans le ganglion, elle est exposée à une plus faible concentration de S1P et l'expression du récepteur commence à augmenter. Si la cellule T ne reconnaît aucun antigène, elle quitte le ganglion par les vaisseaux lymphatiques efférents en suivant le gradient de S1P du ganglion jusque dans la lymphe. Si la cellule T rencontre un antigène spécifique et est activée, l'expression en surface du récepteur S1P est supprimée pendant plusieurs jours. Par conséquent, les cellules T récemment activées restent dans le ganglion lymphatique assez longtemps pour subir une expansion clonale et une différenciation. Lorsque ce processus est terminé, le récepteur de S1P est exprimé à nouveau à la surface des cellules, qui entre-temps ont perdu l'expression de la L-sélectine et CCR7, qui les avaient attirées dans les ganglions lymphatiques. En conséquence, les cellules activées sont entraînées en dehors des ganglions dans le lymphatique de drainage, qui transporte ensuite les cellules dans la circulation. Le résultat net de ces changements est que les cellules T effectrices différenciées quittent les ganglions lymphatiques et gagnent la circulation. L'importance de la voie de S1P a été révélée par le développement d'un médicament, le fingolimod, qui se lie au récepteur S1P et bloque la sortie des cellules T des ganglions lymphatiques. Ce médicament est approuvé pour le traitement d'une maladie inflammatoire, la sclérose en plaques. Les lymphocytes T effecteurs migrent dans les foyers infectieux, car ces cellules expriment des molécules d'adhérence et des récepteurs de chimiokines qui se lient à des ligands exprimés ou présentés sur l'endothélium vasculaire à la suite des réactions de l'immunité innée aux microbes. Le processus de différenciation des lymphocytes T naïfs en effecteurs, décrit au chapitre 5, s'accompagne de changements dans les collections de molécules d'adhérence et de récepteurs de chimiokines sur ces cellules ( fig. 6.2 ). La migration des cellules T activées dans les tissus périphériques est contrôlée par les mêmes interactions que celles qui dirigent la diapédèse des autres leucocytes dans les tissus (voir chapitre 2, fig ), dont voici un rappel des points principaux. Les cellules T activées expriment en forte densité des ligands glycoprotéiques pour les sélectines E et P, et les formes à haute affinité des intégrines LFA-1 et VLA-4 ( very late antigen 4 ), qui apparaît plus tard que LFA-1 lors de l'activation des lymphocytes T. Dans le foyer infectieux, l'endothélium est exposé à des cytokines comme le TNF ( tumor necrosis factor ) et l'interleukine 1 (IL-1 ), qui font exprimer davantage par les cellules endothéliales les sélectines E et P ainsi que les ligands des intégrines, en particulier ICAM-1 ( intercellular adhesion molecule 1, le ligand de LFA-1 ) et VCAM-1 ( vascular cell adhesion molecule 1, le ligand de l'intégrine VLA-4). Les lymphocytes T effecteurs qui traversent les vaisseaux sanguins dans le site de l'infection se lient d'abord aux sélectines et roulent sur la surface endothéliale. Les cellules T effectrices expriment aussi des récepteurs pour les chimiokines qui sont produites par les macrophages et les cellules endothéliales dans ces foyers infectieux et qui sont présentes à la surface de l'endothélium. Les lymphocytes T roulant sur cette surface reconnaissent ces chimiokines, qui induisent une augmentation de l'affinité de liaison des intégrines pour leurs ligands et ainsi une adhérence ferme des cellules T à l'endothélium. Après s'être arrêtés sur l'endothélium, les lymphocytes T effecteurs interagissent avec d'autres molécules d'adhérence situées aux jonctions entre les cellules endothéliales et s'insinuent à travers ces jonctions jusque dans le tissu. Les chimiokines qui ont été produites par les macrophages et d'autres cellules dans les tissus stimulent la motilité des leucocytes en train de migrer. Le résultat net de ces interactions moléculaires entre les cellules T et les cellules endothéliales est la migration des cellules T hors des vaisseaux sanguins dans le foyer infectieux. Les lymphocytes T naïfs n'expriment pas de ligands pour les sélectines E ou P, pas plus qu'ils n'expriment de récepteurs pour les chimiokines produites dans des sites inflammatoires. Par conséquent, les cellules T naïves ne migrent pas dans les sites d'infection ou de lésion tissulaire. Cette migration, ou «homing», des lymphocytes effecteurs dans le site d'infection est indépendante de la reconnaissance des antigènes, mais les lymphocytes qui reconnaissent les antigènes microbiens sont retenus et

4 108 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique A Ganglion lymphatique Tissu périphérique S1P Vaisseau sanguin Veinule périphérique Artère LymphocyteT activé LymphocyteT naïf S1PR Vaisseau lymphatique efférent CCR7 sélectine L Intégrine (LFA-1) Ligand de la sélectine L Ligand de la sélectine E ou P CXCR3 Sélectine E ou P Intégrine (LFA-1 ou VLA-4) CCL19/21 ICAM-1 CXL10, autres ICAM-1 ou VCAM-1 B Molécules des lymphocytes T contribuant à l écotaxie Veinule à endothélium élevé dans un ganglion lymphatique Ligand sur cellule endothéliale Endothélium dans le foyer infectieux Fonction du couple récepteur/ ligand Lymphocytes T naïfs Sélectine L Ligand de la sélectine L Adhérence des lymphocytes T naïfs à la veinule à endothélium élevé(hev), dans le ganglion lymphatique LFA-1 (intégrine β2) ICAM-1 Arrêt stable sur l HEV CCR7 Lymphocytes T (effecteurs et mémoire) activés Ligand des sélectines E et P LFA-1 (intégrine β2) ou VLA-4 (intégrine β1) CXCR3, autres CCL19 ou CCL21 Sélectine E ou P ICAM-1 ou VCAM-1 CXCL10, autres Activation des intégrines et chimiotaxie Adhérence initiale faible des lymphocytes T effecteurs et mémoire à l endothélium activé par les cytokines dans le foyer infectieux Arrét stable sur l endothélium activé par les cytokines, dans le foyer infectieux Activation des intégrines et chimiotaxie Fig. 6.2 Migration des lymphocytes T naïfs et effecteurs. A. Les lymphocytes T naïfs gagnent les ganglions lymphatiques suite aux liaisons de la sélectine L et des intégrines à leurs ligands sur les veinules à endothélium élevé (HEV, high endothelial venule ). Les chimiokines exprimées dans les ganglions lymphatiques se lient à des récepteurs des cellules T naïves, augmentent ainsi l'adhérence dépendant des intégrines et favorisent la migration à travers la paroi des HEV. Le phospholipide, sphingosine-1-phosphate (S1P), joue un rôle dans la sortie des cellules T des ganglions lymphatiques, par liaison au récepteur, appelé S1PR1 (récepteur de type 1 de la sphingosine-1-phosphate). Les lymphocytes T activés, qui comprennent les lymphocytes effecteurs, migrent ( homing, ou écotaxie) dans les foyers infectieux dans les tissus périphériques, et cette migration est assurée par la sélectine E, la sélectine P, des intégrines et des chimiokines sécrétées dans les sites inflammatoires. B. Les fonctions des principaux récepteurs et de leurs ligands responsables de l'écotaxie des lymphocytes T sont présentées dans le tableau. ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1 ; LFA-1, leukocyte function-associated antigen 1 ; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule 1 ; VLA-4, very late antigen 4.

5 Chapitre 6. Mécanismes d'action des lymphocytes T 109 activés de préférence dans ce site. Comme la migration des lymphocytes T effecteurs vers les sites d'infection dépend surtout des molécules d'adhérence et des chimiokines, et non de la reconnaissance de l'antigène, tous les lymphocytes effecteurs présents dans le sang, quelle que soit leur spécificité antigénique, peuvent pénétrer dans le site de n'importe quelle infection. Cette migration non sélective maximise probablement les chances des lymphocytes effecteurs d'entrer dans les tissus où ils peuvent rencontrer les microbes qu'ils reconnaissent. Ces cellulest effectrices qui sortent de la circulation et reconnaissent de manière spécifique des antigènes microbiens présentés par les cellules présentatrices d'antigène (APC) tissulaires locales sont réactivées et contribuent à la destruction du microbe dans les APC. Une conséquence de cette réactivation est une augmentation de l'expression des intégrines VLA sur les cellules T. Certaines de ces intégrines se lient de manière spécifique aux molécules présentes dans la matrice extracellulaire, comme l'acide hyaluronique et la fibronectine. Par conséquent, les lymphocytes stimulés par l'antigène adhèrent fermement aux protéines de la matrice tissulaire près de l'antigène, ce qui peut servir à garder les cellules dans les foyers inflammatoires. Cette rétention sélective contribue à l'accumulation de cellulest spécifiques des antigènes microbiens dans le foyer infectieux. Cette séquence d'événements migratoires des cellules T permet un déclenchement et un déroulement efficaces de l'immunité cellulaire quelle que soit la localisation de l'infection. Contrairement à l'activation des lymphocytes T naïfs, qui nécessite la présentation de l'antigène et une costimulation par des cellules dendritiques, les lymphocytes effecteurs différenciés sont moins dépendants d'une costimulation. C'est pourquoi la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs sont confinées aux organes lymphoïdes dans lesquels les cellules dendritiques (qui expriment d'abondants costimulateurs) présentent des antigènes, alors que les fonctions des lymphocytes T effecteurs peuvent être réactivées par toute autre cellule présentant des peptides microbiens associés à des molécules du CMH, et pas seulement par des cellules dendritiques. Puisque les lymphocytes T auxiliaires CD4 + et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8 + recourent à des mécanismes distincts pour combattre les infections, nous décrivons ci-après les mécanismes effecteurs de ces classes lymphocytaires individuellement. Nous conclurons par la description du mode de coopération utilisé par ces deux classes de lymphocytes pour éliminer les microbes intracellulaires. Fonctions effectrices des lymphocytes T auxiliaires CD4 + L'immunité cellulaire contre les pathogènes a été découverte comme une forme d'immunité dirigée contre une infection bactérienne intracellulaire et qui pouvait être transférée à partir d'animaux immunisés à des animaux naïfs par l'intermédiaire de cellules, identifiés depuis lors comme des lymphocytes et non des anticorps sériques ( fig. 6.3 ). Les premières études avaient permis de déterminer que la spécificité de l'immunité cellulaire contre différents microbes était A Nombre de Listeria vivantes dans la rate (log 10) B Nombre de Listeria vivantes dans la rate (log10) C Pourcentage de destruction de Listeria in vitro Les lymphocytes T confèrent une immunité adoptive spécifique Lymphocytes T immuns Lymphocytes T non immuns Jours après I infection Le sérum ne confère pas d immunité spécifique Sérum immun Sérum non immun Jours après l infection Seuls les macrophages activés détruisent les Listeria in vitro Lymphocytes T immuns Macrophages quiescents Macrophages activés Leucocytes ajoutés ( 10-6 ) Fig. 6.3 Immunité cellulaire contre une bactérie intracellulaire, Listeria monocytogenes. Dans cette expérience, des lymphocytes ou du sérum (une source d'anticorps) ont été prélevés chez une souris ayant précédemment été exposée à une dose sublétale de Listeria (souris immunisée) et transférés à une souris normale (naïve), puis on a inoculé la bactérie à la souris receveuse de ce «transfert adoptif». On a alors compté les bactéries dans sa rate afin de déterminer si le transfert l'avait protégée. La protection contre la bactérie (se manifestant par une diminution de la récupération de bactéries vivantes) a été induite par le transfert de cellules lymphoïdes immunes, identifiées comme des lymphocytes T ( A ), mais non par le transfert de sérum ( B ). Les bactéries ont été tuées in vitro par des macrophages activés mais non par des lymphocytes T ( C ). Par conséquent, la protection dépend des lymphocytes T spécifiques de l'antigène, mais la destruction des bactéries est une fonction qui incombe aux macrophages activés.

6 110 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique une fonction des lymphocytes, mais que l'élimination des microbes incombait aux macrophages activés. Les rôles des lymphocytes T et des phagocytes dans l'immunité cellulaire sont aujourd'hui bien compris. Les lymphocytes T CD4 + de la sous-population 1 amplifient la capacité des phagocytes de tuer des microbes. Les 17 favorisent le recrutement de leucocytes dans le foyer infectieux et les 2 activent les éosonophiles afin qu'ils tuent les helminthes. Bien que plusieurs de ces réactions, comme le recrutement leucocytaire et l'activation des phagocytes, puissent se développer simultanément et au cours de la même infection, il convient de décrire séparément les fonctions effectrices de ces cellules A Activation d une cellule effectrice CD40 Macrophage avec des bactéries ingérées Activation de macrophage CD40L CD40 Rôle des lymphocytes 1 dans la défense immunitaire La principale fonction des cellules 1 est l'activation des macrophages, ce qui est essentiel pour l'élimination efficace des microbes ingérés (voir chapitre 5, fig ). Cette réaction a été la base de la définition originale de l'immunité cellulaire, et reste peut-être la fonction la mieux comprise des lymphocytes T CD4 +. Les lymphocytes T effecteurs de la sous-population 1 qui reconnaissent les antigènes associés aux macrophages activent ces cellules par des interactions entre le ligand de CD40 (CD40L ) et CD40, et en sécrétant l'interféron γ (IFN- γ ) ( fig. 6.4 ). Comme décrit au chapitre 3, les macrophages ingèrent les microbes dans des vacuoles intracellulaires, appelées phagosomes, qui fusionnent avec les lysosomes pour former des phagolysosomes. Les protéines microbiennes sont apprêtées dans ces vacuoles et quelques peptides microbiens sont présentés par les molécules de classe II du CMH à la surface des macrophages. Les lymphocytes T CD4 + effecteurs spécifiques de ces peptides reconnaissent les peptides associés aux molécules de classe II. Les lymphocytes T répondent en exprimant à leur surface une molécule effectrice, le ligand de CD40 (CD40L ou CD154), qui se lie au récepteur CD40 exprimé sur les macrophages. Parallèlement, les lymphocytes T effecteurs, appartenant à la sous-population 1, sécrètent l'ifn- γ, un puissant activateur des macrophages. La liaison de l'ifn- γ à son récepteur des macrophages Réponses des macrophages activés Lyse de bactéries phagocytées Cellule T effectrice CD4 + ( 1) Récepteur de l IFN-γ B Réponse des macrophages Production des dérivés réactifs de l oxygène (DRO), de l oxyde nitrique et augmentation des enzymes lysosomiales Sécrétion de cytokines (TNF, IL-1, IL-2) et chimiokines Expression accrue des molécules du CMH et des costimulateurs IFN-γ Sécrétion de cytokines (TNF, IL-1, IL-12, chimiokines) DRO, NO Expression accrue du CMH et des costimulateurs Rôle dans l immunité cellulaire Destruction des microbes dans les phagolysosomes (fonction effectrices des macrophages) TNF, IL-1, chimiokines : recrutement des leucocytes (inflammation) IL-12 : différenciation des 1, production d IFN-γ Activation accrue des cellules T (amplification de la réponse des cellules T) Fig. 6.4 Activation des macrophages par les lymphocytes 1. Les lymphocytes effecteurs 1 reconnaissent, à la surface des macrophages, les antigènes de microbes ingérés. En réaction à cette reconnaissance, les lymphocytes T expriment CD40L, qui se lie à CD40 sur les macrophages. Les lymphocytes T sécrètent ensuite l'ifn- γ, qui se lie aux récepteurs de l'ifn- γ sur les macrophages. Cette combinaison de signaux fait produire par les macrophages des substances microbicides qui détruisent les microbes ingérés. Les macrophages activés sécrètent également des cytokines qui induisent l'inflammation par le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine 1 (IL-1) et des chimiokines, et qui activent des lymphocytes T (IL-12). Ils expriment également davantage de molécules du CMH et des molécules de costimulation, ce qui amplifie les réponses des lymphocytes T. L'illustration montre un lymphocyte T CD4 + reconnaissant des peptides associés à des molécules du CMH de classe II et activant le macrophage. CMH, complexe majeur d'histocompatibilité.

7 Chapitre 6. Mécanismes d'action des lymphocytes T 111 accompagne l'interaction du CD40L avec CD40, ce qui déclenche des signaux biochimiques entraînant l'activation de plusieurs facteurs de transcription. Ceux-ci induisent l'expression de gènes codant des protéases et des enzymes lysosomiales qui stimulent la synthèse de dérivés réactifs de l'oxygène et de monoxyde d'azote aux propriétés microbicides. Le résultat net de l'activation par l'ifn- γ et le CD40L est l'acquisition par les macrophages de propriétés fortement microbicides qui peuvent détruire la plupart des microbes ingérés. Les macrophages qui répondent de cette manière au CD40L et à l'ifn- γ sont dits «activés classiquement». Le rôle critique des lymphocytes 1 dans la défense contre des microbes intracellulaires est la raison pour laquelle des individus atteints de déficience héréditaire dans le développement ou le fonctionnement de cette sous-population sont sensibles à certains microbes, particulièrement des mycobactéries atypiques normalement inoffensives. Les lymphocytes T CD8 + sécrètent également de l'ifn- γ et peuvent contribuer à l'activation des macrophages et à la destruction des microbes ingérés. Bien que l'activation des macrophages fasse partie de la réponse immunitaire innée aux microbes (voir chapitre 2, fig ), la réaction est amplifiée par l'immunité cellulaire impliquant les cellules T. C'est pourquoi la réponse immunitaire adaptative peut éradiquer des pathogènes qui, en évoluant, sont devenus résistants à l'immunité innée. Grâce à la reconnaissance par les lymphocytes T de leur antigène spécifique, la réponse de l'immunité cellulaire est dirigée uniquement vers les macrophages infectés, avec peu ou pas d'activation des macrophages voisins non infectés. Les macrophages qui présentent aux lymphocytes T des antigènes de microbes phagocytés sont ceux qui doivent être tués, mais ce sont également ces phagocytes qui activent les cellules T effectrices et peuvent ainsi obtenir l'aide (signaux d'activation) des lymphocytes 1 impliqués. L'interaction entre macrophages et lymphocytes T est un excellent exemple d'interactions bidirectionnelles entre cellules des systèmes immunitaires inné (macrophages) et adaptatif (lymphocytes T) ( fig. 6.5 ). Les macrophages présentent des antigènes microbiens aux lymphocytes 1 CD4 +, ce qui stimule l'expression par les cellules T du CD40L et de l'ifn- γ. Le CD40L et l'ifn- γ activent alors les phagocytes afin qu'ils tuent les microbes ingérés, ce qui complète le cycle. En même temps, les macrophages activés produisent de l'il-12 et cette cytokine stimule la différenciation des lymphocytes T CD4 + naïfs en 1, amplifiant ainsi la réponse. Essentiellement, la même réaction, consistant en recrutement et activation des leucocytes, peut être déclenchée par l'injection d'une protéine microbienne dans la peau d'un individu qui a été immunisé contre le microbe par une infection antérieure ou une vaccination. Cette réaction est appelée hypersensibilité retardée ; elle est décrite au chapitre 11, lorsque nous décrivons les réactions immunitaires nocives. Rôle des lymphocytes 17 dans la défense immunitaire Les lymphocytes 17 incitent d'autres cellules à sécréter des cytokines qui sont importantes pour le recrutement des neutrophiles et, dans une moindre mesure, des Cellules présentatrices d antigène (cellule dendritique ou macrophage) contenant des microbes ingérés Activation des macrophages destruction des microbes IL-12 IFN-γ IL-12 Lymphocyte T CD4 + naïf Lymphocyte T effecteur (lymphocyte 1 différencié) Fig. 6.5 Interactions assurées par les cytokines entre lymphocytes T et macrophages au cours de l'immunité cellulaire. Les APC qui rencontrent des microbes sécrètent la cytokine IL-12, qui stimule les lymphocytes T CD4 + naïfs afin qu'ils se différencient en lymphocytes 1 sécréteurs d'ifn- γ, et augmente la production d'ifn- γ. L'IFN- γ active les macrophages, qui détruisent alors les microbes ingérés et produisent plus d'il-12, amplifiant ainsi la réaction. APC, antigen-presenting cell ; IFN, interféron ; IL, interleukine. monocytes (voir chapitre 5, fig ). En conséquence, des leucocytes s'accumulent dans le foyer infectieux pour contribuer à l'élimination de l'infection. Cette infiltration cellulaire stimulée par les lymphocytes T, accompagnant une réaction vasculaire, est typique de l' inflammation, qu i fait partie des réactions assurées par les lymphocytes T dans la défense normale et dans diverses maladies immunitaires (hypersensibilité) (voir chapitre 11 ). Rappelez-vous que l'inflammation est aussi une des principales réactions de l'immunité innée (voir chapitre 2 ). Typiquement, lorsque des lymphocytes T causent de l'inflammation, la réaction est plus forte et plus longue que lorsqu'elle est induite par des réponses immunitaires innées antimicrobiennes. En plus de l'inflammation, les lymphocytes 17 stimulent la production de substances antimicrobiennes, appelées défensines, qui fonctionnent comme des antibiotiques endogènes produits localement. Certaines cytokines produites par les 17 contribuent aussi à maintenir l'intégrité fonctionnelle des barrières épithéliales. Ces réactions des 17 sont essentielles à la défense contre les infections fongiques et bactériennes. De rares individus qui ont hérité de déficience dans le fonctionnement des 17 sont prédisposés aux abcès bactériens et à des candidoses mucocutanées chroniques. Rôle des lymphocytes 2 dans la défense immunitaire La sous-population 2 des lymphocytes T CD4 + induit une inflammation riche en éosinophiles, qui est nécessaire à la défense contre les parasites helminthiques. Lorsque des lymphocytes 2 différenciés reconnaissent des antigènes, ils produisent des cytokines, l'il-4 et l'il-5 (ainsi que l'il-10, également produite par de nombreuses

8 112 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique autres populations cellulaires). L'IL-4 stimule la production d'anticorps IgE, qui se lient aux récepteurs de Fc sur les mastocytes et les éosinophiles, tandis que l'il-5 active les éosinophiles (voir chapitre 5, fig ). Cette réaction est indispensable à la défense contre les infections à helminthes, car ces parasites sont tués par les protéines des granules des éosinophiles activés (voir chapitre 8 ). Les cytokines produites par les cellules 2, ainsi que par les mastocytes activés par l'intermédiaire des IgE, stimulent la sécrétion de mucus et le péristaltisme dans le tractus intestinal, favorisant ainsi l'expulsion des parasites de l'intestin. Les 2 sécrètent des cytokines qui inhibent l'activation classique des macrophages et stimulent la voie alternative. L'IL-4 et l'il-10 inhibent la voie classique de l'activation des macrophages. L'IL-4 et l'il-13 peuvent faire exprimer des récepteurs du mannose par les macrophages et leur faire sécréter des facteurs de croissance qui agissent sur les fibroblastes et leur font produire davantage de collagène, ce qui aboutit à la fibrose. Ce type de réponse des macrophages est appelé activation alternative des macrophages pour le distinguer de l'activation classique, qui elle amplifie les fonctions microbicides (voir chapitre 2, fig ). L'activation alternative des macrophages induite par des cytokines 2 peut jouer un rôle dans la réparation tissulaire à la suite de lésion, mais peut contribuer à la fibrose et aux lésions tissulaires dans le cadre d'infections parasitaires chroniques et de maladies allergiques. L'activation relative des cellules 1 et 2 en réponse à un agent pathogène peut déterminer l'issue de l'infection ( fig. 6.6 ). Par exemple, Leishmania major, un protozoaire parasite, vit à l'intérieur des macrophages et son élimination nécessite l'activation des macrophages par les lymphocytes 1 spécifiques de L. major. La plupart des souches de souris développent contre le parasite une réponse efficace de type 1 et sont donc capables d'éradiquer l'infection. Cependant, dans certaines souches de souris, la réponse à L. major est dominée par les lymphocytes 2, et ces animaux succombent à l'infection. Mycobacterium leprae, la bactérie responsable de la lèpre, est un agent pathogène qui vit également à l'intérieur des macrophages et peut être éliminé par l'immunité cellulaire. Certaines personnes infectées par M. leprae sont incapables d'éradiquer l'infection qui, en absence de traitement, évolue vers les lésions destructrices typiques de la lèpre lépromateuse. En revanche, d'autres patients développent une forte immunité cellulaire avec des lymphocytes T et des macrophages activés autour de l'infection, laissant peu de bactéries survivre ; cette forme moins destructrice de la maladie est appelée lèpre tuberculoïde. La forme tuberculoïde est associée à l'activation de lymphocytes 1 spécifiques de M. leprae, tandis que la forme lépromateuse destructrice est associée à un défaut d'activation des lymphocytes 1 et à une réponse essentiellement de type 2. Ce principe, selon lequel le profil des cytokines sécrétées par les lymphocytes T en réponse à un pathogène joue Lymphocyte 1 Lymphocyte T CD4 + naïf IFN-γ, TNF Inhibe l activité microbicide des macrophages Activation des macrophages : immunité cellulaire IL-4, IL-10, IL-13 Lymphocyte 2 Infection Réponse Conséquence Leishmania major La plupart des souches de souris : 1 Souris BALB/c 2 Mycobacterium Certains patients: 1 leprae Certains patients : déficit en 1 Guérison Dissémination de l infection Lèpre tuberculoïde Lèpre lépromateuse (nombreuses bactéries) Fig. 6.6 L'équilibre entre l'activation des lymphocytes 1 et 2 détermine l'issue des infections intracellulaires. Les lymphocytes T CD4 + peuvent se différencier en lymphocytes 1, qui activent les phagocytes afin qu'ils détruisent les microbes ingérés, et en lymphocytes 2, qui inhibent l'activation classique des macrophages. L'équilibre entre ces deux sous-populations peut influencer l'issue des infections, comme l'illustrent l'infection à Leishmania chez la souris et la lèpre chez l'homme.

9 Chapitre 6. Mécanismes d'action des lymphocytes T 113 un rôle déterminant dans l'évolution de l'infection, pourrait se révéler pertinent pour d'autres maladies infectieuses. Comme mentionné précédemment, les macrophages activés sont très efficaces dans l'élimination des microbes qui sont confinés dans des vacuoles, mais les microbes qui entrent directement dans le cytoplasme (par exemple, des virus) ou qui s'échappent des phagosomes dans le cytoplasme (par exemple, certaines bactéries phagocytées) sont relativement résistants aux mécanismes microbicides des phagocytes. L'éradication de tels pathogènes nécessite un autre mécanisme effecteur de l'immunité cellulaire, à savoir l'intervention des CTL CD8 +. Fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques CD8 + Les CTL CD8 + reconnaissent les peptides associés aux molécules du CMH de classe I sur les cellules infectées et les tuent, éliminant ainsi le réservoir de l'infection ( fig. 6.7 ). Les sources de peptides associés aux molécules de classe I sont les antigènes protéiques synthétisés dans le cytosol et les antigènes protéiques des microbes phagocytés qui se sont échappés des vacuoles phagocytaires dans le cytosol (voir chapitre 3 ). C'est par leur récepteur des lymphocytes T (TCR) et le corécepteur CD8 que les CTL CD8 + différenciés reconnaissent les complexes peptidesmolécules du CMH de classe I à la surface des cellules infectées. Ces cellules infectées sont également appelées «cibles» des CTL, car elles sont destinées à en être les victimes. Le TCR et le CD8, ainsi que d'autres protéines de signalisation, se groupent dans la membrane du CTL au point de contact avec la cellule cible et sont entourés par l'intégrine LFA-1. Ces molécules s'attachent à leurs ligands sur la cellule cible, ce qui maintient les deux cellules en contact étroit et forment ainsi la «synapse immunologique» (voir chapitre 5 ), dans laquelle les CTL sécrètent des protéines cytotoxiques. La reconnaissance de l'antigène par les CTL effecteurs déclenche l'activation des voies de transduction de signaux qui conduisent à l'exocytose du contenu des granules des CTL dans la synapse immunologique entre le CTL et la cellule cible. Puisque les CTL ne nécessitent pas l'aide de cellules T ou de costimulation pour leur activation, ils peuvent être activés par toute cellule infectée dans n'importe quel tissu et sont capables de la tuer. Les CTL tuent leurs cibles surtout en délivrant, dans celles-ci, les protéines de leurs granules. Cette activité dépend essentiellement de deux types de protéines, les granzymes (enzymes des granules) et la perforine. Le granzyme B clive et active ainsi des enzymes appelées caspases (cystéine protéases qui clivent les protéines après des résidus d'acide aspartique) qui sont présentes dans le cytosol des cellules cibles et dont la fonction principale est d'induire l'apoptose. La perforine m o d i - fie l'état de la membrane plasmique de la cellule cible et de la membrane des endosomes, facilitant ainsi la décharge des granzymes dans le cytosol et le déclenchement de l'apoptose. Les CTL activés expriment aussi une protéine membranaire, le ligand de Fas (FasL ), qui se lie à un récepteur inducteur de mort, appelé Fas (CD95 ) sur les cellules cibles. L'interaction de Fas active les caspases et induit l'apoptose de la cible ; ce mode de mise à mort par les CTL ne requiert pas d'exocytose granulaire et joue probablement un rôle mineur dans l'activité des CTL CD8 +. Reconnaissance de l antigène et liaison du CTL à la cellule cible Activation du CTL et exocytose des granules Apoptose de la cellule cible Cellule cible CD8 + CTL CD8 ICAM-1 LFA-1 Granzymes Perforine La perforine facilite l entrée des granzymes dans le cytosol, les granzymes déclenchent l apoptose Fig. 6.7 Mécanismes par lesquels les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) tuent des cellules infectées. Les CTL reconnaissent, dans les cellules infectées, les peptides des microbes cytoplasmiques associés aux molécules du CMH de classe I et adhèrent étroitement à ces cellules. Les molécules d'adhérence, notamment les intégrines, stabilisent la liaison des CTL aux cellules infectées (non représenté). Les CTL activés libèrent (exocytose) le contenu de leurs granules (perforine et granzymes) vers et dans la cellule infectée, dite cellule cible. Les granzymes sont libérées dans le cytoplasme de la cellule cible par un mécanisme dépendant de la perforine. Les granzymes induisent alors l'apoptose.

10 114 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique Ces mécanismes effecteurs des CTL aboutissent à la mort des cellules infectées. Les cellules apoptotiques sont rapidement phagocytées puis éliminées. Les mécanismes qui induisent la fragmentation de l'adn de la cellule cible, qui est l'élément caractéristique de l'apoptose, sont également en mesure de dégrader l'adn des microbes vivant à l'intérieur des cellules infectées. Chaque CTL peut tuer une cellule cible, se détacher et continuer à en tuer d'autres. Bien que nous ayons décrit séparément les fonctions effectrices des lymphocytes T CD4 + et des T CD8 +, i l e s t clair que ces lymphocytes T coopèrent dans l'éradication des microbes intracellulaires ( fig. 6.8 ) : si les microbes phagocytés restent séquestrés dans les vacuoles des macrophages, les lymphocytes T CD4 + peuvent être en mesure, à eux seuls, d'éradiquer ces infections en sécrétant de l'ifn- γ et en activant les mécanismes microbicides des macrophages ; toutefois, si les microbes parviennent à s'échapper des vacuoles dans le cytoplasme, ils deviennent insensibles à l'activation des macrophages par les lymphocytes T et leur élimination nécessite l'intervention des CTL CD8 + pour détruire les cellules infectées. Destruction des microbes dans les phagolysosomes Microbes phagocytés dans les vacuoles et le cytoplasme IFN-γ Microbe viable dans le cytoplasme Lymphocyte T CD4 + CTL CD8 + Destruction de la cellule infectée Fig. 6.8 Coopération entre lymphocytes T CD4 + et CD8 + pour l'éradication des infections intracellulaires. Dans un macrophage infecté par une bactérie intracellulaire, certaines des bactéries sont séquestrées dans des vacuoles (phagosomes) et d'autres peuvent s'échapper dans le cytoplasme. Les lymphocytes T CD4 + reconnaissent les antigènes dérivés des microbes vacuolaires et activent le macrophage afin qu'il détruise les microbes se trouvant dans les vacuoles. Les lymphocytes T CD8 + reconnaissent les antigènes provenant des bactéries cytoplasmiques et sont nécessaires pour tuer la cellule infectée, éliminant ainsi le réservoir de l'infection. Résistance des microbes pathogènes à l'immunité cellulaire Des microbes ont développé différents mécanismes de résistance aux défenses assurées par les lymphocytes T ( fig. 6.9 ). De nombreuses bactéries intracellulaires, notamment Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila e t Listeria monocytogenes, inhibent la fusion des phagosomes avec les lysosomes ou créent des pores dans les membranes des phagosomes pour s'échapper dans le cytosol. Par conséquent, ces microbes sont en mesure de résister aux mécanismes germicides des phagocytes, de survivre et même de se répliquer à l'intérieur des phagocytes. De nombreux virus inhibent l'apprêtement de l'antigène associé aux molécules du CMH de classe I, en empêchant leur production ou leur expression, en bloquant le transport des peptides antigéniques du cytosol au réticulum endoplasmique, ou en éliminant du réticulum endoplasmique les molécules de classe I nouvellement synthétisées. Tous ces mécanismes viraux réduisent la charge en peptides viraux des molécules du CMH de classe I. Ce chargement défectueux entraîne une réduction de l'expression des molécules du CMH de classe I à la surface cellulaire, puisque les molécules de classe I vides sont instables et ne sont pas exprimées à la surface des cellules. Il est intéressant de noter que les cellules NK sont activées par des cellules présentant un déficit en molécules de classe I (voir chapitre 2 ). Par conséquent, les défenses de l'hôte ont évolué pour contrecarrer les mécanismes d'échappement des virus : les CTL reconnaissent les peptides viraux associés aux molécules du CMH de classe I, mais comme les virus inhibent l'expression de ces molécules, les cellules NK ont évolué pour détecter leur absence. D'autres virus produisent des cytokines inhibitrices ou des récepteurs de cytokines solubles («leurres») qui se lient aux cytokines comme l'ifn- γ et les «absorbent», réduisant ainsi la quantité de cytokines disponibles pour déclencher des réactions immunitaires cellulaires. Certains virus évitent l'élimination et s'installent de manière chronique en stimulant l'expression du récepteur inhibiteur PD-1 ( programmed [cell] death protein 1 ; voir chapitre 9 ) sur les cellules T CD8 + et inhibent ainsi les fonctions effectrices des CTL. D'autres virus infectent directement les lymphocytes T et les tuent ; le meilleur exemple d'un tel virus est le virus de l'immunodéficience humaine, qui est capable de survivre chez les personnes infectées en tuant les lymphocytes T CD4 +. L'issue de ces infections est influencée par la puissance des défenses immunitaires et la capacité des agents pathogènes à résister à ces défenses. Le même principe reste applicable lorsque l'on considère les mécanismes effecteurs de l'immunité humorale. Une initiative permettant de faire pencher l'équilibre en faveur de l'immunité protectrice est de vacciner les individus pour stimuler les réponses de l'immunité cellulaire. Les principes des stratégies vaccinales sont décrits à la fin du chapitre 8, après la description de l'immunité humorale.

11 Chapitre 6. Mécanismes d'action des lymphocytes T 115 Microbe Mécanisme Mycobactérie Inhibition de la fusion des phagolysosomes Phagosome contenant des mycobactéries ingérées Lysosome contenant des enzymes Les mycobactéries survivent dans le phagosome Virus herpès simplex (HSV) Inhibition de la présentation de l antigène : une protéine du HSV interfère avec le transporteur TAP Protéine cytosolique Protéasome Inhibition de la présentation antigénique EBV Cytomégalovirus (CMV) Inhibition de la présentation de l antigène : inhibition de l activité du protéasome; élimination des molécules du CMH de classe l du réticulum endoplasmique (RE) RE TAP HSV CMV Virus d Epstein - Barr (EBV) Inhibition de la présentation de l antigène : inhibition de l activité du protéasome CD8 + CTL Virus d Epstein - Barr (EBV) Poxvirus Production d IL-10, inhibition de l activation des macrophages et des cellules dendritiques Inhibition de l activation des lymphocytes effecteurs : production de récepteurs solubles des cytokines Lymphocyte B infecté par l EBV EBV Récepteurs solublesd IL-1 ou d IFN-γ IL-10 Poxvirus Macrophage IL-1, IFN-γ Inhibition de l activation du macrophage Blocage de l activation des lymphocytes effecteurs par les cytokines Fig. 6.9 Échappement des microbes à l'immunité cellulaire. Diverses bactéries et virus résistent aux mécanismes effecteurs de l'immunité cellulaire par différents mécanismes, dont certains sont représentés dans le schéma. TAP, transporter associated with antigen processing ou transporteur associé à l'apprêtement de l'antigène.

12 116 Les bases de l immunologie fondamentale et clinique Points clés L'immunité cellulaire est la branche de l'immunité adaptative qui éradique des infections provoquées par des microbes associés aux cellules ; elle recourt à deux types de lymphocytes T. Les cellules T auxiliaires CD4 + recrutent et activent les phagocytes, qui détruisent alors les microbes ingérés et certains microbes extracellulaires, tandis que les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8 + tuent les cellules hébergeant des microbes dans leur cytosol, supprimant ainsi les réservoirs de l'infection. Les lymphocytes T effecteurs sont générés dans les organes lymphoïdes périphériques, principalement dans les ganglions lymphatiques drainant les sites d'entrée des microbes, par l'activation des lymphocytes T naïfs. Les lymphocytes T effecteurs sont capables de migrer vers n'importe quel site d'infection. La migration des lymphocytes T effecteurs est contrôlée par des molécules d'adhérence et des chimiokines. Diverses molécules d'adhérence sont induites sur les lymphocytes T après leur activation et se lient à leurs ligands eux-mêmes induits sur les cellules endothéliales par les microbes et par les cytokines produites au cours des réactions immunitaires innées déclenchées par ces microbes. La migration des lymphocytes T est indépendante de l'antigène, mais les cellules qui reconnaissent les antigènes microbiens dans les tissus sont retenues dans ces sites. Les lymphocytes effecteurs de la sous-population 1 des lymphocytes T auxiliaires CD4 + reconnaissent les antigènes des microbes qui ont été ingérés par les macrophages. Ces lymphocytes T expriment le ligand de CD40 et sécrètent de l'ifn- γ, qui activent de concert les macrophages. Les macrophages activés produisent des substances, notamment les dérivés réactifs de l'oxygène, le monoxyde d'azote et les enzymes lysosomiales, qui tuent les microbes ingérés. Les macrophages produisent également des cytokines qui induisent l'inflammation et certains macrophages produisent des cytokines qui favorisent la fibrose et la réparation des tissus. Les cellules 17 amplifient le recrutement des neutrophiles et des monocytes ainsi que l'inflammation aiguë, qui est essentielle pour la défense contre certaines bactéries et champignons extracellulaires. Les lymphocytes T auxiliaires CD4 + effecteurs de la souspopulation 2 déclenchent une inflammation à éosinophiles et inhibent les fonctions microbicides des macrophages activés. Les éosinophiles jouent un rôle important dans les défenses contre les infections parasitaires à helminthes. L'équilibre entre l'activation des lymphocytes 1 et 2 détermine l'issue de nombreuses infections, les lymphocytes 1 favorisant les défenses contre les microbes intracellulaires, et les lymphocytes 2 les réprimant. Les lymphocytes T CD8 + se différencient en CTL capables de tuer les cellules infectées, principalement en induisant la fragmentation de l'adn et l'apoptose. Les lymphocytes T CD4 + et CD8 + coopèrent souvent pour éradiquer les infections intracellulaires. De nombreux agents pathogènes ont acquis des mécanismes de résistance à l'immunité cellulaire. Ces mécanismes comprennent l'inhibition de la fusion des phagolysosomes, l'échappement des vacuoles des phagocytes, l'inhibition de la formation des complexes peptide-molécule du CMH de classe I et la production de cytokines inhibitrices ou de récepteurs leurres de cytokines. Contrôle des connaissances 1. Quels sont les types de réactions immunitaires assurés par les lymphocytes T qui permettent d'éliminer les microbes séquestrés dans les vacuoles des phagocytes et les microbes vivant dans le cytoplasme des cellules infectées? 2. Pourquoi les lymphocytes T effecteurs différenciés (qui ont été activés par un antigène) migrent-ils de préférence vers les tissus qui sont des sites d'infection et non vers les ganglions lymphatiques? 3. Quels sont les mécanismes par lesquels les lymphocytes T activent les macrophages? Quelles sont les réponses des macrophages qui entraînent la destruction des microbes ingérés? 4. Quels sont les rôles des lymphocytes 1, 17 et 2 dans les défenses dirigées contre les microbes intracellulaires et les infections parasitaires à helminthes? 5. Comment les CTL CD8 + tuent-ils les cellules infectées par des virus? 6. Décrivez certains des mécanismes par lesquels les microbes intracellulaires résistent aux mécanismes effecteurs de l'immunité cellulaire. [Réponses : cf. Annexe IV.] Pour aller plus loin Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. T(H)-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity. Nat Immunol 2007 ; 8 : Billiau P, Matthys P. Interferon-gamma : a historical perspective. 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