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2 Vendredi 25 janvier 2008 : Espace Charles Louis HAVAS 1, rue des Huissiers NEUILLY Métro ligne 1, station Pont de Neuilly 2

3 Immunité et exposition aux rayonnements ionisants Professeur Michel Bourguignon Commissaire de l Autorité de Sûreté Nucléaire Rencontres Nucléaire&santé actualités - 25 Janvier 2008

4 Le système immunitaire : une fonction Protection contre les substances étrangères : agents infectieux et cellules cancéreuses Reconnaissance du soi et du non-soi : protéines membranaires Immunité non spécifique (innée), d action immédiate par les cellules de la phagocytose et la barrière inflammatoire Immunité spécifique (acquise), qui se développe en quelques jours, dépend de la reconnaissance spécifique éifi de la substance bt étrangère et garde le souvenir de la rencontre

5 Le système immunitaire : des organes θ Un organe fluide, l un des plus complexe de l organisme θ Des organes lymphoïdes primaires : la moelle osseuse produit les cellules et assure la maturation des lymphocytes B le thymus assure la maturation des lymphocytes y T θ Des organes lymphoïdes secondaires : peau les ganglions lymphatiques (1000) la rate les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses la peau

6 Le système immunitaire : des cellules (1)

7 Le système immunitaire : des cellules (2) Les lymphocytes Les lymphocytes B : production d anticorps (réponse humorale) Les lymphocytes T: reconnaissance l antigène (lymphocytes helpers CD4+), attaque des cellules infectées (réponse cellulaire des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques) Les cellules NK tueuses naturelles Les cellules l présentatrices t de l antigène Présentent des parties d éléments intrus aux lymphocytes qui reçoivent l'information et peuvent enclencher la réponse ciblée grâce à la reconnaissance de signatures spécifiques

8 Le système immunitaire : des molécules Les protéines membranaires spécifiques classes de différentiation (CD), les molécules du système HLA, les récepteurs des lymphocytes B et T (10 7 ) Les molécules d adhésion cellulaire migration, activation et fonctions effectrices des lymphocytes (sélectines, intégrines, ICAM, LFA) Les cytokines : messagers cellulaires (hormones du SI) : interleukines (IL), interférons (IFN), facteurs de croissance (CSF), facteurs de nécrose des tumeurs (TNF) et de croissance des tumeurs (TGF) Les immunoglobulines li et les anticorps spécifiques Le système du complément

9 Etudes du système immunitaire Organes, cellules, molécules Autant de possibilités d étudier le système immunitaire en l absence et après exposition aux rayonnements ionisants

10 Document UNSCEAR Effets des radiations ionisantes sur le système immunitaire Collaboration de M.Bourguignon (ASN) et P.Gisone, M.Perez, D.Dubner, S.Michelin (ARN Argentine) Chapitre de la publication UNSCEAR 2008

11 Sources de données Etudes concernant les survivants de Hiroshima et Nagasaki, travailleurs et résidents de Tchernobyl, résidents de la rivière Techa, population du site Hanford et les patients exposés par radiothérapie... Etudes chez l animal et sur cultures cellulaires l Données aux faibles doses (< 200 mgy) / fortes doses (classification délicate) Prise en compte du débit de dose? Plus de 500 références

12 Altérations du SI induites par les RI Immunosuppression à fortes doses Immunosuppression ou immunostimulation à faibles doses Observations portant sur : nombre de progéniteurs nombre de cellules circulantes (lymphocytes T ou B, macrophages) production de cytokines activité natural killer expression des CD (classes de différentiation)

13 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Apoptose lymphocytaire Mutation des récepteurs des lymphocytes T Modification de la balance Th1/Th2 Effets non ciblés Déviation vers un profil inflammatoire Accélération du vieillissement illi cellulaire l Modification de la présentation de l Ag Réactions auto-immunes Perturbation de l homéostasie immunologique Immunomodulation et cancer

14 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Apoptose lymphocytaire Rôle clé dans la régulation négative Trois voies possibles : dommages de l ADN (p53 dépendante) CF95/CD95L & céramide mitochondriale (p53 dépendante)? Dose dépendance : augmentation de l apoptose à fortes doses et diminution de l apoptose sous faibles doses prolongées

15 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Mutation des récepteurs de surface des lymphocytes T (reconnaissance des Ag) Conséquence des RI (HN, radiothérapie ) Fréquence : % Demi-vie viede2à3ans Pas d évidence d une déficience immunitaire i i associée chez l homme

16 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Modification de la balance Th1 / Th2 2 modes de sécrétion des lymphocytes T «helper» Cytokines Th1 : promotion de l immunité cellulaire Cytokines Th2 : promotion de l immunité humorale Déséquilibre retrouvé dans la progression de maladies (cancer, maladies auto-immunes) Pé Prévalence du mode Th2 après radiations Interférence avec les signaux STAT de régulation des cytokines Surexpression de SOCS3/SOCS1 Prévalence du mode Th1 via la réduction de Th2 en cas d inflammation (rôle de NFκB)

17 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Effets non ciblés : «bystander» et instabilité génomique Instabilité chromosomique des cellules hématopoïétiques après exposition aux RI via un mécanisme de type «bystander» (implication de NO) Facteur clastogénique plasmatique (implication d un anion superoxide) : radiothérapie, HN, liquidateurs Tchernobyl Effets à long terme chez l homme?

18 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Déviation vers un profil inflammatoire Dys-régulation de la production de cytokines sous l effet des RI : TNF-α, IFNγ, IL-6 6etIL10 IL-10 Augmentation de la protéine C-réactive, VS, α 1 et α 2 globuline, li acide sialique Fibrose tardive (collagène): implication probable de TGF-β 1 sécrétée par les cellules inflammatoires et les myofibroblastes

19 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Accélération du vieillissement Diminution des lymphocytes T-CD4+ Vieillissement normal : 4% tous les 10 ans Après RI : 2% / Gy soit 1Gy = 5 ans Augmentation des marqueurs de l inflammation (TNF-α; IL-6, IL-10, Protéine C réactive, IgA, VS) de 6-39% par Gy soit une vieillissement moyen de 10 ans / Gy

20 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Modification de la présentation de l Ag Cellules dendritiques assez radiorésistantes Altération ti de la fonction immunoprotéasome (diminution de 50% pour 10 Gy) responsable du traitement t des Ag pour leur présentation par la voie CMH classe 1 Effets controversés sur les molécules CMH classe 1

21 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Réactions auto-immunes Via l augmentation des infections due à la dépression de l immunité (augmentation des molécules voisines) Via une altération du contrôle des lymphocytes T Pathogénie des maladies thyroïdiennes : non pour les survivants de HN, oui pour les enfants detchernobyl

22 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Perturbation de l homéostasie immunologique Réponse aux Ag étrangers, retour à l état létat normal avec conservation de la mémoire de l événement Sous RI, diminution de la production de nouveaux lymphocytes T et altération de la maintenance des lymphocytes T à mémoire

23 Mécanismes possibles des effets des RI sur le SI Immunomodulation et cancer Tumeur cancéreuse : organe constitué, incluant des cellules immunocompétentes Théorie de la surveillance immunitaire : réponse immunitaire contre les tumeurs Promotion immunitaire des tumeurs du fait d une inflammation chronique liée aux RI, via la production d espèces oxygénées, de cytokines inflammatoires et l induction d une instabilité génétique d une immunisation active par des Ag tumoraux spécifiques ou passive par des Ac tumoraux spécifiques par exemple par blocage de la reconnaissance de l Ag lag par les lymphocytes T cytotoxiques

24 Conclusion Les effets des radiations ionisantes sur le système immunitaire Les effets suppresseurs des fortes doses sont bien documentés Des incertitudes aux faibles doses, et l observation d effets stimulateurs et d effets suppresseurs Des observations concernant les mécanismes cellulaires fondamentaux : apoptose, cancérisation, effet bystander, instabilité génomique...

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