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1 Psoriasis 2005

2 Psoriasis Plus de 5 millions de patients souffrent de psoriasis aux USA Ils dépensent entre 1,6 et 3,2 milliards de dollars par an pour traiter leur maladie Entre et nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année dont chez des enfants de moins de 10 ans

3 Psoriasis Affection immunologique dont la manifestation principale est cutanée. La maladie débute en général chez des adultes jeunes et persiste toute la vie La forme la plus courante est le psoriasis en plaques qui se caractérise par le développement de plaques érythémateuses et squameuses qui peuvent atteindre n importe quelle zone cutanée

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6 Maladie génétique Au niveau du chromosome 6 ( bras court ),il existe une zone ( locus ) qui est associée au psoriasis : ce locus est appelé PSORS1. Cette zone contient le locus de HLA-C et deux gènes candidats : HCR qui code pour une protéine alpha hélicoïdale et CDSN qui code pour la cornéodesmosine ( protéine qui joue un rôle important dans l adhésion des cellules cornées ) Huit autres loci ont été identifiés ( PSOR2-9 ) qui sont dispersés dans le reste du génome mais les gènes qui y sont situés ne sont pas identifiés Il n y a pas d association de PSORS1 chez les patients de type II ( psoriasis tardif ) :deux maladies différentes?

7 Tige pilaire Glande sébacée Épiderme D E R M E Papille du poil Muscle du poil Glande sudoripare H Y P O D E R M M E

8 Mort EPIDERMIS: types de cellules Keratinocytes Vivant Mélanocyte pour synthétiser le pigment Cellule de Langerhans APC immunité axone Cellule de Merkel sensation

9 } STRATUM CORNEUM cellules cornées qui desquament S. GRANULOSUM formation de filaggrine S. SPINOSUM : formation des cyokératines de haut PM S. BASALE division cellulaire 45 jours sont nécessaires pour remplacer les cellules épidermiques

10 Un système immunitaire activé induit les cellules épidermiques à se renouveler en 4 jours. Parallèlement l épiderme s épaissit et forme une couche cornée de mauvaise qualité ( squames ) et les vaisseaux sanguins se multiplient et se dilatent ( rougeur )

11 Pathogenèse Épiderme épaissi Pas de granuleuse Couche cornée de mauvaise qualité Renouvellement cellulaire accéléré Importance dans le développement de la maladie de l activation et la migration dans la peau de lymphocytes T

12 Lymphocytes T Des globules blancs particuliers ( les lymphocytes T ) jouent un rôle dans le psoriasis Les lymphocytes T sont activés, migrent dans la peau et induisent inflammation et anomalies épidermiques

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14 Infiltrat inflammatoire Lymphocytes T à mémoire activé CD4CD45RO+ et CD8CD45RO+

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19 Nouveaux immunomodulateurs Embrel ( ethanercept): inhibe l action d une molécule qui joue un rôle de messager dans l inflammation cutanée ( TNF alpha ) Raptiva ( efaluzimab ) inhibe l activation des lymphocytes T et leur migration dans les tissus Amevive ( alefacept )diminue le nombre des lymphocytes T ( à mémoire ) et inhibe leur activation

20 Tous ces traitements sont efficaces mais ils sont suppressifs et n induisent pas de rémission durable Pour cette raison, il est nécessaire de les continuer sans interruption sous peine de voir rapidement une récidive se manifester

21 L absence de résultats stables à court terme suggère que la maladie pour se développer nécessite la conjonction de deux anomalies distinctes : une première anomalie épidermique et une seconde immunologique L anomalie épidermique (qui est la principale ) doit,pour se manifester, bénéficier du concours du système immunologique

22 Psoriasis : une maladie épidermique Di Giovanni et col ont créé une souris transgénique qui sur exprime dans la couche basale de l épiderme une molécule appelée Stat3. Ces souris souffrent de lésions de la peau qui sont très proches du psoriasis Les Stats sont une famille de protéines cytoplasmiques qui sont activées des cytokines des hormones, des facteurs de croissance. Sous l influence de cette activation, elles modules le renouvellement des cellules

23 Figure 3. Signal transduction from the ligand binding to STAT activation Akira, S. Stem Cells 1999;17: Copyright 1999 AlphaMed Press

24 Psoriasis et Stat 3 Dans les deux semaines qui suivent leur naissance, les souris qui sur expriment Stat3 développent des lésions cutanées rouges et squameuse sur la queue et les pattes. Ces lésions s étendent par la suite sur le tronc. Quand la peau est blessée ou quand elle set irritée des lésions se développent Les lésions de psoriasis chez l homme expriment fortement cette protéine La peau non atteinte de patients psoriasiques exprime plus de Stat3 que la peau normale ou la peau de patients présentant d autres maladies hyper prolifératives que le psoriasis

25 Psoriasis et Stat3 La peau blessée de la souris sur exprimant Stat3 peut être prélevée et greffée sur une souris qui ne présente pas de défenses immunitaires ( c est-à-dire dépourvue de lymphocytes T ) Cette peau ne développera pas de lésion psoriasique. Pour que cette lésion se développe, il faut également le transfert de lymphocytes T activés Cette expérience est une preuve que le psoriasis pour ce développer nécessite la collaboration d une anomalie épidermique et la présence de lymphocytes T

26 Psoriasis et Stat3 L application d une substance qui perturbe le fonctionnement de Stat3 ( un decoy nucleotide ) fait disparaître la lésion de psoriasis chez la souris. Espoir thérapeutique?

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