Iatrogénie médicamenteuse: cas des AVK. Ben Mbarka Fatma AHU en pharmacie clinique Hôpital Habib Thameur

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1 Iatrogénie médicamenteuse: cas des AVK Ben Mbarka Fatma AHU en pharmacie clinique Hôpital Habib Thameur

2 2 Plan Définir Quelques chiffres Pourquoi les AVK? Facteurs de risque Quelle prévention? Qu en est-il des AOD?

3 3 1. Définitions- Iatrogénie «Iatrogénie»: du grec iatros = médecin et génos = origine, causes «qui est provoqué par le médecin» L iatrogénie médicamenteuse correspond à la pathologie ou toute manifestation clinique indésirable pour le patient induite par l administration d un ou plusieurs médicaments

4 4 Effets indésirables Erreurs médicamenteuses Médicament correctement prescrit et administré (non prévisible) Mauvaise prescription ou administration du médicament (prévisible) relèvent de le PHARMACOVIGILANCE relèvent de la QUALITE DU CIRCUIT DU MEDICAMENT mais également aussi de la PHARMACOVIGILANCE (ex : mauvaise lisibilité d étiquettes, notice insuffisante ) D après Dictionnaire français de l erreur médicamenteuse SFPC

5 Iatrogénie des AVK Iatrogénie avérée Iatrogénie potentielle Hémorragie Surdosage asymptomatique Thrombose Sous-dosage asymptomatique 55,1% Iatrogénie globale

6 2. EIM : quels chiffres? En France: En 1998: 1ère étude nationale menée par les CRPV sur l évaluation des risques iatrogènes médicamenteux évitables Médicament en cause 13 % Anticoagulants 46 % 13 % AINS Anticancéreux Psychotropes 5 % 7 % 8 % 8 % Antiarythmiques Antibiotiques Divers

7 7 2. EIM : quels chiffres suite En 2007: Etude EMIR 2ème étude menée par les CRPV Confirmation résultats de la 1 ère étude: AVK reprèsentent la plus forte Incidence d hospitalisation pour effet indésirable =12,3%

8 8 2. EIM : quels chiffres suite 2004 et 2009: ENEIS: Principaux résultats des Enquêtes Nationales sur les Evènements Indésirables graves liés au Soins (ENEIS 1 menée en 2004 et ENEIS 2 menée en 2009) EIG causes d hospitalisation pendant l hospitalisation ENEIS 2004 ENEIS 2009 ENEIS 2004 ENEIS 2009 totaux AVK: 1 ère classe en cause évitables 86(44%) 90(56%) 95(37%) 87(41%) en lien avec un produit de santé 93(48%) 92(58%) 71(28%) 83(39%) évitables 44(47%) 53(58%) 30 (42%) 41(49%) en lien avec un médicament 73(37%) 67(42%) 52(20%) 56(26%) évitables 37(51%) 39(58%) 22(42%) 24(43%) ENEIS 1 : réalisée entre avril et juin 2004 auprès de 8754 patients (35234 journées d hospitalisation observées) issus de 292 unités de soins provenant de 71 établissements de santé français. ENEIS 2 : réalisée entre avril et juin 2009 auprès de 8269 patients (31663 journées d hospitalisation observées) issus de 251 unités de soins provenant de 81 établissements de santé français.

9 9 Effet indésirable grave Effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale Exemple : hémorragie grave chez un patient traité par AVK entraînant une hospitalisation en urgence.

10 2. EIM : quels chiffres suite En France: pour résumer 1998 et 2007 : 1ère classe des médicaments en cause d hospitalisations pour EI Environ H/an 2004 et 2009 : 1ère classe de médicaments responsables d événements indésirables graves Le nombre d'accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK est d'environ 5 000/an

11 2. EIM : quels chiffres En Tunisie Pas de chiffres sur un plan national Quelques études monocentriques Hôpital Habib Thameur; 2009: Incidence d hospitalisation pour hémorragie grave sous AVK = 0,8% Hôpital régional de Ben Arous; 2013: Prévalence d hospitalisation pour hémorragie sous AVK = 20% Hôpital Charles Nicolle; 2011: Evaluation iatrogénie avérée et potentielle des AVK 2

12 158 patients Prévalence iatrogénie avérée = 19% Prévalence iatrogénie potentielle = 36,1% 14,5% Hémorragie 15,8% Surdosage asymptomatiqu e 4,4% Thrombose 20,2% Sous-dosage asymptomatique 55,1% Prévalence iatrogénie globale Prévalence des hémorragies en cause d hospitalisation=4,4% 11

13 13 3. Pourquoi les AVK? MMTE

14 Pourquoi les AVK? Variabilité inter-individuelle 14 Fx physiopathologiques - Age - Pathologies associés Fx environnementaux Fx génétiques Polymorphisme génétique -Alimentation -Alcool Réponse Efficacité Pas de posologie standard INR!!! Inefficacité Toxicité

15 15 Pourquoi les AVK? Contre-Indication (CI) Interactions médicamenteuses Aspirine à forte dose (>3 g/j) Miconazole (voie générale et locale) Association Déconseillée (AD) AINS Aspirine à dose antiagrégante 5-FU Précaution d emploi (PE) Augmentation de l effet : Allopurinol, amiodarone, tramadol, paracétamol Diminution de l effet : laxatifs, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

16 16 Pourquoi les AVK?... Interactions alimentaires L alimentation peut perturber l INR Attention aux aliments riches en vitamine K Apport de vitamine K = synthèse des facteurs de la coagulation et baisse de l INR risque thrombotique potentiellement majoré La consommation d aliments à forte teneur en vitamine K est possible, à condition de les répartir régulièrement dans l alimentation et de les consommer sans excès

17 4. Facteurs de risque: L âge FR largement décrit dans la littérature Hypothèses: Comorbidités/polymédication/contexte psychosocial problèmes d observance/fréquence des chutes/ diminution ration alimentaire, etc Problématique: principales indications des AVK correspondent à des pathologies dont la fréquence augmente considérablement avec l âge Cause de non prescription Pas de limite de prescription 15

18 18 4. Facteurs de risque: L intensité de l anticoagulation L intensité du traitement anticoagulant est le facteur de risque majeur des accidents hémorragiques et plus particulièrement des hémorragies intracérébrales avec une nette augmentation pour des valeurs d INR supérieures à 5 Linkins LA. Bleeding risks associated with vitamin K antagonists. Blood Rev. 2013;27(3): Optimal Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation and Recent Cerebral Ischemia. N Engl J Med. 1995;333(1):5-10. Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, Gent M, et al. Different Intensities of Oral Anticoagulant Therapy in the Treatment of Proximal-Vein Thrombosis. N Engl J Med. 1982;307(27): res à 5

19 4. Facteurs de risque: Comportement du Malade Inobservance C est la cause majeure d instabilité de l INR Facteur de risque majeur de survenue de thrombose essentiellement Suivi biologique insuffisant Witt et al; 2013 (7539 patients): Non adhérence au suivi: FR de thrombose et non d hémorragie Hypothèse : patient non adhérent au suivi biologique = patient non observant % à la prise Diminution de la dose prescrite/une abstinence de prise Connaissance ttt Connaissance ttt/ Risque d iatrogénie Meilleure connaissance stabilisation INR + réduction risque hémorragique Corrélation bien mise en évidence dans la littérature - Kumar S, Haigh JR, Rhodes LE, Peaker S, Davies JA, Roberts BE, et al. Poor compliance is a major factor in unstable outpatient control of anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1989;62(2): Al Hajje AH, Calop N, Bosson JL, Calop J, Allenet B. Quels facteurs associés à la survenue d un événement iatrogène hémorragique chez les patients sous antivitamines K?. Ann Pharm Fr. 2010;68(1): Witt DM, Delate T, Clark NP, Garcia DA, Hylek EM, Ageno W, et al. Nonadherence with INR monitoring and anticoagulant complications. Thromb Res. 2013;132(2): Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med. 1998;105(2):

20 4. Facteurs de risque: Interactions médicamenteuses ATB AINS Aspirine Paracétamol Amiodarone Statines IRS Médicaments souvent identifiés comme facteurs de risque statistiquement significatifs d hémorragie sous AVK Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005;165(10): Hylek EM, Heiman H, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA. 1998;279(9):

21 4. Facteurs de risque: Initiation du TTT La plupart des études : Le risque d iatrogénie est plus important lors de l initiation du traitement 90 premiers jours : risque relatif d événements hémorragiques 2 fois plus important Hypothèse Difficulté à équilibrer la dose de l AVK au début du traitement Mauvaise compréhension et mauvaise observance du traitement

22 4. Facteurs de risque: Handicap patient limitation habilité manuelle/ problèmes de vue Facteur testé chez les patients devant couper leurs comprimés FR significatif de thrombose sous AVK Hypothèse : 1. La découpe des comprimés entraîne en général des pertes de poids et donc un risque de sous-dosage plutôt que de surdosage 2. Devant la difficulté de cette prise, ils ont tendance plutôt à sauter la dose 19

23 23 4. Facteurs de risque Pour résumer Initiation du ttt Difficulté à équilibrer la dose de l AVK au début du traitement Mauvaise compréhension et mauvaise observance du traitement Handicap patient limitation habilité manuelle/ problèmes de vue contrainte pour les patients qui ont à découper leurs comprimés Inobservance l élément clé du succès de la thérapie médicamenteuse chronique facteur important de sous-dosage essentiellement Suivi biologique insuffisant Grande variabilité de réponse interindividuelle surveillance biologique indispensable (INR) Mauvaise connaissance du ttt Relation entre bonne connaissance du ttt et qualité du suivi et de gestion de l AVK bien établie Age avancé Comorbidités/polymédication/contexte psychosocial problèmes d observance/fréquence des chutes/ diminution ration alimentaire, etc IM/ IA IM multiples Potentialisation/ Diminution Aliments riches en vitamine K Intensité de l anticoagulation Facteur prépondérant d hémorragie sous AVK

24 4. Quelle prévention? 3 Niveaux d action Prescripteur Pharmacien Patient

25 25 4. Quelle prévention? Pharmacien Patient Prescripteur Rapport Bénéfice/Risque Sujet âgé!!!: Commencer à des doses plus faibles Suivi thérapeutique: 1/mois, plus rapproché au début de TTT IM: Eviter les associations à risque, Adapter la dose en cas d ajout d arrêt ou de modification d un médicament associé Information patient

26 26 4. Quelle prévention? Conciliation médicamenteus: Lister tous les médicament que prend le patient (inscrits ou non sur l ordonnance) Patient Analyse Ph: Détection des IM Observance: Evaluation à chaque fois Information, Conseils, ETP Pharmacien Prescripteur

27 27 4. Quelle prévention? Pharmacien Patient Prescripteur Implication du patient dans sa prise en charge clé du succès Apprentissage: Le savoir: faire acquérir des connaissances de base sur la maladie et le TTT Le savoir faire: Faire acquérir des compétences comme la CAT en cas d oubli Auto-mesure

28 Qu en est-il des AOD? 28

29 29 Théoriquement AVK Mécanisme indirect Pas de dose standard Délai d action Interactions alimentaires IM multiples Suivi obligatoire: INR Antidote: Vitamine K AOD Mécanisme direct Dose standard Pas de délai d action Pas d interaction avec les aliments Moins d IM Pas de suivi systématique Pas d antidote validé actuellement

30 Evolution consommation AVK et AOD ( ) 30

31 DCI Nom commercial Indications (ANSM Avril 2014) Dabigatran etexilate PRADAXA 75 mg PRADAXA 110 mg PRADAXA 110 mg PRADAXA 150 mg Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d une PTG ou PTH Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes atteints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur de risque Rivaroxaban XARELTO 2,5 mg Co-administré avec l AAS seul ou avec de l AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine : Prévention des événements athérothrombotiques chez des adultes suite à un SCA avec En Tunisie: élévation A ce jour des biomarqueurs une seule cardiaques AMM: Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d une XARELTO 10 mg XARELTO 15 mg XARELTO 20 mg Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant PTG ou d une PTHPTG ou PTH Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes atteints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur de risque Traitement des TVP et prévention des récidives ss forme de TVP ou d EP suite à une TVP aigue chez l adulte Apixaban ELIQUIS 2,5 mg Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d une PTG ou PTH ELIQUIS 2,5 mg ELIQUIS 5 mg Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes atteints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur de risque

32 Etude NACORA-BR (juin 2014) AOD vs AVK quelque soit l indication Patients naifs d anticoagulant oral Pas d excès de risques hémorragique ou thrombotique chez les patients sous dabigatran ou rivaroxaban vs AVK dans les 90 premiers jours de traitement Pas de de différence d efficacité entre les NACO et les AVK

33 Etude NACORA-Switch (juin 2014) Evaluation pendant 4 mois du risque d hémorragie majeure entre les individus qui changent d anticoagulant (AVK vers AOD) (groupe «switch») et ceux qui restent sous AVK (groupe «non-switch») Pas d augmentation de risque d évènement hémorragique sévère chez les personnes qui remplacent leur traitement AVK par un AOD Pas d augmentation de risque d AVC ou d IDM

34 XARELTO: PHARMACOVIGILANCE Compte-rendu du Comité technique de Pharmacovigilance du 12/11/ notifications 30% des cas dans le cadre d une ch.orthopédique 52% accidents hémorragiques 21% Complications thromboemboliques 6% complications hématologiques (anémie+++) 127 décès

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