Prise en charge de l hépatite B

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1 nouveautés en gastroentérologie et hépatologie Prise en charge de l hépatite B chronique : un défi en évolution constante Rev Med Suisse 2010 ; 6 : C. Doerig A. Antonino I. Pache D. Moradpour Drs Christopher Doerig, Anca Antonino et Isabelle Pache Pr Darius Moradpour Service de gastro-entérologie et d hépatologie CHUV, 1011 Lausanne Christopher.Doerig@chuv.ch Anca-Teodora.Antonino@chuv.ch Isabelle.Pache@chuv.ch Darius.Moradpour@chuv.ch L hépatite B chronique est une affection pouvant induire une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Le but thérapeutique est d arrêter la réplication virale et ainsi de diminuer le processus inflammatoire hépatique. L indication à un traitement doit être posée avec soin en connaissant les avantages et les limitations des différents traitements à disposition. Le suivi d un patient sous traitement par analogues nucléos(t)idiques au long cours doit s effectuer de manière à éviter l apparition de résistance antivirale. Cette revue concise fait le point sur le diagnostic et la prise en charge de l hépatite B chronique. introduction L hépatite B est une des maladies chroniques les plus répandues dans le monde. 1 L histoire naturelle de l infection par le virus de l hépatite B (VHB) est complexe, avec différentes phases déterminées par l interaction entre le virus et l hôte. Dans la plupart des cas, un traitement antiviral pourra freiner l inflammation entraînée par le virus même si la guérison complète de cette affection reste un défi redoutable. Cette revue fait le point sur le diagnostic et la prise en charge de l hépatite B chronique. Il est important de noter que ces recommandations se font sur la base de publications récentes mais que la prise en charge de l hépatite B chronique est en évolution rapide à l heure actuelle. Un avis spécialisé est donc recommandé avant d initier un traitement antiviral. Management of chronic hepatitis B Chronic hepatitis B predisposes to the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Treatment of chronic hepatitis B is aimed at halting viral replication and, thereby, hepatic inflammation. Treatment indication should be established carefully and with full knowledge of the advantages and limitations of currently available antiviral drugs. Patients on long-term nucleos(t)ide analogue treatment should be followed regularly in order to avoid the appearance of antiviral resistance. The pur pose of this review is to provide a concise overview of the diagnosis and management of chronic hepatitis B. épidémiologie Environ 350 millions de personnes au niveau mondial sont infectées de manière chronique par le VHB, dont environ en Suisse (0,2-0,3% de la population). La majorité des personnes infectées dans le monde résident en Asie et en Afrique où la transmission s effectue principalement durant la période périnatale ou durant la jeune enfance. En Suisse, la plupart des infections se font lors de rapports sexuels à risque ou via l utilisation de seringues contaminées. L incidence de l hépatite B dans les pays industrialisés est en diminution progressive, notamment en raison de la disponibilité d un vaccin efficace, mais aussi grâce à d autres mesures préventives (dépistage pendant la grossesse et des produits sanguins). virologie Le VHB fait partie de la famille des Hepadnaviridae. C est un virus à ADN circulaire, partiellement double brin. Sa réplication s effectue via un ARN prégénomique (figure 1). La conversion de ce dernier en ADN complémentaire s effectue par la polymérase virale, laquelle possède donc une activité de transcriptase réverse (reverse transcriptase, rt). Ceci explique pourquoi certains analogues nucléos(t)idiques (AN) ont une activité contre le VHB et le VIH (tableau 1). La rt ne 168 Revue Médicale Suisse 27 janvier 2010

2 histoire naturelle et classification de l infection par le vhb Figure 1. Cycle réplicatif du virus de l hépatite B (VHB) (Adaptée d une illustration mise à disposition par la PD Dr Ulla Schultz, Université de Freiburg i. Br.). cccdna : covalently closed circular DNA ; RE : réticulum endoplasmique. comportant pas d activité de contrôle des erreurs de réplication, on assiste à un taux de mutations inhabituellement élevé pour un virus à ADN. En effet, le VHB s établit dans l hôte sous forme de quasi-espèce, à partir de laquelle des variants résistants peuvent émerger rapidement sous pression de sélection en cas de traitement antiviral. Le cccdna (covalently closed circular DNA) viral persiste dans le noyau des hépatocytes, rendant son éradication difficile (figure 1). Comme les AN agissent seulement sur la rt virale, mais pas sur le cccdna et sa transcription par la cellule hôte, on observe souvent une réactivation après l arrêt d un traitement par AN. Il existe huit génotypes différents de VHB libellés de A à H. La signification exacte du génotype est encore incertaine, mais il semble y avoir des différences dans la réponse à un traitement d interféron a pégylé (PEG-IFN-a) (meilleure pour les génotypes A et B que pour les génotypes C et D) ou le risque de développer une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC) (risque élevé pour le génotype C par rapport au génotype B). 2 En pratique clinique, par contre, il n y a pas encore d indication à déterminer le génotype. 3 Moins de 5% des adultes infectés par le VHB vont développer une infection chronique. Par contre, pratiquement tous les nouveau-nés exposés au VHB vont développer une infection chronique en l absence d une immunoprophylaxie active et passive (vaccination et immunoglobulines). L infection chronique se caractérise par un état dynami que avec différentes phases pouvant être différenciées par des éléments sérologiques et virologiques (figure 2). L immunotolérance est typiquement observée suite à l acquisition de l infection dans la période périnatale, l HBeAg est positif et la virémie souvent très élevée, mais sans perturbation des tests hépatiques. Lors de la deuxième phase dite immunoréactive, on assiste progressivement à une diminution de la virémie associée à une élévation des transaminases, accompagnée d une inflammation et d une fibrose à l histologie (hépatite B chronique HBeAgpositive). Une séroconversion HBe, accompagnée d une ALATq HBsAg positif ALAT normale (ADN VHB Ul/ml) (ADN VHB Ul/ml) (ADN VHB l 2000 Ul/ml) (ADN VHB Ul/ml) Hépatite B chronique R évaluation traitement Hépatite B chronique R évaluation traitement Porteur inactif de l HBsAg R suivi Immunotolérance R suivi Figure 2. Classification de l infection par le virus de l hépatite B Il s agit d un schéma simplifié. Pour note, il existe des patients HBeAg-négatifs qui ont des transaminases normales mais à la limite supérieure de la norme qui présentent une fibrose significative à la biopsie. 13 Tableau 1. Analogues nucléos(t)idiques avec une activité contre le VHB 1 Situation actuelle en Suisse en décembre 2009 ; 2 Traitement combiné : Truvada = TDF + FTC. Traitement Abréviation Nom Remboursement 1 Activité Incidence Activité commercial antivirale de résistance contre le VIH Lamivudine LAM Zeffix Hépatite B chronique, Moyenne Elevée + Adéfovir ADV Hepsera Hépatite B chronique, Faible Moyenne (+) deuxième intention Telbivudine LdT Sebivo Hépatite B chronique, Elevée Moyenne - (?) Entécavir ETV Baraclude Hépatite B chronique, Elevée Faible (+) Ténofovir TDF Viread Pour le traitement du VIH Elevée Faible + Emtricitabine FTC Emtriva 2 Pour le traitement du VIH Moyenne Elevée + 0 Revue Médicale Suisse 27 janvier 2010 Revue Médicale Suisse 27 janvier

3 normalisation des transaminases et d une baisse de l ADN VHB l 2000 UI/ml, qu elle soit spontanée ou liée à un traitement antiviral, est associée à une amélioration du pronostic et une augmentation de la survie des patients. On parle alors d un portage inactif de l HBsAg. Une réapparition de l HBeAg est possible et signe une réplication virale active avec poussée inflammatoire. Un suivi est donc nécessaire. 2 La séroconversion HBe peut aussi être observée avec une persistance d activité inflammatoire et un ADN VHB élevé. On se trouve donc face à une hépatite B chronique HBeAg-négative. La majorité de ces patients présentent une mutation virale pré-core ou du promoteur core. Ils sont à haut risque de développer à long terme une cirrhose. Une séroconversion HBs signe la résolution d une infection que l on considère alors comme guérie. En raison de la persistance du cccdna viral, une réactivation de l hépatite B est possible en cas d immunosuppression même chez les patients HBsAg-négatifs et anti-hbc- w anti- HBs-positifs (cf. ci-dessous). indications et buts des traitements antiviraux Le but du traitement antiviral est d arrêter le processus inflammatoire hépatique qui risque d aboutir à une cirrhose ou un CHC. 2,3 La cible est donc la suppression de la réplication virale qui se traduira par une normalisation des tests hépatiques et une amélioration de l image histologique. Chez les patients HBeAg-positifs, une séroconversion HBe est souhaitée. Chez les patients HBeAg-négatifs, une virémie indétectable devrait être la cible thérapeutique. Une séroconversion HBs, le but idéal d un traitement antiviral, n est que rarement atteinte. L indication à un traitement doit s effectuer de manière précise afin d éviter des traitements inutiles. Nous proposons de demander un avis spécialisé avant l initiation d un traitement de l hépatite B chronique. S il existe une perturbation des transaminases et/ou si la virémie est L 2000 UI/ml et que la biopsie hépatique montre une atteinte inflammatoire et une fibrose significative, alors un traitement est indiqué. 3 Le dépistage d une co-infection par les virus de l hépatite C (VHC), le virus de l hépatite delta (VHD) et le VIH, doit être systématique. Un ultrason hépatique fait partie du bilan avant tout traitement et permet de rechercher une éventuelle lésion focale. ligne. 4 Comme le TDF n est actuellement autorisé par Swissmedic que chez les patients souffrant d une co-infection VIH et VHB, une demande préalable de prise en charge doit être adressée à l assurance maladie. Indépendamment du type de traitement choisi, des facteurs prédictifs de bonne réponse sont une charge virale basse, une perturbation des ALAT au moins modérée et une activité inflammatoire significative à l histologie. 5 L avantage d un traitement par PEG-IFN-a est qu il est administré sur une période déterminée (48 semaines en général) et qu il permet une séroconversion HBe chez environ 20-30% des patients, avec un effet durable documenté. Il est par contre souvent mal toléré et il existe plusieurs contre-indications, notamment la cirrhose décompensée. Les AN ont l avantage d être administrés per os, sont en général très bien tolérés et peuvent aussi être utilisés dans la cirrhose décompensée et chez les patients immunosupprimés. Par contre, ils doivent être prescrits pendant des périodes prolongées, voire indéterminées, surtout chez les patients avec une hépatite B chronique HBeAg-né gative. A côté de ces arguments pour et contre «durs» et les préférences du patient, d autres arguments plus sou ples peuvent faire pencher plutôt vers un traitement de PEG- IFN-a ou d AN (figure 3). 6 PEG-IFN-a l 60 ans Absence de comorbidité ALAT 2-5 xq Absence de cirrhose Génotypes A ou B Compliance difficile ADN VHB faible Analogue nucléos(t)idique Tout âge Comorbidité ALAT L 5 xq Cirrhose Tout génotype Compliance optimale ADN VHB très faible ou élevé Figure 3. Arguments pour le choix thérapeutique entre l interféron a pégylé (PEG-IFN-a) et les analogues nucléos(t)idiques (AN) Les pour et contre «durs» pour une ou l autre option sont discutés dans le texte. Les préférences du patient doivent aussi être prises en considération. traitements disponibles et caractéristiques Les traitements disponibles à l heure actuelle contre l hé patite B chronique sont le PEG-IFN-a et les AN (tableau 1). Ces derniers comprennent les analogues L-nucléosidiques (lamivudine (LAM), telbivudine (LdT) et emtricitabine (FTC)), l entécavir (ETV) ainsi que les analogues nucléotidiques (adéfovir (ADV) et ténofovir (TDF)). En Suisse, l IFN-a, le PEG-IFN-a2a, la LAM, la LdT et l ETV sont actuellement remboursés pour le traitement en première intention. L ADV peut être utilisé en traitement de deuxième intention. Des études récentes ont révélé la supériorité du TDF sur l ADV en traitement de première 170 Revue Médicale Suisse 27 janvier 2010 suivi sous traitement et prévention de la résistance antivirale L apparition d une résistance antivirale se traduit par une augmentation de la virémie du patient et on décrit un échappement (breakthrough) virologique si une virémie préalablement indétectable devient à nouveau détectable ou si la virémie augmente d un log par rapport au nadir. 3,7,8 L ADN VHB devrait être déterminé tous les trois mois et le traitement adapté en cas d échappement virologique, avant d attendre une augmentation de l ALAT (tableau 2). Face à l apparition d une résistance antivirale avec échappement virologique, un traitement combiné en évitant des résis-

4 Tableau 2. Prévention et prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique Poser l indication au traitement soigneusement (éviter des traitements non indiqués) La compliance du patient est cruciale Eviter les résistances par l ajout préemptif d un analogue nucléos(t)idique complémentaire en l absence de réponse virologique complète Déterminer l ADN VHB tous les 3-6 mois afin de détecter de façon précoce un échappement virologique Prise en charge adéquate de la résistance antivirale Résistance à la lamivudine (LAM) ou à la telbivudine (LdT) R ajout ténofir (TDF) (ou adéfovir (ADV) si TDF encore indisponible) Résistance à l ADV R changement pour TDF si disponible, et ajout LAM, LdT, emtricitabine (FTC) ou entécavir (ETV) si mutation rtn236t ou ajout ETV si mutation rta181t/v Réponse incomplète à l ADV (sans résistance génotypique) R changement pour TDF tances croisées, est recommandé. Des traitements séquentiels dans un contexte de résistance antivirale sont dangereux, car ils peuvent engendrer la sélection de souches mutantes multirésistantes. Une baisse de l ADN VHB de l 1 log après douze semaines de traitement par AN doit faire suspecter une mauvaise compliance de la part du patient. Après 24 semaines de traitement, une virémie persistante de L 2000 UI/ml (réponse virologique inadéquate) devrait motiver l introduction préemptive d un deuxième AN afin d éviter le développement de résistance antivirale. Une réponse partielle, définie par une virémie résiduelle positive mais l 2000 UI/ml devrait motiver l introduction d un deuxième AN ou un nouveau contrôle trois mois plus tard en fonction de l histoire clinique du patient (traitement plus agressif chez les patients cirrhotiques) et du traitement en cours. Une réponse virologique complète (virémie négative) permet la poursuite du traitement en place, même en monothérapie, avec des virémies et un contrôle de l ALAT après trois mois. 9 L apparition d une résistance antivirale à une classe d AN confère une résistance aux molécules de la même classe et un degré de résistance croisée à d autres molécules, raison pour laquelle tout ajout d un deuxième AN devrait se faire en évitant de telles résistances (tableau 3). Les différentes mutations conférant une résistance antivirale ne seront pas discutées individuellement dans cet article comme elles étaient le thème principal d un article publié il y a un an. 7 Pour rappel, cette recherche de mutations par séquençage peut s effectuer au CHUV ( rations-hbv_resistance_testing.htm). Même si les AN sont souvent donnés au long cours, on peut discuter de l arrêt d un tel traitement chez les patients avec une hépatite B chronique HBeAg-positive, six à douze mois après une séroconversion HBe. Indépendamment d un traitement antiviral en cours, une surveillance de CHC (carcinome hépatocellulaire) doit 172 Revue Médicale Suisse 27 janvier 2010 Tableau 3. Profils des résistances croisées liées à l emploi des analogues nucléos(t)idiques (Adapté de réf. 3 ). LAM LdT ETV ADV TDF Absence de mutation S S S S S M2041 R R I S S L180M + M204V R R I S S A181T/V I S S R S N236T S S S R I L180M + M204V/I W I169T R R R S S W V173L W M250V L180M + M204V/I W T184G R R R S S W S202I/G ADV : adéfovir ; ETV : entécavir ; FTC : emtricitabine ; LAM : lamivudine ; LdT : telbivudine ; TDF : ténofovir ; S : sensible ; I : intermédiaire ; R : résistant. être effectuée tous les six mois (cf. article de Pache et coll. dans ce numéro). prévention de réactivation en cas d immunosuppression Les patients HBsAg-positifs ou présentant une ancienne hépatite B (cf. ci-dessus) restent à risque de développer une réactivation de leur hépatite dans le cadre d une immunosuppression comme lors d une chimiothérapie, surtout si le régime comprend des corticostéroïdes. D autres traitements à risque de provoquer une réactivation sont l infliximab et le rituximab. De plus, la chimio-embolisation transartérielle a récemment été reconnue comme un facteur de risque pour la réactivation du VHB. 10 Un traitement préemptif par AN est donc indiqué dans ces situations chez tous les porteurs d HBsAg. 11,12 Ce traitement doit commencer au minimum une semaine avant le début de la chimiothérapie et doit être poursuivi pour douze mois après l arrêt du traitement immunosuppresseur. Une surveillance de l ADN VHB doit être poursuivie au moins une année après l arrêt d antiviraux. Si le status HBsAg est négatif avec une virémie négative mais des anti-hbc w anti- HBs positifs, une surveillance stricte de la virémie sans couverture par AN est possible. Suivant le type d immunosuppression prévue, certaines autorités proposent une prophylaxie par AN même chez ces patients. conclusion La prise en charge de l hépatite B chronique nécessite une bonne compréhension de l histoire naturelle de la maladie et des limitations des différents traitements actuellement disponibles. L indication à un traitement doit être posée avec soin. La surveillance de la survenue de résistance antivirale et l adaptation du traitement par AN devraient s effectuer de manière à éviter des résistances croisées. Un dépistage d HBsAg et anti-hbc est recommandé avant tout traitement qui a un potentiel de réactivation du VHB.

5 Implications pratiques Une infection par le VHB ne nécessite pas forcément de traitement antiviral (patients immunotolérants, porteurs inactifs de l HBsAg, certains cas d hépatite chronique sans atteinte histologique significative) Une surveillance clinique, biologique et souvent une surveillance du carcinome hépatocellulaire doivent être effectuées régu lièrement chez les patients HBsAg positifs L indication à un traitement et le type de molécule à introduire devraient être discutés avec un spécialiste Une surveillance régulière à trois mois de la virémie VHB sous analogue nucléos(t)idique permet l identification d échappement virologique et une adaptation du traitement en évitant les résistances croisées et les monothérapies séquentielles Bibliographie 1 Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008;359: Lok ASF, McMahon BJ. AASLD practice guidelines : chronic hepatitis B : Update Hepatology 2009; 50: * EASL clinical practice guideline : Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50: * Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359: Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008;49: Zoulim F, Perrillo R. Hepatitis B : Reflections on the current approach to antiviral therapy. J Hepatol 2008; 48(Suppl. 1):S Doerig C, Sahli R, Telenti A, et al. Prévention et prise en charge de la résistance antivirale dans l hépatite B chronique. Rev Med Suisse 2009;5: * Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B virus resistance to nucleotide analogues. Gastroenterology 2009; 137: * Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop : Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology 2006;43: Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Hae matol 2007;136: Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepa tology 2009;49(Suppl. 1):S156-S Yuen MF, Tanaka Y, Fong DY, et al. Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:80-8. * à lire ** à lire absolument 0 Revue Médicale Suisse 27 janvier 2010 Revue Médicale Suisse 27 janvier