Nouveaux anticoagulants, aspirine et MTEV. Jean Pierre Laroche (Avignon, CHU Montpellier)

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2 Nouveaux anticoagulants, aspirine et MTEV Jean Pierre Laroche (Avignon, CHU Montpellier)

3 Conflit d intérêts Actelion France Aloka /Hitachi Europe Astra Zeneca Atys Médical Bayer HealthCare BMS Daiichi sankyo GSK Léo-Pharma Medtronic France Pierre Fabre Sanofi Aventis Toni Pharm

4 Traitement de la MTEV T U E Risque Hémorragique T U E Risque Récidive MTEV Un problème d équilibre (de bon sens, perte de chance, principe de précaution) Choix des SAMEV patients 2013

5 Telle est-la question

6 Choc de simplification du traitement AC?

7 Données AFSSAPS

8 INCIDENTS CLINIQUES Les AVK : le dilemme 2<INR<3 Fenêtre thérapeutique INTENSITE DE L ANTICOAGULATION (INR)

9 ANTIVITAMINES K: Time in Therapeutic Range (TTR) Wallentin et al. Lancet Sep 18;376(9745): ARMV LR 13 Avril 2013

10 ANTIVITAMINES K et NACO? oui NON Wallentin et al. Lancet Sep 18;376(9745): ARMV LR 13 Avril 2013

11 Nouveaux Anticoagulants NOAC / NAC / NACO?

12 NACO C est quoi? De la blanche c est NARCO Un truc qui déchire, les toubibs y sont accros Y paraît que ça un goût de pomme Ça correctione ça ventile ça disperse ça dynamite le thrombus

13 Anticoagulant idéal et NOAC Efficacité / sécurité Début d action rapide Vitesse d élimination indépendante de la fonction rénale ou hépatique Risque hémorragique nul Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable Non toxique Voie orale et parentérale Interactions médicamenteuses Pas d interactions alimentaires Peu coûteux Une prise

14 Nouveaux anticoagulants facteur tissulaire BAN et TRAN Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Dabigatran Pradaxa VIIa Xa IIa Va AT Per os : 1à 2 / jour fibrine

15 La tentation de l extension

16 Nouveaux Anticoagulants Devoir d Information

17 Rivaroxaban + EP (Décembre 2013) AMM JUIN 2013 TVS : NON TVP Distale : OUI (cf. AMM) TVP Cancer : à priori NON..

18 Occlusion veineuse rétinienne Thrombus situé dans le sinus sagittal supérieur TV CEREBRALE TV MESENTERIQUE TV JUGULAIRE Maladie de MONDOR TV RENALE TV OVARIENNE

19 Occlusion veineuse rétinienne Thrombus situé dans le sinus sagittal supérieur TV CEREBRALE TV MESENTERIQUE TV JUGULAIRE Maladie de MONDOR TV RENALE TV OVARIENNE

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24 étexilate de Dabigatran Rivaroxaban Apixaban tosylate d Edoxaban Cible IIa Xa Xa Xa Nom Firme Galénique Gélules Comprimés Cp pelliculés Cp 150 mg 20 mg 2,5 mg 30 mg 110 mg 15 mg 75 mg 10 mg Document JC GRIS

25 NOAC: un schéma thérapeutique plus simple? Molécules Dabigatran (Etude RECOVER) Rivaroxaban (Etude EINSTEIN) Apixaban (Etude AMPLIFY) Edoxaban (Etude HOKUSAI) TTT MTEV 150 mg bid/110 mg Bid 15 mg bid 3 semaines puis 20 mg od 10 mg bid 7 j puis 5 mg od Début HBPM 5 j 60 mg od (IR =30mg ou poids< 60 kg)

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27 Les études EINSTEIN (Rivaroxaban)

28 Études de Phase III: Protocoles Einstein EINSTEIN DVT + EINSTEIN PE Études de non-infériorité ouvertes N = 6200 Études guidées par les événements 88 événements de TVP* (approx patients) 88 événements EP* (approx patients) EINSTEIN EXT Étude de supériorité à double insu, contrôlée par placebo N = 1300 * Indispensable pour démontrer l équivalence thérapeutique entre le rivaroxaban et le médicament de référence

29 G Cayla

30 Etude EINSTEIN TVP 20 mg Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg od mois TVP proximale R étude en ouvert screening 48 h Hep. ou fonda 5 j AVK* 2 x INR > 2 AVK* : INR mois suivi 1 mois J-2 J0 J5 J21 J90 J180 J360

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32 Attention pour le relais à J+22 c est désormais plus le risque hémorragique qui prime que la fonction rénale depuis l AMM TVP et EP, pour faire le choix entre 15 et 20 mg. (Dans Einstein TVP et EP, pas de 15 mg quelque soit la clairance> 30 ml/mn)

33 HAS BLED : Score de risque hémorragique +++ (FA/AVK) Caractéristique Points Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale ou hépatique AVC 1 Hémorragie 1 INR instables 1 Âge > 65 ans 1 1 pour chacun Score < 3 FAIBLE RISQUE Score > 3 FORT RISQUE Drogues ou alcool 1 ou 2 Score maximum 9 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, devos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1 year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:

34 Les études RECOVER (Dabigatran)

35 RANDOMISE RE-COVER Trial Dabigatran vs warfarin for acute VTE treatment Randomised controled, double-blind, non-inferiority trial (n= 2 539) Dabigatran etexilate 150 mg bid UFH, LMWH fondaparinux Follow-up Warfarin INR (60% of the time) Mean of 10 days 6 months 30 days

36 ALERTE Dabigatran Dabigatran (Pradaxa ) : un anticoagulant à l'origine d hémorragies graves parfois mortelles Le dabigatran (Pradaxa ) est à utiliser avec beaucoup de précautions chez certains patients, en prenant en compte les situations majorant le risque hémorragique. Les anticoagulants oraux utilisés pour éviter les caillots artériels ou veineux sont la première cause d'effets indésirables médicamenteux graves à l'origine d'hospitalisation ( par an environ en France) et de morts (environ par an en France). Commercialisés depuis des décennies, les antivitamine K sont très majoritairement en cause dans les études publiées. Mais les notifications d'effets indésirables sont en augmentation avec les anticoagulants oraux plus récemment commercialisés (apixaban (Eliquis ), dabigatran (Pradaxa ), rivaroxaban (Xarelto )). Leur utilisation est présentée comme plus confortable pour les patients (pas de prise de sang pour dosage de l'inr), mais en pratique il faut surveiller la fonction rénale et il n'existe pas sur le marché d'antidote en cas d'hémorragie grave. 256 décès par hémorragie liée au dabigatran ont été enregistrés en Europe et près de 800 hémorragies graves ont été notifiées en Australie, Canada, Japon, Nouvelle-Zélande et aux États-Unis d'amérique (plusieurs centaines de morts au total). Différentes situations majorent le risque hémorragique, même à faible dose : une insuffisance rénale même légère, un âge supérieur à 75 ans, un poids inférieur à 60 kg. Un changement d'anticoagulant impliquant le dabigatran augmente le risque d'hémorragies graves, en perturbant les tests biologiques de surveillance des autres anticoagulants. Ouvrir ou mâcher les gélules de dabigatran augmente le risque d'hémorragies. Le dabigatran interagit avec de nombreux médicaments, ce qui augmente parfois le risque de saignements. L'utilisation du dabigatran est à réserver à certains patients à risque de thrombose important, quand l'utilisation d'un autre anticoagulant pose des problèmes difficiles à résoudre. Quand cette utilisation est justifiée, une surveillance est à organiser : surveillance biologique de la fonction rénale, repérage des situations à risque, information des patients du risque hémorragique et du risque d'interactions avec de nombreux médicaments. Prescrire 1er novembre 2012

37 Ximélagatran : idem

38 Pas de contrôle biologique*! Pas d antidote*! ½ Vie courte Posologie 15 X 2 puis 15 ou 20 mg X 1 Heure fixe Pas d adaptation au poids Peu d interférence alimentaire *: Aspirine + Clopidogrel, Effient, Brilique Fondaparinux, HBPM

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40 Mars 2013

41 TVP/EP: le traitement +++ Si Cl Creat à JO entre 30 et 49 Recontroler à JO TVP Proximale JO Cl Creat (48h) JO Cl Creat (48h) Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg od mois HAS BLED < 3 Rivaroxaban 15 mg ou 20 mg od mois Cl Ckr > 50 30<Cl Ckr < 50 3 < HAS BLED < 3 Importance +++ de la fonction rénale (Cl Ckr) et du risque hémorragique (HAS BLED)

42 Attention pour le relais à J+22 c est désormais plus le risque hémorragique qui prime que la fonction rénale depuis l AMM TVP et EP, pour faire le choix entre 15 et 20 mg. (Dans Einstein TVP et EP, pas de 15 mg quelque soit la clairance> 30 ml/mn)

43 HAS BLED : Score de risque hémorragique +++ (FA/AVK) Caractéristique Points Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale ou hépatique AVC 1 Hémorragie 1 INR instables 1 Âge > 65 ans 1 1 pour chacun Score < 3 FAIBLE RISQUE Score > 3 FORT RISQUE Drogues ou alcool 1 ou 2 Score maximum 9 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, devos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1 year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:

44 Prospective, multicenter validation of prediction scores for major bleeding in elderly patients with venous thromboembolism JTH 2013 In elderly patients with VTE, existing bleeding risk scores do not have sufficient accuracy and power to discriminate between patients with VTE who are at highrisk of short-term major bleeding and those who are not. Sens Clinique, Examen Clinique

45 En pratique Xarelto 15mg X 2 JO Clairance Créatinine COKROFT Dans les 24/48 h Xarelto 20 mg ou 15 mg X 1? HAS - BLED Privilégier le risque hémorragique J21 Si Clairance entre 30 et 49 à JO à répéter à J 20 Si < 30 = STOP Si > 50 : OK Si entre 30 et 49 : OK HAS - BLED

46 Contre Indications.. Grossesse / Allaitement : NON CANCER?????

47 Aspect Pratique En cas de TVP prescription immédiate de XARELTO 15 mg X 2 ( Nécessité d avoir des échantillons) Si patient vu après 16 h une dose de «charge» de 30 mg en une prise

48 Remettre au patient une carte d identité XARELTO

49 Les Check-Lists XARELTO

50 Introduction initiale Diagnostic de certitude : TVP et/ou EP L AMM du XARELTO est elle en relation avec la situation clinique? Situation du patient : - Age > 75 ans : réflexion - Facteurs de co morbidités à l origine d interactions avec le XARELTO : - Traitements réguliers rendant l association avec le XARELTO potentiellement dangereuse Avant la prescription, évaluation du risque hémorragique, score HAS BLED, si > 3 réflexion Prescription initiale : - XARELTO 15 mg X 2, 21 jours - NFS + Créatinine + Clairance (COKROFT) Remettre au patient un document d information et solliciter son avis Remettre au patient une carte XARELTO Précisez au patient la prise de XARELTO au cours des repas et toujours à la même heure Prescription compression classe 3 pour mémoire

51 Relais à J22 Si Clairance > 49 ml / mn : passage à 20 mg / J Si Clairance entre 30 et 49 ml / mn - si risque hémorragique faible : 20 mg /J - Si risque hémorragique significatif 15 mg /J, dans ce cas ré évaluation régulière Clairance et HAS Bled (tous les 3 mois) Dans EINSTEIN TVP et EP, la dose de 15 mg n existait pas

52 RELAIS AVK/RIVAROXABAN Relais direct sans traitement initial de 21 j Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bine compris leur gestion et les ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l instant

53 Attention! Tout patient bien équilibré par un AVK et qui a compris ce traitement, PAS DE RELAIS NOAC en cas de MTEV!

54 RELAIS HBPM curative RIVAROXABAN Curatif Si HBPM 10j relais par Xarelto 2x15 mg pendant 11 j etc Il faut toujours au moins 21 j d anticoagulation en phase aigue de la MTEV

55 Interactions

56 2012

57 Fort/ modéré: Léger: Inconnu: CYP3A4 inhibiteurs ritonavir, indinavir, nelfinavir Erythromycin, telithromycin, clarithromycin Fluconazole, ketoconazole, itraconazole nefazodone bergamottin quercetin aprepitant verapamil chloramphenicol cimetidine buprenorphine cafestol amiodarone ciprofloxacin ciclosporin diltiazem imatinib echinacea enoxacin ergotamine metronidazole mifepristone norfloxacin tofisopam delavirdine, efavirenz, nevirapine gestodene Mibefradil saquinavir fluoxetine/norfluoxetine, fluvoxamine P-gp inhibiteurs P-gp substrats quinidine,propafénone, dronedarone atorvastatine, simvastatine, lovastatin diltiazem, verapamil, nicardipine, bepridil celiprolol, talinolol, carvedilol digoxine amprenavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir cyclosporine, tacrolimus sirolimus, prednisolone, dexaméthasone terfenadine,fexofenadine cimétidine, ranitidine erythromycine, rapamycine levoxacine, sparfloxacine, anthracyclines, taxanes. loperamide, domperidone,phenytoine, morphine Quinidine Verapamil Amiodarone Erythromycine Clarythromycine ketoconazole itraconazole ritonavir P-gp inhibiteurs Document JF SCHVED

58 Fort/ modéré: Léger: Inconnu: CYP3A4 inhibiteurs ritonavir, indinavir, nelfinavir Erythromycin, telithromycin, clarithromycin Fluconazole, ketoconazole, itraconazole nefazodone bergamottin quercetin aprepitant verapamil chloramphenicol cimetidine buprenorphine cafestol amiodarone ciprofloxacin ciclosporin diltiazem imatinib echinacea enoxacin ergotamine metronidazole mifepristone norfloxacin tofisopam delavirdine, efavirenz, nevirapine gestodene Mibefradil saquinavir fluoxetine/norfluoxetine, fluvoxamine 40 % de population cible >75 ans au moins 1 P-gp ou CYP3A4 inhibiteurs Jungbauer et al. J Thromb Haemost P-gp inhibiteurs P-gp substrats quinidine,propafénone, dronedarone atorvastatine, simvastatine, lovastatin diltiazem, verapamil, nicardipine, bepridil celiprolol, talinolol, carvedilol digoxine amprenavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir cyclosporine, tacrolimus sirolimus, prednisolone, dexaméthasone terfenadine,fexofenadine cimétidine, ranitidine erythromycine, rapamycine levoxacine, sparfloxacine, anthracyclines, taxanes. loperamide, domperidone,phenytoine, morphine Quinidine Verapamil Amiodarone Erythromycine Clarythromycine ketoconazole itraconazole ritonavir P-gp inhibiteurs

59 CI et Interactions

60 Le risque de MESUSAGE des NOAC Il existe un risque potentiel de mésusage avec les nouveaux anticoagulants en raison : - de leur nouveauté ; - des dosages différents en fonction des indications en traitement prophylactique ou curatif ; - de l absence de surveillance biologique (pouvant impliquer une moins bonne observance et une moins bonne surveillance) ; - des risques hémorragiques associés à l insuffisance rénale, aux sujets âgés et aux patients de petits poids ; - de l élargissement possible des indications compte-tenu de la facilité d emploi des médicaments.

61 RIVAROXABAN et les tests usuels d hémostase ATTENTION la modifications de ces tests ne reflètent pas l activité de cette molécule : sur dosage, sous dosage ARMV LR 13 Avril 2013

62 Tests PLAQUETTES TEMPS de QUICK (secondes) TAUX de PROTHROMBINE (TP %) INR TCA Activité Anti Xa Dosage facteurs de la coagulation, dérivés du TQ (FII,FV,FVII,FX) ou du TCA(FVIII, FIX,FXI,FXII) Modifications Non modifiées Allongement modéré Abaissement modéré Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Augmenté Allongé, allongement proportionnel à la concentration plasmatique en rivaroxaban Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Influencé par le rivaroxaban. Des travaux ont montré que l interférence du Rivaroxaban dans la mesure du taux de chacun des facteurs de la coagulation peut être atténuée en diluant l échantillon à tester. ARMV LR 13 Avril 2013

63 Tests Fibrinogène Temps de Thrombine Recherche de l anticoagulant du Lupus (LA) par le drvv Bilan de THROMBOPHILIE (rpca, AT, PC et PS) D Dimères Modifications Non influencé Non influencé Temps de drvv peut être allongé AT : augmentée La recherche d une thrombophilie par une méthode de coagulation peut être faussée par le Rivaroxaban. Les méthodes chromogéniques pourraient être préférées Diminution du taux plasmatique de D Dimères. Le Rivaroxaban n interfère pas sur la mesure de DD plasmatiques par méthode ELISA ou immunoturbimétrrique (Type latex) ARMV LR 13 Avril 2013

64 Les tests de contrôle ARMV LR 13 Avril 2013

65 Thrombophilie et NOAC Recherche d un anticoagulant de type lupique est faussé (risque FP) Dosage de l activité de l antithrombine, des protéines S et C peuvent être faussement augmenté risque de sous diagnostique Facteurs coagulants dérivés de système TCA ou TQ: Interférence avec les dosages, pas d interférence GENETIQUE Recommandations de diluer fortement avant de doser les facteurs Utilisation de techniques chromogènes Idéalement fenêtre thérapeutique avec ARIXTRA de 1 semaine ARMV LR 13 Avril 2013

66 NOAC et observance? Pathologies Taux d inobservance Epilepsie 30-50% Arthrite 55-71% Hypertension 40%-72% Diabète 31-98% Contraception hormonale 8% Asthme 30-40% Alcoolisme 48-56% Transplantation d organe 48-80% Anticoagulants 30% THS des déficiences en 57% œstrogènes Document G Pernod

67 Gestion pré opératoire

68 Groupe d Intérêt en Hémostase Péri Opératoire GIHP Propositions du GIHP et du GEHT Arrêt XARELTO avant chirurgie JAMAIS de CHEVAUCHEMENT Groupe d Etudes sur l Hémostase Et la Thrombose Risque récidive MTEV faible J-5 Risque récidive MTEV élevé Dernière prise Xarelto Dernière prise Xarelto J-4 J-3 J-2 HBPM À dose curative en cas de risque thrombotique élevé H+12h J-1 Chirurgie J0 Chirurgie Reprise Xarelto J+1 J+2 J+3 Prévention MTEV si indiquée HBPM (HNF) À dose curative puis reprise Xarelto suivant le risque hémorragique H+12h Annales Françaises d Anésthésie et Réanimation 2011

69 NOAC EXTENSION (au-delà M6 ou M12)

70 La tentation de l extension

71 NEW ENGLAND J MED Février 2013 (RE MEDY, RE SONATE, AMPLIFY EXT)

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73 Traitement TVP Aujourd hui HBPM (pas de contrôle, pas d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) COMPRESSION : Classe 3 Demain HBPM (pas de contrôle, pasd d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) NOAC : - Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban - Edoxaban - Betrixaban ASPIRINE COMPRESSION : Classe 3 Contrôle - Antidote - Mise en place différente

74 Durée NOAC?

75 Quel est le bon choix! Issue AC oraux Rien AVK 2<INR<3 AVK 1,5<INR<2 Xarelto Eliquis Pradaxa Aspirine ELATE PREVENT EINSTEIN AMPLIFY RESONATE WARFASA EXT EXT EXT ASPIRE PLACEBO Elate : Kearon C, N Engl J Med 2003 Prevent : Ridker PM, N Engl J Med 2003 Einstein et Einstein Ext : N Engl J Med 2010 Amplify Ext : Agnelli G, N Engl J Med 2013 Resonate : Schulman S, N Engl J Med 2013 Warfasa : Becattini C, N Engl J Med 2012 Aspire SAMEV : Brighton 2013 T, N Engl J Med 2012

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77 Le choix! Rien AVK 2<INR<3 Issue AC oraux AVK 1,5<INR<2 Xarelto Eliquis Pradaxa Aspirine ELATE PREVENT EINSTEIN AMPLIFY RESONATE WARFASA EXT EXT EXT ASPIRE Les curseurs décisionnels ASPIRINE 1.Risque de récidive MTEV 2.Risque hémorragique 3.Risque cardio vasculaire 4.Prévention cancer 5. Type de protection sociale

78 Facteurs de Récidive de MTEV Stratification du Risque Facteur Déclenchant + Facteur Déclenchant - Cancer APL Proximale Distale TVP + EP + TVP + EP AT, PC,PS EP + Fact V ou II Homozygote Homme Femme Double hétérozygotie Ethnie hispanique Noire Age FDR CV D Dimères? Temps de Thrombine? Occlusion résiduelle? Sd Obstructif clinique et occlusion résiduelle MVPT précoce Qualité AC début du Ttt Atcds personnels MTEV

79 Aspects économiques 1 million patients aux AVK en France Taux de remboursement SS 65% XARELTO 15 mg comprimé pelliculé : boîte de 14, prix public TTC = 37,66 euros boîte de 28, prix public TTC = 71,02 euros boîte de 42, prix public TTC = 104,37 euros Soit 4,97 / j XARELTO 20 mg comprimé pelliculé : boîte de 14, prix public TTC = 37,66 euros boîte de 28, prix public TTC = 71,02 euros Soit 2.29 / j Pour mémoire : Coumadine 5 mg 1 boite fr 30 = 6.75 Soit / j ARMV LR 13 Avril 2013

80 Vous avez dit, choc de simplification du traitement AC

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