HER2 et cancer bronchique. Julien Mazières, Unité d Oncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

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1 HER2 et cancer bronchique Julien Mazières, Unité d Oncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

2 Plan 1. Qu est ce que HER2? 2. Incidence des anomalies de HER2 3. Profil des patients HER Valeur pronostique? 5. Quel traitement?

3 HER2 : physiopathologie

4 HER2 : physiopathologie Principales mutations/insertions de HER2 Insertion de l exon 20 de 3 à 12 pdb. Entre les codons 775 and 881 : 12 pdb : 83% entrainant une insertion de 4 AA(YVMA). Insertion de 3 pdb 8% Mutations ponctuelles L755S et G776C 8%. Arcila ME, CCR 2012

5 HER2 : addiction oncogénique Observation d adénocarcinomes distaux (ou adénosquameux) : anapath et IRM. Perera SA, PNAS 2008

6 Plan 1. Qu est ce que HER2? 2. Incidence des anomalies de HER2 3. Profil des patients HER Valeur pronostique? 5. Quel traitement?

7 Incidence des anomalies de HER2 Type Technique Exemple % Référence Surexpression Immunohisto-chimie 18 % 20 % 25 % 24 % 6 % Hirsch 2002 Heinmoller 2003 Liu 2010 Toh 2010 Rouquette 2012 Amplification et polyploidie FISH/CISH 2.3 % 2 % 20% 25 % 2 % Tan 2003 Heinmoller 2003 Cappuzzo 2005 Hirsch 2007 Liu 2010 Mutations Séquençage T C T 14 % 1.6 % 2.6 % 6 % 5 % 1.7% 0.9 % Stephens 2004 Shigemastsu 2005 Tomizawa 2011 Li 2012 Arcila 2012 Mazieres 2012 Barlesi 2012

8 Plan 1. Qu est ce que HER2? 2. Incidence des anomalies de HER2 3. Profil des patients HER Valeur pronostique? 5. Quel traitement?

9 Incidence des anomalies de HER2 Fréquence des mutations de HER2 en France 0,2 à 3.8 % BIOMARQUEURS en fonction du tabagisme (n = 9 911*) Fumeurs Non-fumeurs 4,2 0,3 31,7 35,2 33,2 56,8 3,5 1,7 0,2 1,6 3,8 3,6 9,7 1,8 9,6 3,1 EGFR actif KRAS ALK HER EGFR résistant BRAF PI3K Inconnu

10 Mutation HER2 Prédominance de femmes, non fumeurs, adénocarcinomes Mazières J, JCO 2013

11 Plan 1. Qu est ce que HER2? 2. Incidence des anomalies de HER2 3. Profil des patients HER Valeur pronostique? 5. Quel traitement?

12 Valeur pronostique (HER2 mutation) Valeur pronostique des principaux oncogènes Arcila ME, CCR 2012

13 Mutation HER2 Courbes de survie des patients porteurs de mutation de HER2 Overall population Stage I, II, III vs. IV A B Overall median survival for stage IV vs. early stage: 22.9 months vs months Mazieres, JCO 2013

14 Plan 1. Qu est ce que HER2? 2. Incidence des anomalies de HER2 3. Profil des patients HER Valeur pronostique? 5. Quel traitement?

15 Stratégies thérapeutiques Chimiothérapie et HER2 EGFR-TKI et HER2 Thérapies ciblées anti-her2 HER2-TKI HER2-mAb

16 HER2 et chimiothérapie Réponse et TTP à la chimiothérapie chez les patients HER2+ (FISH) Pas de différence significative Pas de donnée chez les patients mutés Reste le standard en première ligne Cappuzzo F, JTO 2007

17 HER2 et EGFR-TKI Amplification de HER2 : potentiel facteur de résistance aux EGFR-TKI Observé dans la population résistante sans acquisition de de la mutation T790M Takezawa, Cancer Discovery, 2012

18 Trastuzumab et chimiothérapie Essai CDDP-GMZ +/- trastuzumab dans une population non sélectionnée : Pas de bénéfice Patients HER2 +++/FISH + (n = 6) : PFS = 8.5 mois. Gatzemeier U, Ann Oncol 2004

19 Thérapie ciblées et mutation HER2 Cappuzzo F, NEJM 2005

20 Thérapie ciblées et mutation HER2 BIBW2992, efficace sur modèle préclinique Afatinib, 3 réponses objectives Li, Oncogene 2008 De Greve, Lung Cancer 2012

21 Thérapie ciblées et mutation HER2 Lapatinib TKI anti HER1, HER2 une réponse Ross HJ, Clin Can Res 2010 Dacomitinib Essai N = 22, n = 4 (30 mg), n = 18 (45 mg) PFS 1.9 mois Dacomitinib 30 mg 45 mg CR 0 0 PR 2 1 SD 1 5 PD 1 12 Janne P, ESMO 2012

22 Thérapie ciblées et mutation HER2 Neratinib Essai de phase 2 en cours. Soria JC, JCO 2013

23 Thérapie ciblées et mutation HER2 Neratinib TKI anti HER1, HER2 Essai de phase 2 en cours (France, US) PUMA-NER4201 Stage IV PS 0 2 Pretreated (no anti-her2-tki) R Neratinib, 240 mg/jr Neratinib 240 mg/d + Temsirolimus 8 mg/w

24 Mutation HER2 Patient 1 st line T Patients de stade IV traités avec des anti-her2 Best disease response 1 VIN-HER PR 2 CAR-PAC-TRAS SD 3 TXT-MASA PD 4 VIN-TRAS PR 5 CAR-PAC-TRAS PR 6 VIN-TRAS PR 7 VIN-TRAS SD 8 LAP PD 9 NVB-HER PR 2 nd line T Best disease response 3rd line T Best disease response 4th line T Best disease response 10 LAP PD TRAS-VIN PR AFA SD CAR-TRAS SD 11 VIN-TRAS PD 12 DOC-TRAS PR 13 VIN-TRAS PR AFA PR 14 VIN-TRAS PR AFA SD 15 VIN-TRAS SD PAC-TRAS SD 16 TRAS PR SD: Stable Disease, PR: Partial Response, PD: Progressive disease, NE: non evaluated Conventional treatment: CAR: Carboplatin, PAC: Paclitaxel, VIN: Vinorelbin, DOC: Docetaxel. HER2 specific treatments: TRAS: Trastuzumab, LAP: Lapatinib, AFA: Afatinib, MASA: masatinib Taux de controle de la maladie : 96% pour le trastuzumab (n = 15), 100 % pour afatinib (n = 4).

25 Mutation de HER2 Femme 42 ans, non fumeuse, ADK stade IV, HER2 +. Traitement par Trastuzumab (hors AMM) - Docetaxel 02/11/ /08/2012 T C T Mazieres J, ESMO 2012

26 Mutation de HER2 Stage IV adk treated with chemo (B), lapatinib (C), vinorelbine and trastuzumab (D, E), Afatinib (G), Trastuzumab and taxol (H) (courtesy O. Gautschi)

27 Conclusion HER2 Chez qui demander? Tous adénocarcinomes stade IV (programme INCA) Par «défaut» femmes, non fumeurs. Comment diagnostiquer? Séquençage exon 20 HER2 Comment traiter? Introduction des anti-her2 après les traitements «classiques» Essais cliniques

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