Jacques Cadranel du service de Pneumologie de l hôpital Tenon. Un pas de géant contre la maladie!

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1 Un exposé pour mieux comprendre l univers des thérapeutiques ciblées! Jacques Cadranel du service de Pneumologie de l hôpital Tenon Un pas de géant contre la maladie!

2 Traitements des CBNPC Limites des traitements conventionnels insul ts apoptosis Antimétabolites - gemcitabine - pemetrexed Alkylants - ifosphamide Poisons du fuseau - vds, vnr - taxanes platines taxanes Anti-topoisomerases - VP16 Chimiothérapie dans les stades IV RR SD PD Surve y % 1- yr % 2- yr TTP Phase III (1st-line) 20 % 21 % 45 % % 8-12 % 3-4 Phase III (2ndline) 8-10 % 45 % 45 % 8 30 % 0 % 3.5 Mountai n (true life) % 5 % -

3 Traitements des CBNPC Limites des traitements Mauvais ciblage du tissu tumoral conventionnels chirurgie et radiothérapie ciblage lié au volume de tissu tumoral à traiter perte obligatoire de poumon sain (résection carcinologique, volume de sécurité, radiothérapie externe, mobilité des bases pulmonaires ) chimiothérapie ciblage préférentiel des cellules tumorales cyclantes (< 5 à 50 % des cellules) ; inefficace sur cellules quiescentes toxicité sur tissus sain à fort renouvellement (hématopoïèse, tube digestif ) et

4 Traitements des CBNPC Intérêts théoriques des biothérapies ciblées Ciblage biologique spécifique du tissu tumoral permettant : accumulation de la biothérapie dans la tumeur traitement de tous les sites tumoraux (primitif et métastatiques) ; cellules cyclantes et quiescentes préservation des tissus sains traitements à la carte et de durée indéfinie

5 Cibles potentielles des biothérapies Caractéristiques du tissu Perte de contrôle de l homéostasie cellulaire résistance à l apoptose augmentation du pouvoir réplicatif tumoral résistance à la sénescence (re-expression des télomérases) Perte des contacts cellulaires et augmentation de la motilité Perversion du microenvironnement Hanahan D, Cell 2000,100:57

6 Cibles potentielles des biothérapies Perte de contrôle de l homéostasie cellulaire growth factor-r FAS TNF-rdeath-r ras Pi3K JAK raf Mek Erk BAD PTEN Akt NFKB Stat MEKK JNK Bcl2 BAX IAP caspases p53 transcription cyclin kinase inh. SMAC DIABLO See HT, Int J Gynecol Cancer 2003,13:701 E2F RB PPP RB E2F apoptos is prolifera tion cell arrest

7 Cibles potentielles des biothérapies Caractéristiques du tissu Perversion du microenvironnement tumoral modification du tissus conjonctif et de la matrice extra-cellulaire néoangiogénèse échappement au contrôle de la réponse immune et inflammatoire QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Hanahan D, Cell 2000,100:57

8 Biothérapies ciblées dans les CBNPC Diversité des outils thérapeutiques Ac. monoclonaux humanisés Petites molécules Thérapie génique Oligonucléotides antisens DNA function RNA protein DNA sequence SiRNA No function No protein

9 La famille ErbB/HER EGF Activité tyrosine-kinase Prot 1 Prot 2 Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

10 La famille ErbB/HER Activité tyrosine-kinase Prot 1 Prot 2 Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

11 La famille ErbB/HER EGF Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

12 La famille ErbB/HER EGF EGF Autophosphorylation Transphosphorylation Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

13 La famille ErbB/HER

14 BTC Les anti-egfr en 2007 La famille ErbB/HER 4 Homodimers HER3-HER3 HER2-HER2 EGFR-EGFR HB-EGF TGF alpha HER4-HER4 Epi EGF 1. Dimérisat ion AR 6 Heterodimers Membrane HER2-HER3 EGFR-HER4 EGFR-HER3 EGFR-HER2 HER2-HER4 2. Phosphorylat ion HER3-HER4 3. Activati on Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

15 La famille ErbB/HER TGFa EGFR HER2 HER3 HER4 tyrosine kinase tyrosine kinase

16 La famille ErbB/HER QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. Modulation de l activité de l EGFR - surexpression du ligand (EGF, TGF) - surexpression du récepteur (amplification génique) - transactivation indépendante du ligand (EGF-r VIII) - modulation de l activité du récepteur (hétérodimères, mutations activatrices, mutations inhibitrices) - activation parallèle des voies Sirotnak FM, Clin Cancer Res 2000, 6:4885; de transduction Gandara DR, intracellulaire Clin Cancer Res 200

17 Les thérapeutiques anti- QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. ErbB/HER Anticorps anti- EGFR/Her-2 - cetuximab, Erbitux (AMM colon) - trastuzumab, Herceptin (AMM sein) Inhibiteurs spécifiques de la TK - gefitinib, Iressa - erlotinib, Tarceva (AMM poumon) Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05

18 Les thérapeutiques anti- ErbB/HER gefitinib erlotinib

19 Etudes pré-cliniques Activité antitumorale du gefitinib sur une xenogreffe de tumeur pulmonaire humaine (LX-1) Témoin ZD Paclitaxel ZD paclitaxel 0 Jours Sirotnak FM, Clin Cancer Res 2000, 6:4885

20 Etudes pré-cliniques Histology EGFR+ Small cell 0% Adenocarcino ma 39% (1175) Large cell 38% (98) Squamous 58%* * p < (1206) Meta-analysis of 18 studies and 2972 patients Great variations of over-expression between studies (27-83%) No prognostic value clearly identified Nakamura H, Thorax 2006, 61:140

21 Population cible, dose thérapeutique (phase I) Dose toxique max tolérable = 900 mg Dose efficace 50% = 300 mg Baselga J J, Clin Oncol

22 Efficacité, toxicité, facteurs prédictifs (phase II) EGFR-TKI en monothérapie après échec de plus d une ligne de CT Pays Doses (mg/j) N RO TTP (mois) Taux de contrôle Survie (mois) Survie à 1 an IDEAL 1 Gefitinib Jap/Eur ,4 % 2,7 54,4 % 7,6 35 % Jap/E ur % 2,8 51,4 % 8,0 IDEAL 2 Gefitinib USA ,8 % 1,8 42,2 % 6,5 29 % USA ,8 % 1,5 36 % 5,9 24 % Fukuoka M J, Clin Oncol 2003, 21:2237; Kris MG, JAMA 2003, 290:2149 ; Perez-Soler R, J Clin 29 Oncol % 2003, 22:3238 Perez-Soler Erlotinib USA ,3 % 1,2 47,4 % 8,4 40 %

23 Réponse et amélioration symptomatique Les anti-egfr en 2007 Efficacité, toxicité, facteurs Taux de réponse prédictifs (phase II) Rapidité du bénéfice clinique obtenu (IDEAL 2) Taux d'amélioration symptomatique Délai d'apparition de l'amélioration symp 40 % 30 % Médiane : 2 semaines % 35 % 20 % % ZD mg 9 % ZD mg 20 0 ZD mg ZD mg 10 % 0 % weeks Kris MG, JAMA 2003, 290:2149

24 Efficacité, toxicité, facteurs prédictifs (phase II) Diarrhée Rash Acné Sécheresse cutanée Nausée Vomissement Prurit Anorexie Augmentation ALAT Augmentation ASAT WCLC D après Forsythe B, Royaume- 250 mg/jour 500 mg/jour Patients (%)

25 Efficacité, toxicité, facteurs Patients prédictifs (phase II) Incidence des pneumopathies interstitielles Global (n=~80,000) Post AMM Japon (n=~37,000) Incidenc (décès) e 1,00 % (0,37) 2,00 % (0,70) Hors Japon (n=~44,000) 0,33 % (0,10) EAP (US) (n=~24,000) 0,36 % (0,06) EAP (reste du monde) (n=~14,500) 0,35 % (0,06) EAP, Expanded Access Programme, mise à jour au 06/08/03 WCLC D après Forsythe B, Royaume-

26 Efficacité, toxicité, facteurs prédictifs (phase II) Facteurs prédictifs de réponse dans IDEAL 2 (analyse multivariée) - sexe féminin : OR=2,65 [1,19-5,91], p=0,017 - ADC : OR=1,29 [1,29-11,02], p=0,021 - Japonais : OR=1,64 [0,71-3,94], p=0,25 Autres facteurs (analyse multivariée) - ADC-WBF : OR=13,5 [1,8-NR], p=0,01 Fukuoka M, J Clin Oncol 2003, 21:2237; Kris MG, JAMA 2003, 290:2149; Miller VA, J Clin Oncol 2004, 22:1103; Perez-Soler R, J Clin Oncol 2004,

27 Relativité du ciblage thérapeutique Réponse : 9 à 19 % Contrôle : 35 à 50 % Rash cutané : 45 à 75 Diarrhée : 40 à 60 % Ciblage d une voie de signalis et non de la cellule tumorale Efficacité dépend de la domina voie de signalisation dans la ce QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. Index thérapeutique dépend du d activation de la voie de signa le tissu tumoral et le tissu sai épaisseur de la couche apoptose des kératinoc

28 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Etudes contrôlées vs traitement de référence INTACT 1 (n=1093)/talent (n=1172) : gemcitabine and cisplatin INTACT 2 (n=1037)/tribute (n=1059) : paclitaxel and carboplatin R a Chemotherapy mg ou 500 n x 6 cycles mg/day gefitinib d Continue TKI or o mg/day placebo m erlotinib until disease i Chemotherapy progression s x 6 cycles + placebo e Primary endpoint : surviva Giaccone G, J Clin Oncol 2004, 22:777; Herbst R, J Clin Oncol 2004, 22:785; Herbst R, J Clin Oncol 2005, 23:5892; Gatzemeier U, J Clin

29 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Etudes contrôlées vs traitement de référence L administration simultanée d un EGFR-TKI à une chimiothérapie associant un sel de platine en première ligne n améliore pas la survie des malades porteurs d un CBNPC de stade avancé % de patients 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Iressa 250 Iressa 500Placebo Médiane (mois) 9,92 Survie à 1 an43 % 9,86 41 % 11,07 45 % Log rank p=0,3875 0, Survie (mois) Iressa 500 mg/j Iressa 250 mg/j Placebo Giaccone G, J Clin Oncol 2004, 22:777; Herbst R, J Clin Oncol 2004, 22:785; Herbst R, J Clin Oncol 2005, 23:5892; Gatzemeier U, J Clin

30 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Raisons de l échec des études d association CT et EGFR-TKI voie de l EGFR non dominante dans les tumeurs (dilution du bénéfice thérapeutique) antagonisme des modes d action entre les EGFR-TKI (actifs sur cellules quiescentes) et les antimitotiques (actifs sur les cellules cyclantes) importance du schéma thérapeutique

31 Etudes contrôlées vs placebo (absence de traitement de référence, progression après première ligne de CT) BR.21 (n=731) Inclusion criteria - CBNPC - IIIB/IV - PS:0-3 - progression 1 CT ISEL (n=1692) Inclusion criteria - CBNPC - IIIB/IV Stratification - center - PS (0/1 vs 2/3) - response prior CT (CR/PR:SD:PD) - prior regimens (1 vs 2) - prior platinum (Y vs N) ISEL : survival - PS:0-3 Shepherd F, N Engl J Med 2005; 553:123; Thatcher by stratified log rank test - progression 1 N, Lancet 2005; 366:1527 CT Les anti-egfr en 2007 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Stratification - histology - gender - smoking habits - response prior CT (CR/PR:SD:PD) R A N D O M I Z E BR.21: erlotinib 150 mg/dy 2 ISEL : gefitinib 250 mg/dy 1 placebo BR.21: survival by stratified log rank test

32 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) n Age PS<2 woman Asian non-smoker ADC 2 CT Progressors BR.21 erlotin ib yrs 65.8% 35.5% 12.9% 21.3% 50.4% 49.4% 27.9% placeb o yrs 68.3% 34.2% 12.2% 17.3% 49% 49.8% 28% ISEL gefitinib placebo yrs 66% 33% 21% 21% 48% 51% 38% yrs 69% 33% 19% 19% 48% 51% 40% Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123; Thatcher N, Lancet 2005, 366:1527

33 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) OR SD 9% PD 35% NE 38% Survival 18% 1-year survival TTP BR.21 erlotinplaceb ib o % 2.4 1% 27% 57% 15% % 2.0 ISEL gefitinib placebo 8% 1% 32% 31% 38% 55% % 21% % 28% 40% 32% Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123; Thatcher N, Lancet 2005, 366:1527

34 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) 25 th, september 2005 BR.21 ISEL erlotinplaceb gefitinib placebo OR ib o 8 % 1 % SD Therapeutic 44 % 28 % 40 % 32 % Risk 9 % for Indication 1 death % Risk 32 % for 31 death % PD 35 % 27 % 38 % 55 % NE Tarceva is indicated 38 HR % = 0.72 for 57 the % treatment -HR of = patients Survival with locally 95%CI=[ ] advanced 18 % or 15 metastatic % 95%CI=[ ] 5.6 non-small 5.1 cell 1-year lung cancer survival 6.7 after p=0.001 failure4.7 of at least 27 one % p=0.11 prior 21 % TTP 31 % - - chemotherapy regimen % 2.0 Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123; Thatcher N, Lancet 2005, 366:1527

35 Bénéfice de survie, facteurs gefitinib prédictifs (phase III) Raisons de la négativité de l étude ISEL? bénéfice majeur du gefitinib bénéfice mineur du gefitinib aucun bénéfice placebo PROBABILITY OF SURVIVAL PROBABILITY OF SURVIVAL IRESSA HR= % % CI=[0.78, : 1.03], p=0.11 M édianeplacebo=5.1mois M édianeiressa=5.6mois Placebo SURVIVAL TIME (MONTHS) moins bonne sélection des malades? nécessité d une

36 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Raisons de la négativité de l étude ISEL? Adénocarcinome Iressa Placeb Survie (mois) 6,3 5,4 o HR (95%IC) 0,84 (0,68-1,03) p 0,089 Non fumeurs Iressa Placeb Asiatiques Iressa Placeb 8,9 6,1 o 9,5 5,5 o 0,67 (0,49-0,92) 0,66 (0,48-0,91) 0,012 0,01 Thatcher N, Lancet 2005; 366:1527

37 Bénéfice de survie, facteurs prédictifs (phase III) Raisons de la négativité de l étude ISEL? Baselga J J, Clin Oncol EGFR-TKI ISEL gefitini b BR21 erlotini b dose/j 250 mg/j 150 mg/j [C] plasma 1 µm/l 3 µm/l EGFRmut [CI-50%] 0,015 µm 0,015 µm [CI-100%] 0,2 µm 0,2 µm EGFR-wt [CI-50%] 0,1 µm 0,1 µm

38 Le premier dogme de l étude Traitez les tous BR21 Factors Erlotinib:Placebo PS 0-1 PS 2-3 Male Female <65yr >65 yr Adeno Ca Squamous Cell Ca Other Histology Prior Wt Loss <5% Prior Wt Loss 5-10% Prior Wt Loss >10% Non-smoker Current/Ex-smoker 1 Prior Regimen 2+ Prior Regimens Erlotinib:Placebo Prior Platinum No Prior Platinum Prior Taxane No Prior Taxane Best prior response: CR/PR Best prior response: SD Best prior response: PD Dx to Randomization: <6 mo Dx to Randomization: 6-12 Dx to Randomization: >12 EGFR-positive EGFR-negative EGFR-unknown Canada/US Rest of World Asian Hazard Ratio Hazard Ratio Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123

39 Traitement de 2 nd ligne prêt à Doc Plac. Pem. Doc. Erl. Plac. n Female 30% 35% 31% 25% 35% 34% PS 1 75% 75% 89% 88% 65% 68% ADC ND ND 54% 48% 50% 49% OR 7% - 9% 9% 8.9% <1% DCR 44% - 46% 46% 45% - DPF Survival porter Shepherd F, J Clin Oncol 2000, 18:2095; Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:

40 Traitement de 2 nd ligne prêt à Doc Plac. Pem. Doc. Erl. Plac. n Female 30% 35% 31% 25% 35% 34% PS 1 75% 75% 89% 88% 65% 68% ADC ND ND 54% 48% 50% 49% OR 7% - 9% 9% 8.9% <1% DCR 44% - 46% 46% 45% - DPF Survival porter Shepherd F, J Clin Oncol 2000, 18:2095; Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:

41 Traitement de 2 nd ligne prêt à Doc Plac. Pem. Doc. Erl. Plac. n Female 30% 35% 31% 25% 35% 34% PS 1 75% 75% 89% 88% 65% 68% ADC ND ND 54% 48% 50% 49% OR 7% - 9% 9% 8.9% <1% DCR 44% - 46% 46% 45% - DPF Survival porter UNIFIED EFFECTS OF TREATMENT. 6.7 Shepherd F, J Clin Oncol 2000, 18:2095; Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:

42 Mode d administration voie fréquence prémédication Toxicité Les anti-egfr en 2007 Traitement de 2 nd ligne prêt à Neutropénie grade 3/4 Anémie grade 3/4 Anorexie Asthénie Diarrhée Rash Alopécie Docetaxel Pemetrexed Erlotinib IV IV oral /3 semaines /3 semaines /j cortisone 3 j de toxicité 49% 9% ND ND 23% 20% ++ Ramalingam S, The Oncologist 2006, 11:655 porter Le choix du profil cortisone 3 j ac folique/j; vit B12 IM/9s 5% 8% 62% 87% 21% 17% - aucune? <1% <1% 52% 52% 54% 75% ±

43 Ne peut on faire mieux que égal rlotinib : PFS = 2.2 Pemetrexed : PFS = 2.9? Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123

44 Ne peut-on faire mieux que égal? rlotinib : PFS = 2.2 Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123 Search predictive markers of response or progression Build comparative studies on selected populations to detect substantial clinical benefits and save patient s number Give to the selected population the

45 Critères cliniques de sélection? IDEAL I IDEAL II Pére z ISEL BR.2 1 Non-smoker OR Survival ()?? NS NS 18 vs 5% 8.9 vs vs 4% HR=0.4 Female OR Survival () HR=2.6 5 NA 19 vs 3% NA NS NS 15 vs 5% NS 14 vs 6% NS Asian OR Survival () HR=1.6 4 NA? NS NS 12 vs 7% 9.5 vs vs 8% HR=0.6

46 Critères biologiques de sélection? L858R Paez JG, Science 2004, 304:1497; Lynch TJ, N Engl J Med 2004, 350:2129; Pao W, PNAS 2004, 101:13307 EGFR gene mutation - dramatic response to EGFR-TKIs associated with EGFR mutations - TK domain, somatic and heterozygote gain mutations - 89% in exons 19 and 21-66% involve exon 19 del/( ) and exon 21

47 Critères biologiques de sélection? Lynch TJ, N Engl J Med 2004, 350:2129

48 Fréquence des mutations de l EGFR dans les populations non traitées par EGFR-TKI Séries Huang Japon Paez 50% Japon Marchett i Lynch Pao Les anti-egfr en 2007 Critères biologiques de ADC 38/69 (52 %) 15/70 (21 %) 17/289 (6 %) - sélection? ADC-WBF /86 (26 %) 2/15 (13 %) SCC 1*/24 (4 %) - 0/454 (0 %) Paez JG, Science 2004, 304:1497; Lynch TJ, N Engl J Med 2004, 350:2129; Pao W, PNAS 2004, 101:13307; 8/15 (53 Huang SF, Clin - Cancer Res - NSCLC 0/8 (0 %) 1/49 (2 %) 0/31 (0 %) 0/10 (0 %)

49 Critères biologiques de sélection? Polysomie et surexpression de l EGFR patients - 66% homme - 15% NF - 53% ADC - 86% stade IV - > 1 ligne - Gefitinib 500 mg Cappuzzo F, JNCI

50 Critères biologiques de sélection? ADC (n=24) gefitinib (OR=50%) ADC (n=60) ADC-BAC (n=36) erlotinib (OR=36%) EGFR mut 38% (9/24) K-Ras mut 21% (5/24) EGFR mut 22% (8/36) K-Ras mut 11% (4/35) OR PD OR 9/12 (75%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) 5/12 (42%) 8/10 (80%) 0/26 (0%) 0/10 (0%) 4/26 (15%) Pao W, PLoS Medicine 2005, PD OR PD OR EGF-r mut : OR=77% et PD=0%, p= K-ras mut : OR=0% et PD=25%, p=0.02 PD

51 Le deuxième dogme de l étude EGFR IHC (protein over-expression) (325/731, 44 %) EGFR FISH (gene amplification) (125/731, 17 %) BR21 EGFR sequencing (gene mutation) (177/731, 24 %) Tsao MS, N Engl J Med 2005; 553:123

52 Le deuxième dogme de l étude BR21 OR Survival

53 Le deuxième dogme de l étude Traitez les tous BR21 OR Survival

54 Resistez au dogme BR21 Biological study not planned in the protocol design ; about 1/3 of patients did have biological analyses 10% of EGFR mutation among caucasian patients 20% in BR.21 90% in exons 19 and 21 only 47% in BR.21 > 80% of response rate to EGFR- TKIs 16% in BR.21 Nabhan no C and transition Takano T and Pao W type and Marchetti mutations A, N Engl J Med 2006; 554:1739

55 D une prescription prêt à porter Objective response to EGFR-TKIs in unselected and EGFR mutation enriched populations Pem. Doc. Plac. Erl. TKI-EGFR* mut-/mut+ n /93 Female 31% 25% 34% 35% 29%/60% ADC 54% 48% 49% 50% 9%/65% OR 9% 9% <1% 8.9% 11%/74% DCR 46% 46% - 45% 42%/84% *Results compiled from 9 studies Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123; Chan SK, Eur J Cancer 2006, 42:17

56 à une prescription sur mesure Objective response to EGFR-TKIs in unselected and EGFR mutation enriched populations Pem. Doc. Plac. Erl. TKI-EGFR* mut-/mut+ n /93 Female 31% 25% 34% 35% 29%/60% ADC 54% 48% 49% 50% 9%/65% OR 9% 9% <1% 8.9% 11%/74% DCR 46% 46% - 45% 42%/84% *Results compiled from 9 studies Hanna N, J Clin Oncol 2004, 22:1589; Shepherd F, N Engl J Med 2005, 553:123; Chan SK, Eur J Cancer 2006, 42:17

57 EGFR mutations and survival with EGFR-TKIs Author Characteristics Risk of death Mitsudomi (n=59) à une prescription sur Takano (n=66) mesure Japan, G in relapse after surgery Japan, G in relapse after surgery mut- vs mut+ Mitsudomi T, J Clin Oncol 2005, 23:2513; Takano T, J Clin Oncol 2005, 23:6 Han WS, J Clin Oncol 2005, 23-Epub; Tsao MS, N Engl J Med 2005; 553:123. p HR= HR= vs 20 Han (n=90) Korea, G in stage IIIB-IV HR= vs 30.5 Cortes-Füntes ND 4.9 vs <

58 Les résistances secondaires? Man 71 yrs, former smoker, ADC in complete response on Iressa, EGFR gene deletion in exon 19 (dell747-s752) Relapse 24 months later, identification of a novel mutation in exon 21 (T790M) confering resistance to EGFR-TKIs, in vitro Kobayashi S, N Engl J Med 2005, 358:786

59 Les résistances secondaires? T790M Gefitinib Kobayashi S, N Engl J Med 2005, CL

60 Les résistances secondaires? 18 CBNPC Pré-EGFR-TKI Post-EGFR-TKI RO au gefitinib 6 Del/Ins exon 19 2 L858R exon 21 0 T780M exon 20 6 Del/Ins exon 19 2 L858R exon 21 3 T790M exon 20 0 c-met amplification 2 c-met amplification 9/18 T790M Engelman, Science 2007, 316: Del/Ins exon 19 6 L858R exon 21 7 T790M exon 20 2 c-met amplification 4/18 c-met 1/18 T790M+c-met

61 Engelman, Science 2007, 316:1039 Les anti-egfr en 2007 Les résistances secondaires?

62 1 ére Les anti-egfr demain Les différentes approches Interrogation du site NSCLC AND Phase III trials AND erlotinib AND advanced NSCLC N=12 (dont 2 en association avec la radiothérapie cérébrale) N=52 AND all phases ligne erlotinib vs CT vs ddp/gem, switch à la progression (TORCH) ± anti-angiogénique ± bevacizumab (BETA-lung) ± Su (A618) population ciblée PS 2-3, vs placebo (LLCG- Topical) EGFR mut, vs CT (GECP0601) maintenance CT+beva, puis erlotinib±beva (ATLAS) 2 éme ligne erlotinib vs CT vs pemetrexed (CT06.05) vs TKI vs ZD6474 (D4200) population ciblée sujet âgé stratégie, erlotinib après monovs bi-ct (IFCT0601)

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64 ére Le cancer bronchique en France nouveaux cas par an 5 hommes/1 femme ; age moyen 60 ans > 80 % cas liés au tabac 85 % cancers bronchiques non à petites cellules 2 malades sur 3 forme étendue/métastatique < 15 % malades guéris

65 Les anti-egfr demain Les différentes approches EGFR-TKI première ligne Maladie localisée Péri-opératoire sur ciblage biologique Maladie étendue (pas de ciblage biologique) Sujets âgés, fragilisés Consolidation après contrôle CT ou RT/CT Consolidation ± bevacizumab après contrôle CT ou RT/CT EGFR-TKI 2 éme ligne Associations avec anti-angiogéniques Consolidation après contrôle CT ou RT/CT Séquentiel avec CT Vs chimiothérapie sur qualité de vie

66 Les anti-egfr en 2006 à une prescription sur mesure A darwinian question on the evolution of oncol

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68 Facteurs indépendants de prédiction de la présence de mutations de l EGFR (n=860) Variable CBA vs ADC Critères biologiques de Non fumeur vs fumeur Marchetti A, J Clin Oncol sélection? OR 4,542 3,632 95% CI 2,132-9,678 1,603-2,895 0,012 8,230 Femme vs homme - NS* 1,259- * K-ras Aucune WT mutation vs K- de K-ras chez les mutés 6,658pour EGF-R p<0, ras muté - p 0,0009 0,002

69 Les anti-egfr en 2006 Résistez au dogme BR21 EGFR subgroups analyses within treatment group revealed a prognostic/predictif effect of EGFR Treatmen t n Media n HR 95%CI p Placebo EGFR+ EGFR [ ] 0.56 Erlotini 0.74 [ Johnson JR, Clin Cancer Res 2005,11:6414

70 La famille ErbB/HER QuickTime et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. Pao W, J Clin Oncol 2005, 23:Epub 14/03/05 maintien la survie et permet la prolifération des cellules épithéliales activité oncogénique dans modèles animaux (v-erbb chez poulet) sur-expression par cellules tumorales par rapport à tissu normal et activation des voies de signalisation