Les voies de co-stimulation

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1 8 ème Journée Scientifique du CRI Les voies de co-stimulation Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques rares"

2 Le dialogue intercellulaire 2 Cytokines Cytokines Stimulation LT CPA LB Co-stimulation Cellules résidentes

3 Les voies de co-stimulation 3 Une définition consensuelle "Un signal complémentaire régulant l'activation, la prolifération ou la survie d'une cellule" Activation Régulation Inhibition Ce co-signal peut être induit par un facteur soluble (cytokine) ou une molécule membranaire. Rôle majeur dans la réponse immunitaire régulation de la tolérance régulation de l'immunosurveillance anti-infectieuse anti-tumorale

4 Les voies de co-stimulation : Quid? 4 CPA LT Cellules résidentes LB

5 5 Les différentes familles de molécules de co-stimulation Superfamille des immunoglobulines Superfamille de TNF / TNF R Autres voies de co-stimulation B7.1 (CD80) / CD26 - CTLA-4 B7.2 (CD86) / CD28 - CTLA-4 ICOS / ICOS ligand PD-1 / PDL-1 B7-H3 /? B7-H4 /? HVEM / BTLA-4 CD22/? CD40 / CD40 ligand OX40 / OX40 ligand 4-1BB (CD137) / 4-1 BBL CD27 / CD27 ligand (CD70) CD30 / CD30 ligand HVEM / LIGHT GITR / GITR L DR4-5 / TRAIL RANK / RANK ligand TWEAK/DR3 Fn14 BAFF-APRIL / BAFF-R, BCMA, TACI, APRIL-R PRRs/PAMPs KIR-NKG2 / HLA MIC Adhesines (CD2-ICAM) / LAF 1-3 SLAM/SLAM Chémokines / récepteurs TIM/TIM

6 Les voies de co-stimulation : Quid? 6 Superfamille des Ig B7.1 (CD80) CD28 B7.2 (CD86) CTLA-4 (CD152) - ICOS-L ICOS CPA PD-L1 (B7-H1) PD-1 - LT PD-L2 (B7-DC)? - B7-H3? - B7-H4 - HVEM BTLA -

7 Les voies de co-stimulation : Quid? 7 Superfamille des TNF/TNF R CPA CD40 CD40L OX40L OX40 CD30L CD30 LIGHT HVEM 4-1 BB L 4-1 BB CD27L CD27 RANK RANK L GITR L GITR DR 4/5 TRAIL TWEAK DR3/Tn14 LT

8 Les voies de co-stimulation : Quid? 8 Autres voies de co-stimulation HLA/MIC KIR/NKG2 ABD - /? CD5/CD44/CD9/CD63 ICAM1/CD2 LFA1/LFA3 - / CPA TIM? TIM SLAM SLAM HSA (CD24)?? CD5 LT TLR TLR - / Ligands des TLR

9 Les voies de co-stimulation : quel inventaire? 9 CD28 B7.1 (CD80) - CTLA4 BAFF APRIL CD30L CD30 - Cellules collaboratrices avec les LB OX40/OX40L? CD40/CD40L OX40/OX40L CD22 CD40L/CD B7-H3 4-1 BB L CD27L (CD70) B7.2 (CD80) - BAFF R (BR3) BCMA TACI 4-1 BB CD27 - PD1/PDL-1,2 PD1/PDL-1,2 -? - HVEM BTLA - ICOS/ICOSL ICOS/ICOSL DR 4/5 TRAIL HSA (CD24)? LB? TLR Ligands des TLR CD5 TLR4,7,8,9 /-

10 10 LB autoréactif MRL/Lpr TLR9 BCR IgG2 chromatine ADN bactérien (CpG) FR Les lymphocytes B peuvent être activés comme des cellules de l'immunité innée par des débris microbiens (PAMPs) via des récepteurs spécifiques (TLR). Sans ce signal (ADN CPG TLR9), ils ne produisent pas d'auto-ac (FR). Leadbetter et al. Nature 2002; 416 : 603. Martin et al. Ann Rev Immunol 2006; 24 :

11 Comment sont exprimées et régulées les voies de co-stimulation? 11 Expression spécifique par certaines cellules de façon constitutive ou induite Un récepteur peut avoir plusieurs ligands reconnus avec des affinités différentes Equilibre entre les systèmes activateurs et inhibiteurs Interdépendance de l'expression des molécules

12 Le système PD1 PD-L1/PD-L2 Thymus LT, LB NKT Cellules myéloïdes - PD1 12 PD-L1 PD-L2 TLR4 R STAT1 Thymus Cœur Poumon Rein Rate/foie Pancréas Intestin grêle Placenta LT, LB Macrophage CD Macrophage CD STAT6 IL-4R R IL-4 Cytokines

13 13 CPA (6) ICOS L B7.1/7.2 CD40 PD-L1 (3) (5) (8) (1) (5) (4) (10) (5) ICOS CTLA-4 (7) (7) CD28 (4) CD40 L PD1 LT (3) (2) (2) - LT (9) -

14 14 Molécules régulatrices de la co-stimulation (voie CD28/B7) en cours d'évaluation dans des études cliniques Inhibiteurs de la co-stimulation Indications et développement CTLA-4 Ig (Abatacept) PR (AMM) Arthrite juvénile Lupus Sclérose en plaque LEA 29Y (Belatacept) Rejet de greffe Anti-CD80/86 Rejet de greffe Anti-CD80 Psoriasis Anti-BAFF (Belimumab) PR Lupus TACI-Ig (Atacicept) PR Lupus Lymphome SEP BR3-Fc PR Activateurs de la co-stimulation Anti-CTLA-4 (MDX-010 (Ipilimumab) et CP- 675, 206 (Ticilimumab)) Anti-CD28 (TGN 1412) Indications et développement Tumeurs Leucémie Cancer du rein CC-5012 (IMID3) activateur de CD28 Myélome Agoniste de CD28 Tumeurs

15 Des molécules de co-stimulation marqueurs de la réponse thérapeutique 15 PBMC Epitope tolérisant d'un peptide proinflammatoire (Dna JP1) (étude phase II) 5 PR Analyse des PR «répondeurs» (ACR 20) à M6 Etude des LT par FACS T reg T reg PD1 T reg PD1- CD4 PD1 Etude fonctionnelle des Treg (supression des LT eff) Van den Broer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : Abst 435.

16 Des molécules de co-stimulation marqueurs de la réponse thérapeutique 16 % de supression de T effecteurs CD4 CD25 CD % 63.74% CD4 CD25 CD127- PD % 57.09% CD4 CD25 CD127- PD1-1.37% 1.62% CD4 CD25- CD127- PD1 1.85% 26.40% Il existe différentes populations de LT reg induites par une tolérisation : les LT PD1 sécrètent plus d'il-10 et de TGFβ ces LT reg PD1 sont induits par l'expression chez les répondeurs de B7-H1 sur les CPA CPA B7-H1 PD1 T Van den Broer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : Abst 435.

17 Des molécules de co-stimulation cibles thérapeutiques 17 Rat GvHD ICOS Modèle de sclérodermie Ac anti-icos (IgG2) effet ADCC versus IgG2 contrôle LT mémoire LT folliculaire Helper Efficacité très significative de l'ac anti-icos Réduction des lésions cutanées à 12 jours (3.4X p<0.002) et à 28 jours (8.1X p<0.001) Déplétion en LT Fh et réduction de l'expression des LB au sein des centres germinatifs Carlesso et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : Abst 1065.

18 18

19 L'immunomodulation de PD1-/PD1L (B7H1) dans un modèle de lupus (NZB/WF1) 19 NZB/WF1 Ac anti-pd1 Ac anti-pd1l NZB/WF1 Les Ac anti-pd1 réduisent l'infiltrat rénal par l es LT CD4 PD1 high (sécréteurs d'ifnγ et d'il-10) améliorent (?? réduisent) la mortalité des souris Kasagi et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : abst 2015.

20 Le système B7S1 (B7-H4, B7) 20 Stimulation LT, LB Monocyte CD LT reg B7S1 B7S1L - LT

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