Vieillissement Immunitaire

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1 Vieillissement Immunitaire Dr Florent Guerville Service de Gérontologie Clinique Service de Néphrologie CHU de Bordeaux CNRS UMR 5164 «Composantes Innées de Réponse Immunitaire et Différenciation» 19 mars 2015 Monaco Age Oncologie

2 Vieillissement immunitaire et Oncogériatrie Immunosénescence Cancers des sujets âgés Immunosurveillance anti-tumorale

3 Vieillissement immunitaire et Oncogériatrie Immunosénescence Cancers des sujets âgés Immunosurveillance anti-tumorale

4 Hanahan D et al. Cell 2000 Hallmarks of Cancer

5 Hallmarks of Cancer Hanahan D et al. Cell 2000 Hanahan D et al. Cell 2011

6 Immunosurveillance Bases Expérimentales et Arguments Epidémiologiques Les souris sans lymphocytes ont plus de tumeurs chimio-induites Incidence des tumeurs spontanées et chimio-induites dans divers modèles murins d immunodéficience Dunn GP et al. Nature Immunol 2002 Shankaran et al. Nature 2001

7 Immunosurveillance Bases Expérimentales et Arguments Epidémiologiques Les souris sans lymphocytes ont plus de tumeurs chimio-induites Incidence des tumeurs spontanées et chimio-induites dans divers modèles murins d immunodéficience Dunn GP et al. Nature Immunol 2002 Shankaran et al. Nature 2001 Déficits immunitaires innés Transplantation VIH Vieillissement? Incidence des cancers (pas seulement viro-induits)

8 Relation Immunité Tumeur : la Théorie des 3 «E» Elimination Immunosurveillance Equilibre Echappement Dunn GP et al. Nature Immunol 2002 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 2006

9 Relation Immunité Tumeur : la Théorie des 3 «E» Elimination Equilibre Immunosélection Echappement Dunn GP et al. Nature Immunol 2002 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 2006

10 Relation Immunité Tumeur : la Théorie des 3 «E» Elimination Equilibre Echappement Immunosubversion Dunn GP et al. Nature Immunol 2002 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 2006

11 Applications cliniques pronostiques et thérapeutiques Survie selon le TNM Survie selon l infiltrat lymphocytaire tumoral Galon et al Science 2006

12 Applications cliniques pronostiques et thérapeutiques Survie selon le TNM Immunothérapie : bénéfices sur la survie Mélanome métastatique Anti-CTLA4 : Ipilimumab Survie selon l infiltrat lymphocytaire tumoral Hodi et al NEJM 2010 Anti-PD1 : Nivolumab, Lambrolizumab Wolchok et al NEJM 2013 Hamid et al NEJM 2013 Adénocarcinome de prostate métastatique hormono-résistant Immunothérapie cellulaire : Sipuleucel-T Kantoff et al NEJM 2010 Galon et al Science 2006

13 Vieillissement immunitaire et Oncogériatrie Modifications phénotypiques et fonctionnelles du système immunitaire observées chez les sujets âgés ( sénescence cellulaire) Immunosénescence Cancers des sujets âgés Immunosurveillance anti-tumorale

14 Système immunitaire Schéma général Immunité innée Immédiate Aspécifique Dranoff, Nature Reviews Cancer 2004

15 Système immunitaire Schéma général Présentation de l antigène Activation Immunité innée Immédiate Aspécifique Dranoff, Nature Reviews Cancer 2004 Immunité adaptative Différée Spécifique Mémoire

16 Système immunitaire Schéma général Présentation de l antigène Activation Lymphocytes T régulateurs Immunité innée Immédiate Aspécifique Dranoff, Nature Reviews Cancer 2004 Immunité adaptative Différée Spécifique Mémoire

17 Immunité innée : Altérations fonctionnelles PNN Chimiotactisme, activités bactéricides Solana et al, Semin Immunol 2012 Monocytes Macrophages Chimiotactisme, phagocytose, cytokines inflammatoires Cellules dendritiques Présentation antigénique, reconnaissance des signaux de danger Cellules Natural Killer (NK) Activité cytotoxique, cytokines inflammatoires, prolifération

18 Immunité innée : Altérations fonctionnelles PNN Chimiotactisme, activités bactéricides Solana et al, Semin Immunol 2012 Monocytes Macrophages Chimiotactisme, phagocytose, cytokines inflammatoires Cellules dendritiques Présentation antigénique, reconnaissance des signaux de danger Cellules Natural Killer (NK) Activité cytotoxique, cytokines inflammatoires, prolifération Immunosuppression par les Myeloid-derived suppressor cells Bowdish et al, Oncoimmunol 2013

19 Immunité adaptative : Lymphocytes T (LT) Involution thymique Diminution du nombre de LT naïfs Haynes et al, Semin Immunol 2012 Inflation du pool de LT mémoire Raccourcissement des télomères Henson et al, Curr Opin Immunol 2012 Goronzy et al, Nat Rev Immunol 2013

20 Immunité adaptative : Lymphocytes T (LT) Involution thymique Diminution du nombre de LT naïfs Haynes et al, Semin Immunol 2012 Inflation du pool de LT mémoire Raccourcissement des télomères Henson et al, Curr Opin Immunol 2012 Restriction du répertoire antigénique Yager et al J Exp Med % des LT CD8 spécifiques du CMV Khan, J Immunol 2002 Goronzy et al, Nat Rev Immunol 2013

21 Immunité adaptative : Lymphocytes T (LT) Involution thymique Diminution du nombre de LT naïfs Haynes et al, Semin Immunol 2012 Inflation du pool de LT mémoire Raccourcissement des télomères Henson et al, Curr Opin Immunol 2012 Restriction du répertoire antigénique Yager et al J Exp Med % des LT CD8 spécifiques du CMV Khan, J Immunol 2002 Immunosuppression par les LT régulateurs Trzonkowski et at, Clin Immuol 2006 Goronzy et al, Nat Rev Immunol 2013

22 Immunité adaptative : Lymphocytes B (LB) Diminution du nombre de précurseurs B Diminution de la capacité de maturation et prolifération Min et al J Immunol 2006 Diminution du nombre de LB naïfs Johnson et al J Immunol 2002

23 Immunité adaptative : Lymphocytes B (LB) Diminution du nombre de précurseurs B Diminution de la capacité de maturation et prolifération Min et al J Immunol 2006 Diminution du nombre de LB naïfs Johnson et al J Immunol 2002 Mémoire à long terme : LB et anticorps fonctionnels Exemple de la grippe de 1918 Yu et al Nature 2008

24 Immunité adaptative : Lymphocytes B (LB) Diminution du nombre de précurseurs B Diminution de la capacité de maturation et prolifération Min et al J Immunol 2006 Diminution du nombre de LB naïfs Johnson et al J Immunol 2002 Mémoire à long terme : LB et anticorps fonctionnels Exemple de la grippe de 1918 Yu et al Nature 2008 Production d anticorps de moindre affinité, auto-anticorps Weksler et al Vaccine 2000

25 Inflammaging Inflammation chronique à bas bruit Cytokines pro-inflammatoires Retentissement cardio-vasculaire, cognitif, métabolique, carcinogénèse Franceschi et al Ann NY Acad Sci 2000 Ferrucci et al Blood 2005

26 Inflammaging Inflammation chronique à bas bruit Cytokines pro-inflammatoires Retentissement cardio-vasculaire, cognitif, métabolique, carcinogénèse Franceschi et al Ann NY Acad Sci 2000 Ferrucci et al Blood 2005 Rôle de l inflammasome? Stress Danger Recepteur de danger + Protéine adaptatrice + Inflammasome Caspase-1 = Cellules de l immunité innée Cytokines Inflammatoires : IL-1b, IL-18 Martinon et al., Mol Cell 2002

27 Inflammaging Inflammation chronique à bas bruit Cytokines pro-inflammatoires Retentissement cardio-vasculaire, cognitif, métabolique, carcinogénèse Franceschi et al Ann NY Acad Sci 2000 Ferrucci et al Blood 2005 Rôle de l inflammasome? Modèle de souris âgées sans molécule NLRP3 de l inflammasome Bénéfice sur : - l inflammation chronique - l intolérance au glucose - l involution thymique et l inflation du pool de LT mémoire - la dégénérescence cérébrale (hippocampe) - l équilibre, la marche et les fonctions cognitives - l os Youm et al, Cell Metabolism 2013

28 Conséquences cliniques de l immunosénescence Moindre réponse à de nouveaux challenges immunitaires Incidence des infections Moindre réponse vaccinale Weinberger Clin Inf Dis 2008 Incidence des cancers? Inflammaging : maladies liées à l âge Auto-immunité

29 Vieillissement immunitaire et Oncogériatrie Immunosénescence Cancers des sujets âgés Immunosurveillance anti-tumorale

30 Vieillissement immunitaire et Oncogériatrie Immunosénescence Cancers des sujets âgés Défaut d immunosurveillance anti-tumorale?

31 Cancers des sujets âgés : Rôle de l immunosénescence? L immunosénescence n est pas la seule cause des cancers des sujets âgés Les cellules impliquées dans l immunosurveillance anti-tumorale présentent des dysfonctions chez les sujets âgés Hanahan et al Cell 2011 Parmi les sujets âgés, ceux ayant un cancer ont : - des MDSC circulantes plus nombreuses (Bowdish et al, Oncoimmunol 2013) - moins de LT CD8 naïfs circulants et des monocytes et lymphocytes avec télomères plus courts (Falci Exp Gerontol 2013)

32 Perspectives d implications cliniques Bio-marqueurs : Amélioration de l évaluation pronostique? Falandry et al Crit Rev Oncol Hematol 2013 Pallis J Geriatr Oncol 2014 Lymphopénie «Profil de risque immunitaire» : prédictif de mortalité à ans (ratio LT CD4/CD8 bas, nombreux LT CD8 mémoires, sérologie CMV +) Taux de cytokines inflammatoires : CRP en urologie Strindhall et al Exp Gerontol 2007 Saito et al Nature Reviews Urology 2011 Faisabilité? Valeur pronostique en onco-gériatrie?

33 Perspectives d implications cliniques Bio-marqueurs : Amélioration de l évaluation pronostique? Falandry et al Crit Rev Oncol Hematol 2013 Pallis J Geriatr Oncol 2014 Faisabilité? Valeur pronostique en onco-gériatrie? Thérapeutiques : Individualisation de l immunothérapie en fonction du stade de l interaction immunité/tumeur Giraldo et al, Curr Opin Immunol 2014

34 Conclusions Immunosurveillance anti-tumorale Implications pronostiques et thérapeutiques Immunosénescence Altérations fonctionnelles de l immunité innée Lymphocytes : inflation du pool mémoire, restriction du répertoire Inflammaging Participation probable à l incidence des cancers Perspectives cliniques Bio-marqueurs? Individualisation de l immunothérapie?

35

36 Immunothérapie anti-tumorale Ac anti-ctla-4 n = 676 (âge moyen 56 ans) Mélanome métastatique Cellule présentatrice d antigène Lymphocyte T Hodi et al NEJM 2010 Mellman et al Nature 2011

37 Relation Immunité Tumeur : la Théorie des 3 «E» Elimination Equilibre Echappement Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 2006

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