Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2015

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1 Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2015 Dr Pierre COMBE, Oncologie médicale HEGP Introduction: Thérapie moléculaire ciblée Activité sur un mécanisme oncogénique Identification d une cible moléculaire biomarqueur prédictif de réponse Le modèle: LMC avec translocation Bcr-Abl et le Glivec Voie oncogénique addictive unique Les variantes: 1/Démembrement moléculaire 2/Cibles multiples 3/Cible sans mécanisme identifié 4/Cibler le micro-environnement 1

2 Modèles de Thérapies ciblées Cancer du sein 20% Her2+++ => Trastuzumab Adénocarcinome bronchique 10% EGFR muté => Erlotinib Mélanome 50% BRAF muté => Vemurafenib Cancer de l ovaire 15% BRCA muté => Olaparib Cancer du rein 100% => Sunitinib 1 cible identifiée 1 mécanisme oncogénique Bénéfice en survie globale Extension à d autres tumeurs Quelle cible? Cibler un mécanisme oncogénique Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement Cible moléculaire spécifique ou multi-cible Biomarqueur identifié ou non Ciblage limite les toxicités Mécanismes de résistance et d échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires =>Efficacité limitée dans le temps 2

3 La cible Forte spécificité => peu de toxicité mais échappement par voies alternes? Sorafénib Sunitinib Avantage et inconvénients d un spectre plus large? 3

4 Quel type de TMC? Les anticorps monoclonaux mab Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI 1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération 4

5 Ciblage de HER: Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire TMC type Biomarqueur localisation indication HER1 Erlotinib Gefitinib Afatinib TKI Mutation EGFR poumon Panitumumab mab Ø Colo-rectal M+ Cetuximab mab Ø ORL Colo-rectal HER2 trastuzumab mab HER2+++ sein estomac 1 ère ligne M+ M+ 1 ère ligne M+ Adjuvant pertuzumab mab HER2+++ sein 2 ème ligne M+ T-DM1 ADC HER2+++ sein Lapatinib TKI HER2+++ sein 2 ème ligne M+ Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération 10% des adénocarcinomes bronchiques mutation activatrice EGFR: del19, L858R Bénéfice du ciblage d EGFR: +8 mois SSP Patient traité en réanimation Bosch, Lung Cancer 2014 Mok, NEJM

6 Ciblage de HER1 dans CBNPC Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) anti-egfr -Erlotinib -Gefitinib -Afatinib Pas de bénéfice si EGFR sauvage 1 ère ligne métastatique EGFR muté Pas d indication en adjuvant Mécanisme de résistance: 50% des cas mutation EGFR T790M de novo ou par sélection clonale => Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération 20% des cancers du sein Facteur de mauvais pronostic Bénéfice du ciblage de Her2: diminution 30% du taux de rechute en adjuvant, augmentation survie globale > 1 an en situation métastatique Etude CLEOPATRA > 65 ans 6

7 Mécanismes d action des Anticorps monoclonaux Mode d action du trastuzumab : 1/ Action directe sur le mécanisme oncogénique ciblé : - Internalisation du récepteur - Blocage de dimérisation => Blocage du signal de prolifération 2/ Effet immunologique : -ADCC : Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity Destruction cellulaire médiée par les effecteurs de l immunité innée présents dans le micro-environnement NEJM 2010, Clifford A Toxicités spécifiques Anti-HER1 Toxicité cutanée => Traitement : doxycycline Anti-HER2 Cardiotoxicité : le plus souvent réversible Echocardiographie pré-thérapeutique et surveillance - Prise en charge des FRCV - ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d anthracyclines 7

8 2/ Ciblage de la voie VEGF-VEGFR néo-angiogénèse tumorale TMC type Biomarqueur indication VEGFR, PDGFR, FGFR Sunitinib Sorafenib Axitinib Pazopanib VEGF TKI Ø Rein Rein, CHC Rein Rein, sarcomes Bevacizumab mab Ø Sein Poumon Ovaire Col utérin rein VEGFR2 Ramucirumab mab Ø estomac M+ M+ M+ Concept de normalisation vasculaire => Manque de biomarqueur validé +++ Ciblage de l angiogénèse tumorale Mécanismes d échappement Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011; 8

9 Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire ) -pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer. -HTA: marqueur d imprégnation, à traiter: ARA2en 1 ère intention. Cicatrisation:délai chirurgie selon ½ vie Cas particuliers: perforation digestive, fistules -Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes -Toxicité/dose -Corticothérapie, AINS 3/Ciblage du déficit de réparation de l ADN Mécanisme oncogénique ciblé: instabilité génétique lié à un déficit du système de réparation de l ADN par recombinaison homologue Biomarqueur: mutation BRCA Olaparib en maintenance après chimiothérapie Cancer de l ovaire en rechute platine-sensbile chez patientes BRCA mutées Concept de létalité synthétique Aggravation d une fragilité préexistante: -déficit de BRCA -bloquage de PARP Déficit BRCA + PARP: non viable Toxicité hématologique et digestive mineure. Ledermann, NEJM 2012; Lee JM, Ann Oncol

10 4/Ciblage de l immunité Immunomodulation anti-tumorale Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1 -Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d antigènes tumoraux Ani-CTLA-4 Ipilimumab AMM 2010 mélanome M+ Amélioration SG Réponses durables 20% des patients Immunomodulation anti-tumorale ciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T 10

11 ciblage des molécules de costimulation inhibitrice Cellule tumorale TIL L intégration de signaux d activation et d inhibition module l activation lymphocytaire T surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI) est un des mécanismes d échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire. Nature Immunology 2012, Freeman Réponses observées avec 10 mg/kg de Nivolumab anti-pd1 Suzanne L. Topalian et al, NEJM 4 juin

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14 Spécificité de la réponse et de l évaluation radio-clinique: - Flare-up immunologique - Réponse différée Flare-up immunologique Réponse différée ( à préciser sur cohorte + importante) Evaluation adaptée selon les critères irrc Nécessité d un facteur prédictif robuste irrc: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15: ; Taux de mutation prédictif de réponse et d immunogénicité Point crucial de l immunomodulation Réponse multi-cible: multiples néo-antigènes tumoraux Tumeurs sans voie oncogénique addictive identifié 14

15 Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer Diminution de l immunosuppress ion sous antiangiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib -Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-pd-1/pd-l1 dans le CRCCm: NCT Tasquinimod dans les cancers gynécologiques Tartour, Cancer metastasis Rev 2010 Adotevi, J Immunother /Anomalies moléculaires rares Ciblage ALK 4% des adénocarcinomes bronchiques Crizotinib indiqué en 2 ème ligne Screening des patients Traitement développé dans 1 indication spécifique Cible également MET et Ros Développement secondaire dans d autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros =>Essai AcSé Crizotinib: ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib ( Voies MET, ALK, ROS) 15

16 Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s applique très peu en cancérologie De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d un type histologique de cancer Le recherche de biomarqueurspermet d identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques Les voies de résistance et d échappementsont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d une recherche active Ciblage d une voie oncogénique addictive Bénéfice réél mais souvent transitoire Ciblage du micro-environnement et immunomodulation => Bénéfice durable, biomarqueur à valider. Screening par cible des anomalies rares Programme AcSé: -vemurafenib: BRAF -crizotinib: ALK/MET/Ros Essai MOSCATO ou SHIVA -pré-sélection des patients pour essais cliniques ciblés BM haut débit, Exome Tous type de tumeur et anomalies rares Exemples: LGOSC BRAF muté HGOSC mucineux Her2+++ Attention présence de la cible driver oncogénique réponse TMC 16