Les Effets Secondaires des Thérapies Ciblées. Symposium, Dr Verbeke Natacha, Oncologue médical Mlle Bilge Burçin, ICO

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1 Les Effets Secondaires des Thérapies Ciblées Symposium, Dr Verbeke Natacha, Oncologue médical Mlle Bilge Burçin, ICO

2 Thérapies Ciblées Définition Médicaments Le rôle de l infirmière de coordination en oncologie (ICO)

3 Thérapies Ciblées Définition Traitement cherchant à éliminer les cellules cancéreuses en limitant les dommages aux cellules normales. Traitement médicamenteux ciblant les anomalies spécifiques du cancer (gène, protéine).

4 Thérapies Ciblées Médicaments 2 classes de médicaments Anticorps monoclonaux = - Mab Capacité de repérer et de bloquer certains récepteurs spécifiques des cellules cancéreuses. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Bloquer les signaux transmis entre la membrane cellulaire et le noyau de la cellule.

5 Thérapies Ciblées Médicaments I. Agents ciblant VEGF-VEGFR II. Agents ciblants Her 1/EGFR III. Agents ciblant Her 2 IV. Agents ciblant MTOR Agents ciblant Braf Agents ciblant c-kit Agents ciblant ALK Immunothérapie V. Résumé

6 I. AGENTS CIBLANT VEGF-VEGFR

7 I. Agents ciblant VEGF/ VEGFR 1. Anticorps monoclonaux = - Mab Bevacizumab = Avastin Zaltrap=Vectibix 1. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Sunitinib = Sutent Axitinib=Inlyta Régorafénib=Stivarga Pazopanib=Votrient Sorafénib=Nexavar Vandétanib=Caprelsa

8 1. Bevacizumab = Avastin Mode d action Phase dormante Tumeur de petite taille < 2 mm VEGF Switch angiogénique résultant de la surexpression de facteurs pro-angiogéniques VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF VEGF PLGF PD-ECGF Phase vasculaire Développement de nouveaux vaisseaux Croissance tumorale locale Potentiel métastatique VEGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin 1. Jain. Nat Med 2001; 2. Jain. Science 2005; 3. Gerber & Ferrara. Cancer Res Folkman, In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. 2005

9 1. Bevacizumab = Avastin Mode d action Le VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor) - Facteur de croissance endothéliale - Surexprimé et produit par les cellules tumorales Le VEGF se fixe sur les récepteurs (VEGFR) des cellules endothéliales VEGF receptor VEGF Prolifération, survie, migration des cellules endothéliales Développement des néovaisseaux immatures, anormaux, perméables Croissance tumorale Dissémination de la tumeur 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin & Ellis. JCO Ferrara Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Bergers & Benjamin. Nat Rev Cancer 2003

10 1. Bevacizumab = Avastin Mode d action VEGF VEGF receptor Bevacizumab Se lie à tous les isoformes de VEGF

11 1. Bevacizumab = Avastin Mode d action Régression de la vascularisation Inhibition de la croissance tumorale et de la néovascularisation Réduction de la perméabilité vasculaire Réduction de la taille tumorale Amélioration de la délivrance de la chimiothérapie Prévention de l apparition des métastases

12 1. Bevacizumab = Avastin Indication, Posologie, Effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastatique Cancer rénal à cellule claire métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer du sein «triple négatif» métastastatique Cancer de l ovaire Glioblastome Injection intra-veineuse 10 ou 15 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines Pas de prémédication spécifique Hypertension Protéinurie Thromboembolies Hémorragie Perforation intestinale/fistule Retard de cicatrisation Fatigue/asthénie Syndrome main-pied

13 I. Agents ciblant VEGF/ VEGFR 1. Anticorps monoclonaux = - Mab Bevacizumab = Avastin Zaltrap=Vectibix 1. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Sunitinib = Sutent Axitinib=Inlyta Régorafénib=Stivarga Pazopanib=Votrient Sorafénib=Nexavar Vandétanib=Caprelsa

14 2. Sunitinib = Sutent Mode d action VEGF-A Tumour cell membrane VEGFR KIT PDGFR VEGFR Tumour blood vessel endothelial cell membrane P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P PDGFR Pericyte Sunitinib P13K Ras Sunitinib AKT Raf Mek mtor Erk Cell proliferation Nucleus Transcription factors Angiogenesis Cell adhesion Apoptosis Cell survival Cell differentiation

15 2. Sunitinib = Sutent Indication, posologie, effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer du rein métastatique ( MRCC) Tumeur neuroendocrine du pancréas ( pnet) Tumeur stromale gastrointestinale ( GIST) GIST- MRCC : 50 mg, par voie orale, schéma 4/2 ou 2/3 pnet: 37,5 mg, par voie orale, une prise quotidienne Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Embolies pulmonaires Hémorragies, perforation gastro-intestinale Diminution d appétit, troubles du goût Hypertension Fatigue Diarrhée, mucite Décoloration de la peau et des cheveux Syndrome main-pied Hypothyroïdie Troubles hématologiques

16 II. AGENTS CIBLANT Her1 / EGFR

17 II. Agents ciblant HER1/EGFR 1. Anticorps monoclonaux = - Mab Panitumumab = Vectibix Cetuximab = Erbitux 2. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Erlotinib = Tarceva Gefitinib = Iressa Afatinib = Giotrif

18 1. Panitumumab = Vectibix Mode d action EGF EGFR EGFR homodimer TGF-α EGF RAF RAS GTP RAS GDP EGFR MEK ERK JNK Nck JNKK PAK Rac PKC PLCγ PI3K S6K PTEN AKT mtor Proliferation Survie Angiogenèse Metastases Elk Myc Jun Fos Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207 14; Di Fiore F, et al. Br J EN Cancer ONCOLOGIE 2010;103: ; Han W, Lo HW. Cancer Lett 2012;318:124 34; Herbst RS, Shin DM. Cancer 2002;94: Amgen Inc. All rights reserved

19 1. Panitumumab = Vectibix Mode d action Panitumumab Anticorps monoclonal, se liant avec grande affinité et spécificité à l EGFR humain EGFR Inhibe l autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l EGFR IgG2, immunoglobulin G2; mab, monoclonal antibody.

20 1. Panitumumab = Vectibix Mode d action EGF EGFR EGFR homodimer TGF-α Panitumumab RAF RAS GTP RAS GDP EGFR MEK ERK JNK Nck JNKK PAK Rac PKC PLCγ PI3K S6K PTEN AKT mtor Proliferation Anti-apoptose Survie Angiogenese Metastases Elk Myc Jun Fos Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207 14; Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract (and poster) Amgen Inc. All rights reserved

21 1. Panitumumab = Vectibix Mode d action Signalisation de l EGFR par le RAS EGF Inhibition de l EGFR par le Panitumumab RAS non muté RAS muté EGFR dimer Panitumumab Panitumumab P P RAS GDP RAS GTP RAS GDP RAS GTP RAS GTP RAS effector pathways Attenuation of signalling Constitutive signalling e.g. Tumour proliferation Inhibition of tumour proliferation Tumour proliferation

22 1. Panitumumab = Vectibix Indication, Posologie, Effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastasé ( statut RAS non muté) Anticorps monoclonal humain, 6 mg/kg IV/15 j Réactions cutanées ( > 90 %) Hypomagnésémie, hypocalcémie Pneumopathie interstitielle Diarrhée, nausée, vomissement Fatigue, pyrexie Anémie Conjonctivites Insomnie Dyspnée, toux Stomatite

23 1. Panitumumab = Vectibix Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous Epidermis Dermis Fonction normale d EGFR très importante dans les cellules d origine épitheliale (épiderme, tissue péri-ungual, follicule des cheveux) Blocage d EGFR (augmentation des cellules inflammatoire ( neutrophiles, lymhocytes) - Apoptose des keratinocytes basales - Réduction de l épaisseur de l épiderme - Augmentation du risque d infection

24 1. Panitumumab = Vectibix Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous Rush (acneiform) papulopustular Xerosis Fissure Hyperpigmentation Telangiectasie.

25 1. Panitumumab = Vectibix Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous Cheveux - Alopécie - Trichomégalie, Hypertrichose Ongles - Paronychie Muqueuse - Oral (e.g. mucosite) - Oculaire (e.g. conjonctivite) - Nasal (e.g. sécheresse) - Genital (e.g. vulvovaginite ou balanite)

26 1. Panitumumab = Vectibix Prévention réactions dermatologiques Soins de peau Soins des ongles Vêtements Traitement préventif Produit hydratant, crème solaire le matin Dermocorticoïde en crème en soirée (pas plus de 1% d hydrocortisone) Antibiotique oral (ex. Doxycycline) Eviter l eau trop chaude (max C) Utilisation de savon doux Limiter l exposition au soleil Eviter l application de crèmes grasses en cas de rash cutané Garder les ongles propres et court, éviter trop de manucure Mettre des gants pour nettoyer Appliquer crème hydratante mains/pieds Vêtements protecteurs, chapeau à l extérieur Eviter chaussures serrantes

27 1. Panitumumab = Vectibix Thérapie anti-egfr Toxicité cutanée peut être associée avec meilleure réponse! L éruption papulopustuleuse s améliore pendant le traitement et disparait à l arrêt du traitement. Toxicité cutanée touche les zones séborrhéiques du visage, le haut du tronc et le cuir chevelu. La folliculite concerne 50 à 80% des patients et apparaît après 1à 4 semaines d exposition.

28 Agents ciblant HER1/EGFR 1. Anticorps monoclonaux = - Ab Panitumumab = Vectibix Cetuximab = Erbitux 2. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Ib Erlotinib = Tarceva Gefitinib = Iressa Afatinib = Giotrif

29 2. Erlotinib = Tarceva Mode d action Outside Ligand Extracellular ligand-binding domain Cell membrane Tyrosine-kinase Inside C-terminal Jorissen, et al. Exp Cell Res 2003

30 2. Erlotinib = Tarceva Mode d action Dimerisation Jorissen, et al. Exp Cell Res 2003

31 2. Erlotinib = Tarceva Mode d action Phosphorylation de l EGFR et activation des voies de signalisations intracellulaires P P Jorissen, et al. Exp Cell Res 2003

32 2. Erlotinib = Tarceva Mode d action Wild-type EGFR EGFR Mut+ Tarceva Liaison étroite du tarceva au site de liaison de l ATP

33 2. Erlotinib = Tarceva Mode d action Wild-type EGFR EGFR Mut+ X Blocage de la signalisation, arrêt de la proliferation des cellules tumorales, apoptose X

34 2. Erlotinib = Tarceva Indication, posologie, effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer bronchique non à petites cellules (expression EGFR positive ou mutations activatrices de l EGFR) Cancer du pancréas Dosage: 150 mg PO ( poumon) Dosage:100 mg PO ( pancréas) Modalité : à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas Toxicité cutanée ++ Rash, eczéma, paronychie, xerosis Localisation: visage, cou, thorax-dos Apparition rapide ( 2-3 jours après début du traitement) Peak severity (2-3 semaines après traitement) Diarrhée, nausée, vomissement Dyspnée, toux Conjonctivite Asthénie, anorexie Pneumonie insterstitielle

35 III. AGENTS CIBLANT Her2

36 III. Agents ciblant HER2 1. Anticorps monoclonaux = - Mab a. Trastuzumab = Herceptine b. Trastuzumab-emtansine = Kadcyla c. Pertuzumab = Perjeta 1. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Lapatinib = Tyverb

37 1a. Trastuzumab = Herceptine Mode d action

38 1a. Trastuzumab = Herceptine Mode d action Surexpression HER2 Thérapie ciblée: anti-her2 Trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal qui se lie de façon sélective avec une grande affinité au domaine extracellulaire de HER2.

39 1a. Trastuzumab = Herceptine Indication, posologie, effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein Her 2 +(adjuvant ou metastasé ) Adénocarcinome métastatique de l estomac IV Dose de charge: 8 mg/kg -6 mg/kg 30 min Toutes les 3 semaines SC Dose fixe 60 mg 2-5 min sc Diminution de la fraction d éjection Hypertension/hypoten sion Bouffées de chaleur Augmentation du larmoiement Dyspnée/toux/pneumo nie

40 III. Agents ciblant HER2 1. Anticorps monoclonaux = - Mab a. Trastuzumab = Herceptine b. Trastuzumab-emtansine = Kadcyla c. Pertuzumab = Perjeta 1. Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Lapatinib = Tyverb

41 1b. Trastuzumab-emtansine ( T-DM1)= Kadcyla Mode d action Liaison Agent cytotoxique: DM1 Anticorps monoclonal: trastuzumab Kadcyla est un traitement novateur, contenant du trastuzumab, lié de façon covalente au DM1, un agent cytotoxique Les modes d actions de trastuzumab sont retenues La liaison covalente maximise la délivrance ciblée de l agent cytotoxique à la tumeur meilleur efficacité que Herceptin L exposition systémique est minimialisé un profil de tolérance favorable

42 1b. Trastuzumab-emtansine ( T-DM1)= Kadcyla Indication, posologie, effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé Monothérapie IV: 3,6 mg/kg, 90 min première perfusion, après 30 min Hépatotoxicité Thrombocytopénie Toxicité cardiaque (réversible) Neuropathie périphérique Pneumopathie interstitielle

43 IV. IMMUNOTHERAPIE

44 ONCBE14NP Immunothérapie Single Antigen-presenting Cell Système immunitaire attaque les cellules cancereuses MHC Receptor Antigenpresenting cell Single Activated T Cell Antigen-presenting cells (APCs) present these tumor antigens which activates T cells In a normal state, the immune system recognizes tumors and can mount an active anti-tumor response Inactive Activated T T cell cell Activated Inactive T cell Activated Inactive T cell Activated T cell Activated T cell Tumor releases antigens Tumor Activated T cell Activated T cell Activated T cell Activated T cell Activated T cell Activated Activated T cell T cell Activated Activated Activated T cell T cell T cell Activated Activated T cell T cell Activated T cell These T cells proliferate, migrate to, and attack the tumor, recognizing the tumor by the surface antigens presented This is a simplified rendering of immune system activity

45 ONCBE14NP Immunothérapie La tumeur désactive la réponse immunitaire par différents mécanismes CD80/ CD86 CTLA-4 Single Antigen-presenting Cell Single Inhibited T Cell CD28 The CTLA-4 Pathway Decreasing T-cell Proliferation Tumors exploit the CTLA-4 checkpoint pathway to turn off the immune response by decreasing T-cell proliferation. Interaction of the CTLA-4 receptor on the T cell with ligands on the antigen-presenting cell (APC) leads to T-cell suppression. Antigenpresenting cell Tumors exploit checkpoint pathways and turn off the immune response in different ways Inactive T cell Inactive T cell Inactive T cell Inactive T cell Inactive T cell Tumor Inactive T cell Inactive T cell Inactive T cell PD-1 Receptor PD-L1 Single Inhibited T Cell PD-1 Receptor PD-L2 The PD-1 Pathway Inactivating T Cells Tumors exploit the PD-1 checkpoint pathway to turn off the immune response by inactivating T cells at the tumor site. This is a simplified rendering of immune system activity Single Cancer Cell Initial T-cell attack may result in the tumor expressing PD-1 ligands. Both PD-L1 and PD-L2 can bind to the PD- 1 receptor on T cells to suppress T- cell attack.

46 ONCBE14NP Immunothérapie Anti- CTLA 4 anticorps : Ipilimumab = Yervoy Anti PD1 anticorps : Nivolumab = Opdivo Single Antigen-presenting Cell Ipilimumab CD80/CD86 CTLA-4 CD28 Single Activated T Cell The CTLA-4 Pathway Increasing the number of activated T cells Antibody anti CTLA-4 immune checkpoint inhibitor* turns the immune response back on, increasing the number of activated T cells migrating to attack the tumor. Ipilimumab binds to the CTLA-4 immune checkpoint receptor and restores an essential co-stimulatory signal (through CD28) required to activate a T-cell immune response and induce tumor cell death As a secondary effect, ipilimumab also depletes inhibitory cells (T-regs) which can dampen the immune response at the tumor site Antigenpresenting cell Activated Inactive T cell Activated T cell Activated Inactive T cell Activated Inactive T Cell cell Activated T Cell. Activated Inactive T cell Activated Inactive T cell cell Inactive Activated cell T cell Single Activated T Cell The PD-1 Pathway Reactivating T cells at the tumor Activated Inactive T cell cell Tumor Inactive Activated cell T cell PD-1 Receptor Nivolumab PD-L1 PD-1 Receptor Nivolumab PD-L2 PD-1 immune checkpoint inhibitor breaks down tumor defenses directly at the tumor site, either by preventing inactivation or by reactivating T cells, turning the immune response back on to attack the tumor. *Not all T-cells are inhibited by the CTLA-4 checkpoint. This is a simplified rendering of immune system activity Single Cancer Cell Anti PD1 prevents the interaction of the PD-1 receptor on T cells with PD-L1 and PD-L2 ligands on the tumor, reactivating T-cell activity to induce tumor cell death

47 Ipilimumab = Yervoy Indication, posologie, effets secondaires Indication Posologie Effets secondaires mélanome métastatique Dosage: 3 mg/ kg toutes les 3 semaines 4 infusions Réactions autoimmunes modérées: medrol PO 1 mg/kg Réaction auto-immunes sévères: medrol 2 mg/kg IV

48 Ipilimumab = Yervoy Immune-related Adverse Reactions

49 V. EN RESUME

50 V. En résumé Les avantages des thérapies ciblées Détruire uniquement les cellules cancéreuses en limitant les dommages aux cellules normales Prise par voie orale Les limitations des thérapies ciblées Cibles des thérapies ciblées également importantes pour les cellules saines (cfr eruptions cutanées) Cellules cancéreuses ont souvent plus d une anomalie (mutation), en freinant l un de ces processus par la thérapie ciblée, compensation par un autre canal...solution: bloquer plusieurs pathways en même temps

51 V. En résumé L avenir des thérapies ciblées Examiner les tumeurs de chaque patient individuel afin d en connaître exactement les anomalies sous-jacentes Choisir pour chaque patient individuel le traitement le plus approprié, prévoir un traitement «sur mesure» pour chaque patient, tailored therapy

52 VI. L INFIRMIERE DE COORDINATION (ICO)

53 Plan

54 1. Prise en charge du patient sous Thérapie Ciblée

55 2. Les effets secondaires

56 2. Les effets secondaires La fatigue Très fréquent; d origine plurifactorielle Dépend de la comorbidité du patient et de la maladie Dépend des traitements (radiothérapie, chimiothérapie ) Apparait dans les trois premiers mois du traitement Un interrogatoire régulier permet de la repérer Prise en charge importante!

57 2. Les effets secondaires HTA Risque d apparition d une HTA ou aggravation est très fréquent avec les anti-vegf L HTA doit être équilibrée avant de commencer une TC. Un contrôle de la tension artérielle doit être réalisé au moins une fois par semaine au cours du premier mois de traitement

58 2. Les effets secondaires Folliculite Principalement les classes de médicaments: anti-egfr et les anti-her2 Concerne 50 à 80% des patients Apparait en général 1 à 4 semaines après le traitement Evolution imprévisible d un patient à l autre Régresse souvent malgré la poursuite du médicament Réversible à l arrêt du traitement

59 2. Les effets secondaires Troubles digestifs Nausées et vomissements Observé dans plus de 10% des cas - Nécessite des conseils diététiques - Traitement symptomatique antiémétique classique Diarrhée Observée dans 10 à 50% des cas - Il s agit le plus souvent d une accélération du transit - Le patient doit avertir son médecin en cas de diarrhée

60 2. Les effets secondaires Troubles métaboliques Dyslipidémie Dysthyroïdie Hyperglycémie (les inhibiteurs de MTOR) Complications thromboemboliques Complications de la chirurgie Les délais doivent être respectés avant et après une chirurgie afin d éviter un retard de la cicatrisation, lâchage de suture, éventration Interactions médicamenteuses: diminution de l absorption de la TC (IPP)

61 3. La consultation infirmière Se développe grâce à la motivation des infirmières Permet une meilleure prise en charge du patient (la connaissance des protocoles, les bonnes pratiques cliniques et des outils de communication adaptés) Evaluation des connaissances du patient 1 sur 2 patients ignorent la durée du traitement 1 sur 5 patients ignorent le but du traitement

62 3. La consultation infirmière Informer d une manière simples, claires et précises Communiquer dans un langage compréhensible (BL) Aider à la mémorisation (implication des proches, contact téléphonique) Apprendre au patient à surveiller son traitement Obtenir l engagement et la participation du patient Etre réceptifs aux problèmes psychosociaux (collaboration)

63 3. La consultation infirmière Prise en charge du patient sous TC Débute avant la première administration du traitement par une information simple et rassurante (nature, effets et conséquences) Demande une prise en charge multidisciplinaire Nécessite une personnalisation des soins Adaptation du traitement, au bon moment et avec les bonnes informations!

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65 4. Toxicité Sunitinib Sutent Sorafénib Nexavar Everolimus Afinitor Temsirolimus Torisel Bevacizumab Avastin Fatigue Stomatite Diarrhée HTA Cutanée

66 5. Conclusion Les TC font partie de notre quotidien Une vingtaine de TC sur le marché; une centaine d étude en cours Les professionnels de santé sont confrontés à la gestion des toxicités nouvelles Seule la collaboration nous permettra de garantir une meilleure observation et d améliorer la qualité de vie des patients!!!

67 MERCI POUR VOTRE ATTENTION Dr Verbeke Natacha, Oncologue médical Mlle Bilge Burçin, ICO

68 AUTRES THÉRAPIES CIBLÉES

69 Agents ciblant VEGF/ VEGFR Anticorps monoclonaux = - Mab Bevacizumab = Avastin Zaltrap=Vectibix Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Sunitinib = Sutent Axitinib=Inlyta Régorafénib=Stivarga Pazopanib=Votrient Sorafénib=Nexavar Vandétanib=Caprelsa

70 Bevacizumab = Avastin Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastatique Cancer rénal à cellule claire métastatique Cancer du poumon métastatique Cancer du sein «triple négatif» métastastatique Cancer de l ovaire Glioblastome Injection intra-veineuse 10 ou 15 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines Pas de prémédication spécifique Hypertension Protéinurie Thromboembolies Hémorragie Perforation intestinale/fistule Retard de cicatrisation Fatigue/asthénie Syndrome main-pied

71 Zaltrap = Aflibercept Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastatique Dosage:4mg/kg en IV Durée d adm.: 1h Hypertension, hémorragie Dyspnée, dysphonie Diarrhée, stomatite, douleur abdominale Syndrome main-pied Neutropénie, thrombocytopénie Hyperpigmentation cutanée Protéinurie Fatigue

72 Sunitinib = Sutent Indication Posologie Effets secondaires Cancer du rein métastatique (MRCC) Tumeur neuroendocrine du pancréas (pnet) Tumeur stromale gastrointestinale (GIST) GIST- MRCC : 50 mg, par voie orale, schéma 4/2 ou 2/3 pnet: 37,5 mg, par voie orale, une prise quotidienne Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Embolies pulmonaires Hémorragies, perforation gastro-intestinale Diminution d appétit, troubles du goût Hypertension Fatigue Diarrhée, mucite Décoloration de la peau et des cheveux Syndrome main-pied Hypothyroïdie Troubles hématologiques

73 Sorafénib = Nexavar Indication Posologie Effets secondaires Carcinome rénal avancé Carcinome hépatocellulaire Carcinome thyroïdien différencié Dosage: 200 mg Fréquence: 2 fois/jours Modalité: En dehors du repas ou repas pauvre en graisse Hémorragie /Perforation gastro-intestinale Infarctus du myocarde Hépatite médicamenteuse Toxicités dermatologiques Syndrome main-pied Eruption cutanée (rash) Hypertension artérielle Diarrhée Fatigue Alopécie Infection

74 Régorafénib = Stivarga Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastatique GIST (tumeur stromale gastro-intestinale) Dosage: 160 mg (4co de 40 mg) Fréquence: une fois/jour pendant 3 semaines suivi d une semaine de pause Diarrhée Stomatite Vomissement Nausée Fatigue/Asthénie Syndrome main-pied Hypertension Hémorragie Rash Infection Anémie/Thrombopénie

75 Pazopanib = Votrient Indication Posologie Effets secondaires Cancer du rein Dosage:800 mg Fréquence: 1fois/jours Modalité: en dehors des repas Décoloration des cheveux Perte de poids Alopécie Douleur abdominale Hépatotoxicité Insuffisance cardiaque Accidents thrombotiques

76 Axitinib = Inlyta Indication Posologie Effets secondaires Cancer du rein avancé Dosage: 5mg Fréquence: 2 fois/jours Diarrhée Hypertension Fatigue Nausée Dysphonie Syndrome main-pied Rash Hypothyroïdie

77 Vandetanib = Caprelsa Indication Posologie Effets secondaires Cancer médullaire de la thyroïde Dosage: 300 mg Fréquence: 1 fois/jours Troubles gastro-intestinaux Hypertension Réactions cutanées Photosensibilisation Troubles neuropsychiques

78 Agents ciblant HER1/EGFR Anticorps monoclonaux = - Mab Panitumumab = Vectibix Cetuximab = Erbitux Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Erlotinib = Tarceva Gefitinib = Iressa Afatinib = Giotrif

79 Panitumumab = Vectibix Indication Posologie Effets secondaires Cancer colorectal métastasé ( statut RAS non muté) Anticorps monoclonal humain, 6 mg/kg IV/15 j Réactions cutanées ( > 90 %) Hypomagnésémie, hypocalcémie Pneumopathie interstitielle Diarrhée, nausée, vomissement Fatigue, pyrexie Anémie Conjonctivites Insomnie Dyspnée, toux Stomatite

80 Cetuximab = Erbitux Indication Posologie Effets secondaires Cancer squameux de la tête et cou Cancer du colon, EGFR+RAS wild type Dosage: IV 400 mg/m2 ( 120 min), suivi de 250 mg/m2 ( 60 min) chaque semaine Lésions cutanées (éruption/ sécheresse) Diarrhée Dyspnée

81 Erlotinib = Tarceva Indication Posologie Effets secondaires Cancer bronchique non à petites cellules (expression EGFR positive ou mutations activatrices de l EGFR) Cancer du pancréas Dosage: 150 mg PO ( poumon) Dosage:100 mg PO ( pancréas) Modalité : à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas Toxicité cutanée ++ Rash, eczéma, paronychie, xerosis Localisation: visage, cou, thorax-dos Apparition rapide ( 2-3 jours après début du traitement) Peak severity (2-3 semaines après traitement) Diarrhée, nausée, vomissement Dyspnée, toux Conjonctivite Asthénie, anorexie Pneumonie insterstitielle

82 Gefitinib = Iressa Indication Posologie Effets secondaires Cancer bronchique non à petites cellules (mutation EGFR-TKI) Dosage: 250 mg Fréquence: 1fois/jour Rash Stomatite Pneumonie interstitielle Hepatotoxicité Diarrhée, vomissement, nausée

83 Afatinib = Giotrif Indication Posologie Effets secondaires Cancer bronchique non à petites cellules (mutation EGFR) Dosage: 40mg Fréquence: 1 fois/jour Eruption cutanées (rash/syndrome main-pied) Diarrhée Stomatite Epistaxis Diminution de l appétit Pneumonie interstitielle Troubles hépatiques Insuffisance rénale

84 Agents ciblant HER2 Anticorps monoclonaux = - Mab Trastuzumab = Herceptine Trastuzumab-emtansine = Kadcyla Pertuzumab = Perjeta Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase = - Nib Lapatinib = Tyverb

85 Trastuzumab = Herceptine Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein Her 2 + Adénocarcinome métastatique de l estomac IV Dose de charge: 8 mg/kg -6 mg/kg 30min Toutes les 3 semaines SC Dose fixe 60 mg 2-5 min sc Diminution de la fraction d éjection Hypertension/hypoten sion Bouffées de chaleur Augmentation du larmoiement Dyspnée/toux/pneumo nie

86 Trastuzumab-emtansine = Kadcyla Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé Monothérapie IV: 3,6 mg/kg, 90 min première perfusion, après 30 min Hépatotoxicité Thrombocytopénie Toxicité cardiaque ( réversible) Neuropathie périphérique Pneumopathie interstitielle

87 Pertuzumab = Perjeta Indication Posologie Effet secondaire Cancer du sein Her 2 + Dosage: 840 mg ( 60 min), suivi de 420 mg ( 30 min), toutes les 3 semaines Toxicité cardiaque Intraveineux

88 Lapatinib = Tyverb Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein Her 2 + Dosage 1250 mg po ( 5 co de 250 mg) Fréquence 1 x jour Mode d administration : 1 h avant ou après le repas Troubles gastro-intestinaux paronychie Crevasse au niveau des doigts/orteils Atteinte pulmonaire interstitielle

89 AGENTS CIBLANT MTOR Everolimus = Afinitor Temsirolimus =Torisel

90 ONCBE14NP Everolimus = Afinitor Mode d action Inhibiteur puissant de la croissance et de la proliferation des cellules tumorales, de l angiogenèse et de la glycolyse Growth Factor Pathway Everolimus (RAD001) Nutrient Pathway Growth & Proliferation Cellular Metabolism Angiogenesis 1. Lebwohl et al, Expert opinion 2011.

91 Everolimus = Afinitor Indication Posologie Effets secondaires Cancer du sein Cancer du rein avancé Tumeur neuroendocrine d origine pancréatique Dosage: 10 mg Fréquence: 1 fois/jour Pneumopathie interstitielle Stomatite, diarrhée Infection Hyperglycémie Hypercholestérolémie Anémie Œdème de la paupière Fatigue Rash

92 Temsirolimus = Torisel Indication Posologie Effets secondaires Carcinome rénale (mauvais pronostique) Lymphome de cellules du manteau (LCM) Dosage: 25 mg IV 30 à 60 min, weekly (carcinome rénale) 175 mg, weekly pendant 4 semaines, puis 75 mg weekly Réactions liées à la perfusion Hyperglycémie Infection Pneumopathie interstitielle Hyperlipidémie Embolie pulmonaire Thrombocytopénie/Neutropé nie

93 AGENTS CIBLANT BRAF

94 Vemurafenib = Zelboraf Mode d action Growth factors RTK RAS GTP Normal RAS RAF pathway signaling 8 Activated RAS Oncogenic BRAF signaling Activation constitutive des protéines BRAF, prolifération cellulaire en l absence de facteurs de croissance Activation normale du RAS en présence des facteurs de croissance P BRAF MEK Mutated BRAF MEK vemurafenib Inhibitrice de la sérinethréonine kinase BRAF RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein); BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B P ERK Proliferation cellulaire normale ERK Arret de la prolifération cellulaire 8 Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6: SYMPOSIUM Flaherty KT, et al. D AUTOMNE N Engl J Med 2010;363: Zelboraf EN Summary ONCOLOGIE of Product Characteristics 16 Apr 2015.

95 Vemurafénib = Zelboraf Indication Posologie Effets secondaires Mélanome métastatique porteur d une mutation BRAF Traitement oral, en monotherapie Dosage: 960 mg, ( 4 tablettes de 240 mg) Fréquence: 2 fois/ jour Avec ou sans nourriture, mais la prise à jeun des 2 doses quotidiennes doit être évitée Arthralgies Rash Photosensibilité Réactions d hypersensibilité Troubles oculaires Troubles hépatiques Risque accru de carcinome cutané

96 Vemurafénib = Zelboraf Effets secondaires Carcinome epidermoïde cutané/kératoacanthome K Each dot represents weeks to development of the first CuSCC/KA lesion Apparition en moyen après 8 semaines de traitement ( 2 36) Résection, poursuite traitement Vemurafenib KA: Keratoacanthoma / CuSCC: Cutaneous Squamous Cell Carcinoma 12. Sosman J et al. N Eng J Med 2012;366: and Supplementary Appendix.

97 Dabrafenib = Tafinlar Inhibition BRAF Indication Posologie Effets secondaires Mélanome métastatique, porteur d une mutation BRAF V 600 Dosage: 150 mg Fréquence: 2x jour à jeun Arthralgies Réactions cutanées, Réactions d hypersensibilité Troubles oculaires Troubles pancréatique Risque accrue de carcinome cutané

98 AGENTS CIBLANT C-KIT Imatinib = Glivec

99 Imatinib = Glivec Indication Posologie Effets secondaires Gist ( tumeur stromales gastro-intestinales) Leucémie myéloïde chronique Dosage :400 mg par jour Œdème Myalgie Rash Hémorragies

100 AGENTS CIBLANT ALK CRIZOTINIB = XALKORI

101 Crizotinib = Xalkori Indication Posologie Effets secondaires Cancer du poumon Dosage: 500mg/jours Réduction de dose SN:mg/jours ou 250mg/jours Nausée Neutropénie Constipation Œdème Fatigue