Place de l abatacept dans la prise en charge de la PR. Dr Emilie Acquacalda et Dr Olivier Brocq

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1 Place de l abatacept dans la prise en charge de la PR Dr Emilie Acquacalda et Dr Olivier Brocq

2 Diagnostic précoce Recours rapide au rhumatologue Biologie Imagerie Radiographie mains poignet F + ¾ thorax +/- Echographie Rev Rhum, 2014, on line

3 Critères ACR EULAR de classification de PR débutante (1)

4 Critères ACR EULAR de classification de PR débutante (2) Concept d «érosions typique de PR» selon l EULAR 3 articulations érosives : MCP, IPP, poignets et MTP Echographie doppler Confirmer la présence de synovites Suivre l activité de la PR Evaluer l inflammation persistante

5 Urgence thérapeutique Tight control: Suivi tous les mois à 3 mois Critères de suivi Toujours DAS 28 (CRP car plus permissif) Critère ACR EULAR trop restrictif NAG et sd inflammatoire +++ Radiographie 1/6mois la première année 1/an pendant 3 à 5 ans

6 Algorithme de prise en charge de la PR 2014 selon les recommandations de la SFR 0,15mg/kg 6 mois SZP 3g/j Début 10-15mg/sem puis 0,3 mg/kg + > Acide folique 5mg/sem

7 En association au MTX 10mg/sem

8 Essai ROC : Après un premier anti-tnf changer de classe surtout si échec primaire

9 Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant un 2 nd anti-tnf à un autre biomédicament (1) 9 Essai contrôlé randomisé du CRI : 291 PR en réponse inadéquate à un 1 er anti-tnf DAS28 3,2, dose stable de DMARD et de PDN (< 15 mg/j) Âge moyen : 57 ans ; ancienneté PR : 10 ans ; FR+ ou ACPA+ : environ 80 % Traitements concomitant : DMARD synthétique 77 % - PDN 52 % DAS28 moyen à la randomisation : 5,1 Randomisation : 2 nd anti-tnf (molécule laissée au choix de l investigateur) : n = 145 ADA : n = 57 CZP : n = 23 ETN : n = 53 IFX : n = 8 Autre biothérapie parmi RTX, ABA ou TCZ (choix laissé à l investigateur) : n = 146 ABA : n = 35 RTX : n = 41 TCZ : n = 70 Critère de jugement principal : réponse EULAR à 6 mois Post-America D'après Gottenberg (1469, actualisé)

10 Patients (%) Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant un 2 nd anti-tnf à un autre biomédicament (2) 10 Critère principal : réponse EULAR (bonne ou modérée) à 6 mois - 2 nd anti-tnf : 45,8 % - Biothérapie avec un autre mode d action : 59,9 % (p = 0,006) ,6 19, ,2 26,1 Bonne réponse EULAR Réponse EULAR modérée Non-réponse EULAR 20 40,1 54,2 OR : 2,96 (IC 95 : 1,36-6,45) 0 Autre biomédicament 2 nd anti-tnf En cas de réponse inadéquate à un 1 er anti-tnf, ROC démontre la supériorité d un changement de classe thérapeutique plutôt que d une rotation d anti-tnf Post-America D'après Gottenberg (1469, actualisé)

11 L allègement thérapeutique..? Pas d arrêt brutal des anti-tnf Espacement des doses possible Etanercept et adalimumab Si rechute retour en arrière possible Fautrel B et al. Étude STRASS Répéter les radiographies avant et pendant toute décroissance thérapeutique

12 L immunogénicité des biomédicaments «rhumatologiques» Associer le MTX permet un meilleur maintient thérapeutique

13 Mr P. 65 ans polyarthrite rhumatoïde depuis 3 mois Sous 20mg de MTX par semaine Sévère DAS 28 CRP 5.9 et érosive Comorbidités : HTA sous quadrithérapie Diverticulose colique Insuffisance veineuse chronique ATCD : PFLA en 2011 Tabagisme sevré depuis 2011 Sigmoïdite diverticulaire en 2008

14 Au vu de sa présentation clinique : Pensez vous qu une biothérapie soit indiquée? Oui Recommandations de la SFR Critère de sévérité : Erosive +++

15 Pensez vous qu une association à un DMARD soit la meilleure option? oui Meilleure maintenance thérapeutique des biothérapies (bémol anti IL 6) en association aux DMARDs. Particulièrement avec le MTX 10mg/semaine 1. Essai CONCERTO : évaluation de plusieurs doses de méthotrexate en association avec l adalimumab. Burmester 2. ADALIMUMAB SERUM CONCENTRATIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS OR PSORIATIC ARTHRITIS TAKING CONCOMITANT DMARD THERAPY C Krieckaert et al. EULAR 2014, Paris, juin 2014

16 Quelles sont les biothérapies envisageables? a.anti-tnf b.anti- Il 1 c.anti-il6 d.anti-cd20 e.anti CTLA4

17 Au vu des données actuelles de la littérature et l histoire clinique du patient quelles sont les 2 biothérapies les plus sûres? Etanercept et Abatacept Risque infectieux +++ Données de la méta-analyse de la cochrane sur le risque infectieux selon les biothérapies.

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19 Abatacept ATTEST : ABA or IFX vs placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy, and Safety, in Treating RA Abatacept* + MTX (n=156) n=147 n=139 Réponse insuffisante au MTX Placebo + MTX (n=110) Infliximab + MTX (n=165) n= 107 n=152 Abatacept n=104 n=141 Inclusion Jour 1 6 mois 1 an Randomisation (3:3:2) Critère principal : variation d activité de la maladie DAS28 [VS] Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : /ard

20 ATTEST : évènements indésirables De J1 à J197 De J1 à J365 Patients avec EI Abatacept + MTX (n=156) n (%)* Placebo + MTX (n=110) n (%)* Infliximab + MTX (n=165) n (%)* Abatacept + MTX (n=156) n (%)* Infliximab + MTX (n=165) n (%)* Décès* 1 (0,6) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2) EI graves 8 (5,1) 13 (11,8) 19 (11,5) 15 (9,6) 30 (18,2) Arrêts pour EI graves 2 (1,3) 0 4 (2,4) 4 (2,6) 6 (3,6) EI 129 (82,7) 92 (83,6) 140 (84,8) 139 (89,1) 154 (93,3) Arrêt pour EI 3 (1,9) 1 (0,9) 8 (4,8) 5 (3,2) 12 (7,3) * % patients présentant 1 EI Abatacept : 1 patient avec AVC + sepsis lors d une hospitalisation pour pneumonie *Décès : Infliximab : 1 patient avec un choc septique après une intervention pour tuberculose péritonéale 1 patient avec un fibrosarcome Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : /ard

21 ATTEST : Incidence des infections De J1 à J197 De J1 à J365 Nombre et (%) d événements Abatacept + MTX (n=156) n (%) Placebo + MTX (n=110) n (%) Infliximab + MTX (n=165) n (%) Abatacept + MTX (n=156) n (%) Infliximab + MTX (n=165) n (%) Infections 75 (48,1) 57(51,8) 86 (52,1) 93 (59,6) 113 (68,5) Infections graves 2 (1,3) 3 (2,7) 7 (4,2) 3 (1,9) 14 (8,5) Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : /ard RCP Orencia

22 Profil de tolérance d ORENCIA IV dans les 5 études pivots menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo Patients PR active Groupe ORENCIA IV : n=2111 patients et Groupe placebo : n=1099 Evénements indésirables les plus fréquents ( 5%) : Céphalées, nausées, infections des VAES 3,3% ont arrêté le traitement en raison d EI (vs 2,0% pour placebo) Infections Infections sévères liées au traitement: ORENCIA IV Placebo. 1,8 % 1,1 % Tuberculose : pas d augmentation Hépatite B : possible cas de réactivation ORENCIA IV (n=2111) Placebo (n=1099) Nombre (% de patients) Total infections graves*** 58 (3) 19 (1,9) Pneumonie 9 (0,5) 5 (0,5) Cellulite 5 (0,3) 2 (0,2) Infection de l appareil urinaire 4 (0,2) 1 (0,1) Bronchite 4 (0,2) 0 Diverticulite 3 (0,2) 0 Pyélonéphrite aiguë 3 (0,2) 0 Infection localisée 3 (0,2) 0 Broncho-pneumonie 2 (0,1) 0 Ulcère cutané infecté 2 (0,1) 0 Sinusite 2 (0,1) 0 Abcès sous cutané 2 (0,1) 0

23 Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au MTX dans la PR Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2014

24 Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au MTX dans la PR A 2 ans : dose moyenne de MTX 16,3 ± 4,6 mg/s. Maintien tout à fait comparable des résultats à 2 ans

25 Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au MTX dans la PR Sur 2 ans : progression moyenne : +0,9 ± 4,1 sous ABA vs +1,1 ± 8,7 sous ADA pourcentages de non progresseurs : 84,8% vs 83,8%

26 Etude AMPLE : Tolérance à 2 ans Nombre d événements (%) Évènements Évènements ayant conduit à un arrêt de traitement Abatacept SC + MTX Adalimumab + MTX Abatacept SC + MTX Adalimumab + MTX Décés 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) EI 295 (92.8) 300 (91.5) 12 (3.8) 31 (9.5) EIG 44 (13.8) 54 (16.5) 5 (1.6) 16 (4.9) Infections graves 12 (3.8) 19 (5.8) 0 9 (2.7) Infections opportunistes 4 (1.3) 4 (1.2) 0 2 (0.6) Cancers 7 (2.2) 7 (2.1) 4 (1.3) 4 (1.2) Evènements autoimmuns 12 (3.8) 6 (1.8) 1 (0.3) 1 (0.3) Réactions au site d Injection 13 (4.1) 34 (10.4) 0 3 (0.9) Schiff M et al, EULAR 2013 OP0044

27 Après discussion avec le patient et son épouse, une forme IV est préférée. Vous optez donc pour une prise en charge par abatacept IV mensuel.

28 Traiter la PR 2 cibles : cellulaire ou humorale (cytokine) Cible cellulaire Activation Cible humorale Lymphocyte B Lymphocyte T TNF-a IL-1 IL-6 Sécrétion Activation d autres LB Inflammation Destruction articulaire Inflammation via la sécrétion de cytokines et du FR* Inflammation via l activation cellulaire, la production d anticorps, l activation de médiateurs de l inflammation Cascade inflammatoire : centrale dans la PR 28

29 Le lymphocyte T : un rôle potentialisateur de la cascade inflammatoire dans la PR 1 re étape Déclenchement de la cascade inflammatoire : présentation d un auto-ag* par la CPA** 2 e étape Activation du LT sécrétion de cytokines + activation d autres cellules immunitaires Sécrétion Activation TNF-a IL-2 Lymphocyte B Macrophage 4 e étape Lésions tissulaires provoquées par la stimulation des cellules synoviales activées 3,6 3e étape Cytokines et FR activation amplifiée + inflammation et gonflements associés à la PR 3,4,6 Production de metalloprotéinases lésions tissulaires Cellules synoviales Activation Macrophage Sécrétion Lymphocyte B TNF-a IL-1 IL-6 FR

30 ORENCIA Modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T Protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire du CTLA-4 humain lié au fragment Fc modifié d une IgG1 humaine. Abatacept Extracellulaire Membrane Intracellulaire Partie Fc modifiée CTLA4 = cytotoxic T lymphocyte associated Antigen 4 ; Ig = immunoglobuline Linsley PS, et al. J Exp Med ; 174 (3) :

31 Modulation du lymphocyte T par l abatacept CPA CD80/CD86 CMH TCR Ciblage sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T en amont. CD28 Lymphocyte T inactif Modulation en aval les taux sériques des IL-2r, IL-6, FR, CRP, MMP3 et TNF-alpha 1- T-cell mediated immunity. In: Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health & Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science Publishing; 2005 ; 8 : Weisman et al. J Rheumatol : Epub 2006 Oct 1.

32 ORENCIA en pratique Indication En association avec le MTX PR active modérée à sévère En réponse inadéquate à un DMARDs incluant le MTX ou un inhibiteur du TNF Pour une information complète sur la tolérance, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

33 ORENCIA IV en pratique : posologie Dose d ORENCIA Reconstitution du produit et dilution avant administration Perfusion IV de 30 minutes Sans prémédication nécessaire Poids du patient < 60 kg De 60 kg à 100 kg Dose* Nombre de flacons** 500 mg mg 3 > 100 kg mg 4 *Environ 10 mg/kg ** Chaque flacon contient 250 mg d ORENCIA Semaine 0 Semaine 2 Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Après la 1 re perfusion, ORENCIA doit être administré en semaine 2 et 4, puis toutes les 4 semaines Initiation et surveillance par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR. En l absence de réponse à ORENCIA dans les 6 mois : réévaluation de la poursuite du traitement.

34 Selon vous le bilan pré-biothérapie diffère-t-il de celui réalisé pour les anti-tnf?

35 Bilan pré-thérapeutique Interrogatoire et examen clinique Rechercher les antécédents de : - cancer solide, hémopathie, lymphome - tuberculose (ou contact avec un cas) - SEP, névrite optique, neuropathie démyélinisante - infections sévères bactériennes ou virales (chroniques ou récidivantes) - affection prénéoplasique (polypose, BPCO oesophagite) - affection auto-immune systémique (lupus, hépatite, vascularite) - pneumopathie interstitielle, BPCO ou asthme sévère - dyspnée d effort et autres signes fonctionnels d insuffisance cardiaque Examens complémentaires Systématiques en 1 ère intention : Hémogramme Transaminases Electrophorèse des protéines sériques Rx Thorax IDR à la tuberculine 5 UI (Tubertest ) ou test in vitro Quantiféron Gold ou T-Spot-TB Sérologies hépatites B et C systématiques Sérologie VIH avec accord du patient, si sérologie 5 ans (sauf facteurs de risque) Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti- ADN natifs. Vaccinations Dosage des IGG IGA IGM si rituximab avant Mise à jour des vaccinations à proposer si possible avant le début du traitement Vaccination anti-pneumococcique et anti-grippale saisonnière recommandées 6

36 1 an après, alors que sa PR est en faible activité DAS 28 CRP 2.8, le patient présente un réchauffement de sa diverticulose colique (2 ème sigmoïdite). Une indication chirurgicale est donc retenue sans urgence après une première prise en charge par bi-antibiothérapie. Le chirurgien vous appelle pour programmer le geste. Quel délai est à respecter après la dernière perfusion? Le patient vous appelle et est très inquiet d arrêter son traitement. Il vous demande sous quel délai il pourra le reprendre?

37 Gestions des situations a risques : abatacept Chirurgie ½ vie = 13 jours Délai de 2 à 3 mois entre perf ou sc et chirurgie Reprise dès cicatrisation : 15 j? Vaccins Vivants interdits (attendre 3 mois) Inactivés autorisés

38 Gestions des situations a risques : abatacept Grossesse Penser au MTX Respecter 14 semaines après la dernière perfusion (contraception) Soins dentaires Soins usuels (caries, détartrage) : antibioprophylaxie Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...) : décaler la perfusion d abatacept ou SC et de proposer une antibioprophylaxie Implants : pas de contre-indication sous abatacept si risque peu élevé. Infections : pas de différence / anti TNF

39 Conduite à tenir en cas de chirurgie programmée sous anti-tnf? Délais d arrêt recommandés par le CRI avant acte chirurgical :

40 Vaccins possibles et contre-indiqués sous biothérapies Vaccins possibles (vaccins «inactivés») Vaccins contre-indiqués (vaccins «vivants») Grippes Hépatites B et C Vaccin Pentavalent Méningocoque Pneumocoque Fièvre Typhoïde Polio par voie injectable Haemophilus BCG Rougeole, Oreillons, Rubéole Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques) À proposer systématiquement (CRI) Pham T. Joint Bone Spine 2007; 74 (suppl 1):1-73. Fiche du CRI Vaccinations version 2010 sur le site :

41 2 ans plus tard le patient est en rémission, la tolérance est excellente. Il vous apprend qu il va se mettre au vert et déménage dans le département voisin Que lui proposez vous alors? La forme sc hebdomadaire

42 ORENCIA SC en pratique : posologie 1 1 Initiation du traitement avec une dose de charge administrée par perfusion IV 2 La 1 re injection SC de 125 mg d ORENCIA : administrée dans les 24 h 3 Rythme d injection : 1 fois par semaine Contenu (1 ml) de la seringue pré-remplie : à administrer en totalité par injection SC seulement Situations particulières Patients ne pouvant recevoir de perfusion Patient sous traitement IV passant à une administration SC Posologie Initiation des injections hebdomadaires SC sans la dose de charge IV Administration de la 1 re dose SC à la place de la prochaine dose IV programmée

43 Essai ACQUIRE : efficacité clinique entre la forme ORENCIA SC et IV Patients avec une PR active Phase en double-aveugle ORENCIA SC 125 mg/semaine + MTX après une dose de charge IV à J1 de traitement actif puis par la suite placebo IV à J15, J29 puis tous les 28 jours Phase d extension en ouvert (n=736) Screening ORENCIA IV ( 10 mg/kg= + MTX à J1, J15, J29 puis tous les 28 jours + placebo SC ORENCIA SC + MTX (125 mg/semaine) (n=721) Jour 1 Randomisation 1:1 stratification en fonction du poids (<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg) 6 mois Critère principal : non infériorité SC versus IV pour l ACR 20

44 Essai ACQUIRE : : efficacité clinique comparable entre la forme ORENCIA SC et IV Non infériorité d ORENCIA SC vs ORENCIA IV sur les réponses ACR Patients inclus : réponse inadéquate au MTX $

45 Essai ACQUIRE : : efficacité clinique comparable entre la forme ORENCIA SC et IV Taux de réponse ACR 20 est similaire entre la forme SC et la forme IV

46 Essai ACQUIRE : : efficacité clinique comparable entre la forme ORENCIA SC et IV Evénements, n (%) ORENCIA SC + MTX (n=736) Le profil de tolérance comparable entre SC et IV ORENCIA IV + MTX (n=721) Décès 2 (0,3) 5 (0,7) Evénements indésirables graves (EIG) 31 (4,2) 35 (4,9) Arrêts du traitement pour EIG 8 (1,1) 14 (1,9) Evénements indésirables (EI) 493 (67,0) 470 (65,2) Arrêts du traitement pour EI 15 (2,0) 25 (3,5) Infections 234 (31,8) 221 (30,7) Infections graves 5 (0,7) 10 (1,4) Tumeurs malignes 3 (0,4) 5 (0,7) Maladies auto-immunes 7 (1,0) 6 (0,8) Réactions au site d injection SC 19 (2,6) 18 (2,5) Hématome 4 (0,5) 4 (0,6) Prurit 6 (0,8) 1 (0,1) Erythème 5 (0,7) 1 (0,1) Douleur 1 (0,1) 4 (0,6) Papule 1 (0,1) 3 (0,4) Réaction 1 (0,1) 3 (0,4) Rash 2 (0,3) 1 (0,1) Urticaire 0 2 (0,3) Autre* 4 (0,5) 0

47 Essai ACQUIRE : Immunogénicité et Abatacept L immunogénicité d abatacept SC était cohérente avec les études sur l abatacept IV il n y a eu aucune corrélation entre l immunogénicité et les effets pharmacocinétiques, l innocuité ou l efficacité de l agent.

48 Traitement de la PR récente par abatacept sous-cutané : résultats de l étude AVERT (1) Objectif : obtenir la rémission à 1 an et observer le maintien de cette rémission après arrêt à 1 an de tous tt (suivi de 6 mois). Critères d inclusion : > 2 synovites, anti-ccp +, DAS28 3,2, durée maladie <2 ans, naïfs de MTX et de biothérapie. Randomisation en 3 bras : 119 ABA SC à 125 mg/s et MTX 15 mg/s 116 traités par ABA SC en monothérapie 116 traités par MTX en monothérapie. INDUCTION OF CLINICAL REMISSION FOLLOWED BY DRUG-FREE WITHDRAWAL WITH ABATACEPT COMBINATION AND MONOTHERAPY IN EARLY RA: RESULTS FROM THE AVERT STUDY OVER 18 MONTHS P. Emery et al. EULAR 2014

49 Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l étude AVERT Pourcentage de patients en rémission DAS28 à 1 an Différence significative entre ABA + MTX vs MTX monothérapie Profil de tolérance : aucune infection sévère MTX monothérapie vs 0,8 % ABA + MTX et 3,4 % ABA monothérapie.

50 Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l étude AVERT (3) Evaluation ancillaire par IRM dédiée / 6 mois sur la main et le poignet le plus atteints. Score érosions à 1 an : ABA + MTX : progression de +0,19 ABA monothérapie : +1,42 MTX monothérapie : +1,53 MRI RESULTS FROM THE AVERT STUDY: A RANDOMIZED, ACTIVE-CONTROLLED TRIAL TO EVALUATE INDUCTION OF REMISSION AND MAINTENANCE OF DRUG-FREE REMISSION USING ABATACEPT IN COMBINATION WITH METHOTREXATE OR AS MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH EARLY RA C. Peterfy et al. EULAR 2014

51 Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l étude AVERT (4) Régression significative du score de synovites à 6 mois et 1 an dans le bras ABA + MTX versus MTX monothérapie.

52 Merci

53 par rapport à la valeur basale Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et 12 mois 6 mois (J197) 1 an (J365) ATTEST Variation moyenne ajustée du DAS 28VS 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 Critère principal Abatacept Placebo -2,53-1,48 * 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 Infliximab Critère secondaire Placebo -2,25-1,48 ** 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 Critère exploratoire Abatacept Infliximab -2,88-2,25 Abatacept + MTX (n=156) -3 Infliximab + MTX (n=165) -3 Placebo + MTX (n=110) Population en ITT, LOCF. * p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX. Placebo administré seulement pendant 6 mois. L étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante au MTX et n était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d abatacept vs infliximab Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : /ard

54 Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et 12 mois ATTEST 6 mois (J197) 1 an (J365) Critère secondaire Critère exploratoire Critère principal * Abatacept + MTX (n=156) ** Infliximab + MTX (n=165) Placebo + MTX (n=110) Population en ITT, LOCF. * p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX. Placebo administré seulement pendant 6 mois. L étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante au MTX et n était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d abatacept vs infliximab Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : /ard

55 Profil de tolérance d ORENCIA IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo* 1 Patients atteints de polyarthrite active Groupe ORENCIA IV : n=2111 patients Groupe placebo : n=1099 Immunogénicité Développement des anticorps anti-abatacept : 4,8% (n=187/3877) dans le groupe ORENCIA. Dosage des anticorps dirigés contre la molécule d'orencia par le test ELISA chez patients atteints de PR et traités jusqu'à 8 ans par l'orencia : 187 patients sur (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement. Chez les patients ayant eu un dosage d anticorps anti-abatacept après l arrêt d ORENCIA (> 42 jours après la dernière dose) : 103 patients sur (5,5%) étaient séropositifs. Recherche de la présence d'anticorps neutralisants dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée. 22 patients sur les 48 évaluables présentaient une activité neutralisante significative. Pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue. D'une manière générale, pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d anticorps avec ceux des autres produits n est pas appropriée. Pour plus d informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. 55 *Etudes menées sur 6 mois ou un an.

56 Profil de tolérance d ORENCIA IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo* 1,12 Patients atteints de polyarthrite active Groupe ORENCIA IV : n=2111 patients Groupe placebo : n=1099 Tumeurs malignes Patients connus pour être atteints de tumeur maligne non inclus dans ces essais. Nombre de tumeurs malignes observées cohérent avec celui attendu dans une population de PR comparable (âge et sexe). Rôle potentiel d ORENCIA dans le développement de tumeurs malignes non connu. Fréquence des tumeurs malignes ORENCIA IV Placebo 1,4 % 1,1 % Tumeurs malignes au total. Périodes en double-aveugle des 5 études pivots contrôlées avec ORENCIA IV vs placebo ORENCIA (n=2111)# Placebo (n=1099)# Nombre (% de patients) Total de tumeurs malignes** 27 (1,4) 11 (1,1) Type de tumeurs malignes** Cutanées hors mélanome 16 (0,8) 6 (0,6) Poumon 4 (0,2) 0 Thyroïde 2 (0,1) 0 Lymphome*** 1 (<0,1) 0 Sein 1 (<0,1) 2 (0,2) Prostate 1 (<0,1) 0 Vessie 1 (<0,1) 0 Rein 1 (<0,1) 0 Endomètre 0 2 (0,2) Mélanome 0 1 (0,1) *Etudes menées sur 6 mois ou un an. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit pour obtenir des informations complètes sur la tolérance. Pour plus d informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. # Correspond respectivement à 1687 patients-années pour ORENCIA et 794 patients-années pour le placebo. ** Un patient traité par ORENCIA présentait à la fois un carcinome du poumon et des reins : 3 patients du groupe ORENCIA présentaient des tumeurs malignes 56 jours après la dernière administration d ORENCIA (cancer du sein, du col de l utérus et du cholédoque). ***Survenu chez un patient souffrant de thyroïdite chronique de Hashimoto, habituellement associée à une augmentation du risque de lymphome. Stade non spécifié. 56

57 Profil de tolérance d ORENCIA IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo* 1 Patients atteints de polyarthrite active Groupe ORENCIA IV : n=2111 patients Groupe placebo : n=1099 Effets indésirables liés à la perfusion EI survenus dans l heure ORENCIA IV ORENCIA IV Placebo 9,4 % 7,2% Effets indésirables chez les patients atteints de BPCO (y compris les exacerbations de BPCO et dyspnée) Placebo 51,4 % 47,1% Evénements les plus fréquemment rapportés (1-2%) avec ORENCIA : étourdissements, céphalées, hypertension. Réactions anaphylactiques : < 1/1000 Restée rares entre l expérience en double-aveugle et à long terme ouvert. Réactions d hypersensibilité : rarement rapportées. Autres réactions potentiellement associées à une hypersensibilité du médicament (hypotension, urticaire et dyspnée ) survenues dans les 24 h suivant la perfusion d ORENCIA : peu fréquentes. Arrêt du traitement pour réaction aiguë liée à la perfusion : 0,3% pour le groupe ORENCIA vs 0,2% pour le groupe placebo. Anticorps antinucléaires et anti-adndb : pas d augmentation Pour plus d informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. *Etudes menées sur 6 mois ou un an. 57

58 Abatacept Comparaison de l efficacité clinique et fonctionnelle de l ABA s.c. (125 mg/sem.) administré avec (étude ACQUIRE, n = 736) et sans dose de charge i.v. (étude AMPLE, n = 318) chez des PR naïves de biothérapies et en insuffisance de réponse au MTX Variation DAS28-CRP chez patients avec DAS28 initial > 5, Jours 0,0-1,0-2,0-3,0 v -4,0-5,0 ACQUIRE (dose de charge i.v.) AMPLE (sans dose de charge i.v.) Variation moyenne de D L ABA s.c. peut être utilisé avec efficacité avec ou sans dose de charge i.v. La Lettre du Rhumatologue ACR D après Schiff (2547)

59 La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune complexe 1 3 Facteur rhumatoïde et autres auto-anticorps Interleukine-4 Interleukine-6 Interleukine-10 Interleukine-4 Interleukine-10 Plasmocyte Interféron- Interleukine-12 Interféron- Synoviale TNF Interleukine-1 Interleukine-6 Ostéoclaste Fibroblaste Production de métalloprotéinases et d autres molécules effectrices Migration de polynucléaires Erosion de l os et du cartilage Th = lymphocyte T helper ; OPGL= ligand de l ostéoprotégérine [osteoprotegerin ligand]. 1- Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov ; 2 (6) : Firestein GS. Nature ; 423(6937) : Choy EH, et al. N Engl J Med ; 344 (12) : ; reproduit en 2004 d après Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001; 344 (12) : avec l autorisation de la Massachusetts Medical Society. Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. Tous droits réservés.

60 Registre RABBIT : risque de récidive de cancers sous biothérapie (1) Registre allemand : PR sous DMARD synthétiques ou biomédicaments -Étude de comparaison du risque de récidive chez des patients avec antécédents de néoplasie traitée par biomédicaments vs DMARD 60 Nombre croissant de patients avec ATCD néoplasiques traités par biothérapie Biais d indication en faveur du RTX pour ce type de patients Pas de signal d une fréquence accrue des récidives Post-America D'après Stangfeld (806, actualisé)