PROBLEMATIQUE DES THÉRAPIES CIBLÉES (hors hormonothérapie) Adapté de la Journée FMC généraliste, Angers 5 mars 2015

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1 PROBLEMATIQUE DES THÉRAPIES CIBLÉES (hors hormonothérapie) Adapté de la Journée FMC généraliste, Angers 5 mars 2015

2 Molécules délivrées au long cours Observance Effets secondaires variés («ciblées de la cible») Effets secondaires très différents des chimiothérapies Interactions médicamenteuses nombreuses Le coût

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4 EFFET CLASSE Classe Agent DCI Nom commercial HTA Anti VEGF/R-VEGF Bevacizumab Sunitinib Axitinib Pazopanib Rash acnéiforme Anti R-EGF Erlotinib Gefitinib Afatinib Hyperglycémie Œdème périorbitaire Inhibiteurs m -TOR /PI3K Evérolimus Avastin Sutent Giotrif Votrient Tarceva Iressa Giotrif Afinitor Inhibiteur c-kit Imatinib Glivec

5 TOXICITÉS CUTANEES Médicaments Incidence/Gravité Précautions Folliculite Erlotinib, gefitinib, afatinib Cetuximab, panitumumab Soins préventifs+++ Oedèmes Imatinib ++ (périorbitaire) Prurit Onychopathie Kératites, conjontivite, trichomégalie, blépharite Uvéites Cetuximab, erlotinib, gefitinib, afatinib Evérolimus Cetuximab, panitumumab, erlotinib, afatinib Anti R-EGF Vemurafenib Carcinome épidermoïdes cutanés Syndrome mains pied Vemurafenib Sunitinib, sorafenib Regorafenib Conseils

6 TOXICITÉ CUTANÉE DES ANTI EGFR ERUPTION PERIONYXIS

7 ANTI EGFR ET RÉACTIONS CUTANÉES CETUXIMAB PANIMUTUMAB GEFITINIB ERLOTINIB AFATINIB Rash acnéiforme prurit teleangiectasia sécheresse fissure >8 paronychie PREVENTION SOINS LOCAUX ++++ CYCLINES orales ++ (Savon surgras, crèmes hydratantes, corticoïdes topiques, antibiotiques ERYFLUID, antiseptiques Ecran solaire

8 SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT TÉTRACYCLINE SUR LES RASH À L AFATINIB 180 CBNPC Afatinib (40 mg/j) (n = 107) R 1:1 Tétracycline 250 mg x 2/j/4 semaines + intervention au besoin (topique hydratant, stéroïde, écran solaire) Placebo x 2/j/4 semaines + intervention au besoin (topique hydratant, stéroïde, écran solaire) Rash Contrôle (n = 45) [%] Expérimental (n = 45) [%] Tous grades, n (%) 34 (75,6) 25 (55,6) 0,046 Grade 2, n (%) 16 (35,5) 7 (15,6) 0,030 p La prophylaxie systématique par tétracycline réduit la survenue du rash sous afatinib Congrès américain d oncologie D après Arrieta O, abstr. 8094, actualisé

9 SUNITINIB, SORAFENIB ET RÉACTIONS CUTANÉES Source AFSOS

10 SUNITINIB, SORAFENIB ET RÉACTIONS CUTANÉES Conseils Education thérapeutique Source AFSOS

11 Médicaments Incidence/Gravité Conduite à tenir Stomatite Sunitinib ++ (30%) PREVENTION Evérolimus +++ (40%)/++ Cause arrêt prématuré Erlotinib, afatinib ++ Diarrhée Imatinib ++ (40%) Sunitinib,sorafenib,axitinib ++ (50-60%) Lapatinib ++ ( 60%) Erlotinib, gefitinb, afatinib +++ (50%) TOXICITÉS MUQUEUSES Perforations Bevacizumab Colon, ovaire Rare mais possible si carcinose

12 DES ULCÉRATIONS APHTOÏDES OU ULCÈRES PEUVENT APPARAÎTRE DANS LA CAVITÉ BUCCALE, SUR LA FACE INTERNE DES LÈVRES OU SUR LA LANGUE STOMATITE ET EVEROLIMUS BAINS BOUCHE++++, Analgésiques topiques locaux Eviter les antifongiques imidazolés (CyP3A4 inhibiteur)

13 EVEROLIMUS ET TROUBLES MÉTABOLIQUES EFFET CLASSE HYPERGLYCEMIE ESSAIS RADIANT : 4-9% DES PATIENTS AVEC GLYCEMIE > 13, 9 MMOLE/L (GRADE 3-4) BILAN INITIAL : GLYCÉMIE À JEUN A RISQUE : GLYCÉMIE CAPILLAIRE RISQUE DÉCOMPENSATION DIABÈTE++ (INTENSIFIER LA SURVEILLANCE) HYPERLIPIDEMIE AUGMENTATION DU LDL-CL ET DES TG PRIVILEGIER LA PRAVASTATINE ECARTER LA SIMVASTATINE ET L ATORVASTATINE (INTERACTION CYP 3A4) ATTENTION AU FENOFIBRATE (diminution des concentration sérique de l évérolimus) OBJECTIFS : - HBA1C ENTRE 7% ET 8% - GLYCÉMIE À JEUN ENTRE 1 ET 1,5 G - SI HBA1C >6,5%, DEBUTER METFORMINE

14 Hématologiqu es Anémie Neutropénie Thrombopénie Imatinib Anti R-VEGF/PDGF Evérolimus Sunitinib Hépatiques Cytolyse Sunitinib Pazopanib+++ Vemurafenib Regorafenib Crizotinib ++ Surveillance NFS Surveillance BH Rénale Insuffisance Anti VEGF/VEGFR, Surveillance créatinine, protéinurie Endocriniennes Thyroïde essentiellement Sunitinib, Pazopanib,. TSH Métaboliques Diabète Hyperlipémie Hypomagnésémie TOXICITÉS BIOLOGIQUES Hypokaliémie Evérolimus ++++ Evérolimus ++++ Cetuximab, Panitumumab Abiratérone Glycémie Ionogramme

15 Médicaments Incidence Conduite à tenir Pneumopathie interstitielle Gefitinib, erlotinib 0,3-4% Diagnostic différentiel Evérolimus 14% Pneumopathie infectieuse Evérolimus ++ (immuno-suppression) TDM référence Hémoptysie Bevacizumab Critères exclusion Epanchement pleural Dasatinib TOXICITÉS PULMONAIRES

16 Hypertension artérielle TOXICITÉS CARDIOVASCULAIRES Bevacizumab Médicaments Incidence Précautions Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Axitinib Pazopanib Thromboses idem ++ AVC idem Autocontrôle Protéinurie idem ++ Bandelette urinaire Insuffisance rénale Hémorragies idem + Insuffisance cardiaque Sunitinib,axitinib,pazopanib 3-10% Bilan référence Trastuzumab faible FEV / 3 mois

17 THÉRAPIES CIBLÉES ET INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ATTENTION +++ INHIBITEURS/INDUCTEURS CYTOCHROMES ANTICOAGULANTS ORAUX ET CERTAINS RTKI Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), les anti-h2 ou les antiacides peuvent profondément altérer l absorption de la plupart des ITK. En effet, les ITK existent sous des formes ionisées et non ionisées dans l estomac. Or, l augmentation du ph d environ 1 à 4 peut perturber l équilibre entre les deux formes d ITK en faveur des formes non ionisées moins solubles. Par conséquent, le médicament est moins bien absorbé ce qui baisse les taux sanguins d ITK. Ce type d interaction est particulièrement important pour le crizotinib, la dasatinib, l erlotinib, le géfitinib, le lapatinib et le pazopanib. Les auteurs recommandent donc d éviter les inhibiteurs de la pompe à proton, les anti-h2 ou les antiacides ou, au moins, d espacer les prises de plusieurs heures. En revanche, ces agents peuvent être utilisés avec l imatinib, l axitinib, le ruxolitinib,le sorafénib, le sunitinib, le vandétanib, et le vémurafénib. Quant au nilotinib, il se situe entre ces deux extrêmes. Il peut être administré avec les IPP. En revanche, les anti-h2 doivent être pris 10 heures avant ou 2 heures après le nilotinib et les antiacides devraient être pris deux heures avant ou après.

18 DES TOXICITÉS PARFOIS TRÈS PRÉCOCES (MUCITE,DIARRRHÉE) DES TOXICITÉS PARFOIS SÉVÈRES, DANGEREUSES (HTA, PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE,DIABETE) DES MESURES DE PRÉVENTION +++ (SOINS DE BOUCHE, SOINS DE PEAU) UNE SURVEILLANCE PLANIFIÉE (CONSULTATION, TA, BIOLOGIE) UN SUIVI INDIVIDUALISÉ +++ UN BESOIN D INFORMATION ET SURTOUT D ÉDUCATION

19 Et c est déjà demain, avec les joies de l immunothérapie et le bonheur de l endocrinologue Merci pour votre attention.