Les patients atteints de pathologies rhumatismales

Transcription

1 Hépatites virales et traitements immunosuppresseurs en rhumatologie : Hepatitis and rheumatic immunosuppressive treatments S. Faure*, G.P. Pageaux* Les patients atteints de pathologies rhumatismales inflammatoires sont souvent exposés à des traitements immunosuppresseurs prolongés, comme les corticoïdes, le méthotrexate et, plus récemment, les biothérapies, avec, notamment, les anti-tnf et le rituximab. Ces traitements sont susceptibles d entraîner une réactivation virale ou de modifier l évolution de l hépatite chez les patients ayant été contaminés par le virus de l hépatite B (VHB) ou de l hépatite C (VHC). Voici une synthèse des données de la littérature concernant cette thématique, axée sur les 3 classes thérapeutiques les plus utilisées : les corticostéroïdes, le méthotrexate et les biomédicaments (anti-tnf et rituximab). Traitements antirhumatismaux et hépatite virale C Épidémiologie et histoire naturelle de l hépatite virale C situations d immunodépression. Ainsi, la progression de la fibrose hépatique est accélérée chez les patients co-infectés par le VIH et après transplantation d organe. À l inverse, il n est pas démontré que la prescription temporaire d un médicament influençant l immunité aggrave l atteinte hépatique ou modifie la charge virale du VHC. Corticostéroïdes et VHC Paradoxalement, il existe peu d informations disponibles sur les corticostéroïdes. À doses modérées ( 1 mg/ kg/ j), leur utilisation en cures courtes est sans risque. Dans les autres modes d utilisation, les données issues de la transplantation hépatique pour cirrhose virale C ont montré que les bolus de corticostéroïdes (500 ou mg) accélèrent la fibrose (1). De plus, il existe un effet rebond en cas d arrêt brutal après un traitement prolongé (2). Les conséquences de leur utilisation sur le long terme, quant à elles, ne sont pas claires. * Service d hépato-gastroentérologie et transplantation hépatique, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier. Selon le rapport de l Institut de veille sanitaire (InVS) publié en 2006, dans la population française métropolitaine âgée de 18 à 80 ans, la prévalence des anticorps anti-vhc (sujets ayant été en contact avec le virus) est estimée à 0,84 % et celle de l infection chronique (ARN du VHC positif) est évaluée à 0,53 %, soit, au total, environ porteurs chroniques actifs du VHC. Le taux de chronicité après infection aiguë par le VHC est d environ 80 %. Il est établi qu environ 20 % des patients atteints d hépatite chronique C développeront une cirrhose dans un délai moyen de 20 ans. L histoire naturelle de l hépatite C chronique peut être affectée par les Méthotrexate et VHC En raison du potentiel fibrosant de ce médicament, le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients porteurs du VHC atteints d une fibrose significative, c est-à-dire supérieure à F2 selon la classification Métavir (3). Ainsi, une évaluation de la fibrose par des tests non invasifs (FibroTest, FibroMètre, FibroScan ) ou par biopsie hépatique est requise avant la prescription de méthotrexate chez des patients atteints d hépatite C. Cependant, aucune majoration de la 16 La Lettre du Rhumatologue N o février 2015

2 Points forts» Conduite à tenir en pratique pour l hépatite virale C : avant la mise en place d un traitement immunosuppresseur chez un patient atteint du virus de l hépatite C (VHC), il s agit d évaluer le degré de fibrose et la présence d une réplication virale en collaboration avec un hépatologue. Ensuite, sous biothérapie, malgré un risque faible d exacerbation, une surveillance mensuelle puis trimestrielle est préconisée, avec un bilan hépatique complet et une quantification de l ARN du VHC.» En cas de positivité de l un des marqueurs d infection chronique virale B (antigène HBs, anticorps anti-hbc, ADN du VHB), une consultation avec un hépatologue est nécessaire afin de discuter de l indication du traitement, de sa durée et du choix de l analogue nucléosidique ou nucléotidique. Mots-clés Hépatite virale Immunosuppresseurs Arthropathies inflammatoires Corticothérapie Biothérapie Anti-TNF charge virale ou des transaminases n a été décrite chez des patients ayant une hépatite C et une atteinte modérée ( F2) [4]. Anti-TNFα et VHC À partir d une méta-analyse récente incluant 216 patients VHC positifs, il a été montré que l utilisation des anti-tnf était rassurante chez ces patients. En effet, seuls 3 cas d aggravation de l hépatite virale imposant l arrêt ont été décrits (2/153 sous étanercept, 1/40 sous infliximab et 0/23 sous adalimumab) [5]. De plus, l évolution était favorable dès l arrêt du traitement. Rituximab et VHC Les informations concernant le rituximab sont plus ambiguës. D une part, en raison de son pouvoir de déplétion sur les lymphocytes B, il a été utilisé avec succès en association avec l interféron et la ribavirine dans le cadre des cryoglobulinémies (6). D autre part, des cas de réactivation virale C, sans que cette notion soit clairement définie, ont été décrits lors du traitement d hémopathies malignes chez des patients porteurs du VHC. Il semblerait qu il y ait une majoration significative de l hépatotoxicité, de la charge virale et des transaminases chez les patients porteurs du VHC lors de chimiothérapies comprenant du rituximab (7). Une autre étude portant sur 308 patients a confirmé la possibilité d une exacerbation aiguë de l hépatite virale C sous chimiothérapie. L exacerbation aiguë était définie par une augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la normale avec une augmentation supérieure à 1 log de la PCR HCV en UI/ml. Celle-ci survenait dans environ 10 % des cas. Les patients concernés avaient tous une réplication virale avant le début de la chimiothérapie, et les facteurs de risque en analyse multivariée étaient un traitement pour hémopathie maligne utilisant du rituximab. Ce risque était également corrélé à la dose cumulée de rituximab (8). À notre connaissance, de telles situations n ont pas été décrites avec les pathologies rhumatismales. En pratique Avant la mise en place d un traitement immunosuppresseur chez un patient porteur du VHC, il faut évaluer le degré de fibrose et la présence d une réplication virale en collaboration avec un hépatologue. Ensuite, sous biothérapie, malgré un risque faible d exacerbation, une surveillance mensuelle puis trimestrielle est préconisée, avec un bilan hépatique complet et une quantification de l ARN du VHC. Traitements antirhumatismaux et hépatite virale B Épidémiologie et histoire naturelle de l hépatite virale B La prévalence du portage de l antigène (Ag) HBs est estimée à 0,65 % et celle des anticorps (Ac) anti-hbc (porteurs chroniques et porteurs occultes) est estimée à 7,3 % dans la population adulte métropolitaine. Ainsi, il semble que près de adultes soient porteurs chroniques du VHB, dont seulement 45 % ont connaissance de leur statut. Le taux de chronicité après infection aiguë par le VHB est estimé à 10 %. En cas d hépatite chronique, le taux de progression annuel vers la cirrhose est de 2 à 10 %. Il est de 2 % pour le carcinome hépatocellulaire. Les analogues nucléotidiques (entécavir) et nucléotidiques (ténofovir) ont considérablement amélioré la prise en charge thérapeutique de l hépatite chronique B. Une vaccination efficace est disponible et recommandée, mais la couverture vaccinale, tous âges confondus, n était que de de 22 % en Il n existe pas de données épidémiologiques spécifiques concernant les patients porteurs d affections rhumatologiques. L hépatite virale B chronique comporte 4 phases en fonction du niveau de la charge virale : tolérance immunitaire, clairance immunitaire, portage inactif et négativation de l Ag HBs, qui n est pas synonyme de guérison. À l occasion d une immunosuppression, une réactivation virale peut conduire un patient en situation de portage inactif avec charge virale faible ou indétectable à une phase active de clairance Highlights» Rheumatic immunosuppressive treatment and hepatitis C: before the introduction of immunosuppressive therapy in HCV patients, the degree of fibrosis and the presence of viral replication should be assessed in collaboration with an hepatologist. Then, under biotherapy, despite a low risk of exacerbation, monthly then quarterly monitoring is recommended with liver function tests and quantification of HCV RNA.» Markers of chronic HBV infection should always be tested before rheumatic immunosuppressive treatment. In case of positivity of one of them (HBs antigen, anti-hbc antibody, HBV DNA), the patient should be referred to an hepatologist to discuss the kind of treatment and its duration. Keywords Hepatitis Immunosuppressive therapy Inflammatory rheumatic disease Corticosteroid Biotherapy TNF inhibitors La Lettre du Rhumatologue N o février

3 Hépatites virales et traitements immunosuppresseurs en rhumatologie : Thérapie immunosuppressive Délai variable entre l immunosuppression et l augmentation de la réplication virale ADN du VHB Immunosuppression immunitaire avec charge virale élevée. La réactivation virale peut entraîner, par hépatotoxicité directe, une production massive d Ag HBs responsable d hépatites aiguës sévères pouvant aggraver une hépatopathie sous-jacente. À l inverse, l arrêt d une immunosuppression induit une restauration immunitaire qui, au même titre que la réactivation virale au cours de l immunosuppression, peut être à l origine d hépatites fulminantes. Ces 2 événements en miroir ont ainsi les mêmes conséquences et peuvent être observés pendant ou à la fin de l administration de traitements antirhumatismaux immunosuppresseurs. La réactivation virale B pendant ou à l arrêt du traitement immunosuppresseur survient chez 20 à 50 % des porteurs chroniques et peut être responsable d une hépatite grave, voire mortelle (9). Corticostéroïdes et VHB Seule la corticothérapie prolongée ou à fortes doses peut entraîner une réactivation virale B. Cependant, l association des corticoïdes à un autre immunosuppresseur (méthotrexate, rituximab, etc.) majore le risque et la gravité de la réactivation (10). Méthotrexate et VHB Au même titre que dans l hépatite C, le méthotrexate ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une hépatopathie à un stade avancé. En revanche, à la différence de l hépatite virale C, plusieurs cas de réactivation virale B à l arrêt du méthotrexate ont été décrits dans la littérature (11). ALAT Hépatite aiguë Restauration immunitaire Décès Insuffisance hépatique Hépatite chronique Cirrhose Rétablissement Figure 1. Cinétique de réactivation virale B sous traitement immunosuppresseur (24). Anti-TNF et VHB Les modèles animaux ont montré que la capacité de développer une réponse immune spécifique et d éliminer le virus était réduite par la neutralisation du TNFα. Dans cette situation, la réactivation de l infection par le VHB peut être causée directement par la réduction du TNFα, ou indirectement par les effets du TNFα sur l activation cellulaire T et la production d interféron λ (12). L utilisation d agents anti-tnfα chez des patients infectés par le VHB a été rapportée dans plus de 60 observations de la littérature, dans différentes indications (polyarthrite rhumatoïde ou spondylarthrite ankylosante) et avec les différents agents disponibles (infliximab, étanercept, adalimumab) [13-15]. Ces 3 premiers agents anti-tnfα ont été impliqués dans des cas de réactivation virale B, ce qui suggère un effet de classe de ces thérapeutiques. L évolution de la maladie virale sous agents anti- TNFα est variable, de l absence d évolution à la réactivation de l hépatite (augmentation de la charge virale, élévation des transaminases), jusqu à l évolution fatale. La majorité des cas de réactivation survient chez des patients Ag HBs positif, sans traitement antiviral associé, l aggravation survenant après un délai variable (d une injection à plusieurs mois de traitement par anti-tnfα) [figure 1]. Il a cependant été rapporté des cas de patients Ag HBs positif, sans traitement antiviral mais n ayant pas présenté de réactivation de l hépatite B après 12 mois de traitement anti-tnfα (16). À l inverse, une réactivation de l hépatite a été signalée sous agent anti-tnfα chez des patients Ag HBs négatif, Ac anti-hbc positif, suggérant l exacerbation d une infection occulte par le VHB (17). Dans une étude publiée récemment portant sur 468 patients Ac anti-hbc positif et Ag HBs négatif ayant une pathologie rhumatismale traités par anti-tnf, une réactivation virale avec ADN quantifiable est survenue chez 8 patients (soit 1,7 %), 7 traités par étanercept et 1 par adalimumab. Le traitement antiviral administré chez 6 des 8 patients a permis une évolution favorable (18). Ainsi, ces différents cas de figure de réactivation ont permis de proposer, en accord avec les différentes sociétés savantes (European Crohn s and Colitis Organisation [ECCO], European Association for the Study of the Liver [EASL], Société française de rhumatologie), des recommandations claires sur la conduite à tenir chez les patients porteurs d hépatite virale B pour lesquels un traitement par anti-tnf est indiqué (figure 2). 18 La Lettre du Rhumatologue N o février 2015

4 Traitement par corticoïdes, immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs programmé Sérologie VHB (Ag HBs, Ac anti-hbs, Ac anti-hbc) Ag HBs Ac anti-hbc Ac anti-hbs Ag HBs Ac anti-hbc Ac anti-hbs+ Pas de contact avec le VHB OU vaccination anti-vhb inefficace Vaccination anti-vhb efficace Vaccination Pas de risque de réactivation virale B Ac anti-hbc+ quel que soit le statut Ac anti-hbs Hépatite B ancienne et guérie OU infection occulte Ag HBs+ ADN du VHB Ag HBs+ ADN du VHB+ Infection chronique Avis spécialisé +++ Portage inactif du VHB Pas d indication hépatologique à un traitement antiviral Indication hépatologique à un traitement antiviral Risque Risque de réactivation virale B Ac : anticorps ; Ag : antigène. Figure 2. Algorithme pour la prévention de la réactivation virale B sous immunosuppresseurs (25). En premier lieu, il convient de réaliser un dépistage de l infection par le VHB, reposant sur la recherche de l Ag HBs, des Ac anti-hbc totaux et des Ac anti-hbs, chez tous les patients devant recevoir un traitement par anti-tnf. Chez les patients séronégatifs pour le VHB, la vaccination anti-vhb avant l instauration des anti-tnf devrait être proposée. En cas de positivité de l Ag HBs et/ou des Ac anti-hbc, une mesure de l ADN du VHB (charge virale du VHB) doit être effectuée. Chez les patients porteurs de l Ag HBs (hépatite chronique active ou porteurs inactifs), un traitement préemptif systématique par analogues nucléos(t)idiques doit être instauré après avis d un hépatologue spécialisé, et une surveillance régulière (à 1 mois puis tous les 3 mois) des transaminases et de l ADN du VHB mise en place. En cas d arrêt du traitement anti-tnf, le traitement préemptif sera poursuivi 6 à 12 mois après. Chez les patients déjà traités par analogues nucléos(t)idiques pour l infection chronique par le VHB, il est recommandé d attendre la négativation de l ADN du VHB avant de commencer le traitement par anti-tnf. Chez les patients ayant des antécédents d hépatite B ancienne et virologiquement guérie (Ac anti-hbs positifs), il est recommandé une surveillance régulière des transaminases, de l Ag HBs et de l ADN du VHB (à 1 mois puis tous les 3 mois initialement), mais sans traitement préemptif systématique. En cas de réactivation virale B confirmée, la mise en route d un traitement antiviral B est alors nécessaire avant même l élévation des transaminases. L arrêt du traitement par anti-tnf sera préféré, mais son maintien pourra se discuter au cas par cas. Rituximab et VHB Sous rituximab, que ce soit dans le cadre d une hémopathie maligne ou dans d autres indications, ont été décrits des cas de réactivation virale B graves, voire mortels chez des patients Ag HBs positif mais aussi chez des patients Ag HBs négatif et Ac anti HBc positif. De ce fait, une vigilance toute particulière doit être accordée aux patients ayant eu un contact avec le VHB traités par rituximab avec une indication de traitement préemptif systématique (22). La Lettre du Rhumatologue N o février

5 Hépatites virales et traitements immunosuppresseurs en rhumatologie : Les auteurs n ont pas précisé leurs éventuels liens d intérêts. Conclusion Il existe des différences importantes entre les porteurs du VHC et les porteurs du VHB atteints de pathologies rhumatismales nécessitant un traitement immunosuppresseur. Concernant l hépatite virale B chez les patients atteints d arthropathie inflammatoire, du fait de la gravité potentielle de la réactivation, des recommandations claires ont été mises en place (23). Une collaboration étroite entre rhumatologues et hépatologues est nécessaire. Références bibliographiques 1. Berenguer M, Ferrell L, Watson J et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol 2000;32(4): Vivarelli M, Burra P, La Barba G et al. Influence of steroids on HCV recurrence after liver transplantation: A prospective study. J Hepatol 2007;47(6): Toscano E, Cotta J, Robles M et al. Hepatotoxicity induced by new immunosuppressants. Gastroenterol Hepatol 2010;33(1): Lannone F, La Montagna G, Bagnato G et al. Safety of etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and hepatitis C virus infection: a multicenter randomized clinical trial. J Rheumatol 2014;41(2): Pompili M, Biolato M, Miele L et al. Tumor necrosis factor-α inhibitors and chronic hepatitis C: a comprehensive literature review. World J Gastroenterol 2013;19(44): Dammaco F, Tucci FA, Lauletta G et al. Pegylated interferon-α, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long term study. Blood 2010;116(3): Ennishi D, Maeda Y, Niitsu N et al. Hepatic toxicity and prognosis in hepatitis C virus-infected patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy regimens: a Japanese multicenter analysis. Blood 2010;9(116): Mahale P, Kontoyiannis DP, Chemaly RF et al. Acute exacerbation and reactivation of chronic hepatitis C virus infection in cancer patients. J Hepatol 2012;57(6): Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update Hepatology 2009;50(3): Droz N, Gilardin L, Cacoub P et al. Kinetic profiles and management of hepatitis B virus reactivation in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(9): Ito S, Nakazono K, Murasawa A et al. Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient. Arthritis Rheum 2001;44: Stoop JN, Woltman AM, Biesta PJ et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits the suppressive effect of regulatory T cells on the hepatitis B virus-specific immune response. Hepatology 2007;46: Robinson H, Walker-Bone K. Anti-TNF-α therapy for rheumatoid arthritis among patients with chronic hepatitis B infection. Rheumatology (Oxford) 2009;48: Wendling D, Di Martino V, Prati C et al. Spondyloarthropathy and chronic B hepatitis. Effect of anti TNF therapy. Joint Bone Spine 2009;76: Zingarelli S, Frassi M, Bazzani C et al. Use of tumor necrosis alpha-blocking agents in hepatitis B virus-positive patients. Reports of 3 cases and review of the literature. J Rheumatol 2009;36: Cansu DU, Kalifoglu T, Korkmaz C. Short-term of chronic hepatitis B and C under treatment with etanercept associated with different disease modifying antirheumatic drugs without anti viral prophylaxis. J Rheumatol 2008;35: Kim YJ, Bae SC, Sung YK et al. Possible reactivation of potential hepatitis B virus occult infection by tumor necrosis factor-alpha blocker in the treatment of rheumatic diseases. J Rheumatol 2010;37: Lee YH, Bae SC, Song GG. Hepatitis B virus (HBV) reactivation in rheumatic patients with hepatitis core antigen (HBV occult carriers) undergoing anti-tumor necrosis factor therapy. Clin Exp Rheumatol 2013;31(1): EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2012;57(1): Goëb V, Ardizzone M, Arnaud L et al. Recommendations for using TNFα antagonists and French Clinical Practice Guidelines endorsed by the French National Authority for Health. Joint Bone Spine 2013;80(6): Rahier JF, Magro F, Abreu C et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2014;8(6): Mitka M. FDA: Increased HBV reactivation risk with ofatumumab or rituximab. JAMA 2013;310(16): Droz N, Gilardin L, Cacoub P et al. Kinetic profiles and management of hepatitis B virus reactivation in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Arthritis Care Res 2013;65(9): Roche B, Samuel D. The difficulties of managing severe hepatitis B virus reactivation. Liver Int 2011;31(Suppl. 1): Terrier B, Pol S, Thibault V et al. Management of the risk of hepatitis B virus reactivation in patients receiving immuno suppressive and immunomodulatory agents in internal medicine: data from the REACTI-B survey and proposal for a management algorithm. Rev Med Interne 2012;33(1):4-12. ET TOUJOURS SUR EDIMARK.TV Le regard de l avocat Nos amis les juges Accédez à la rubrique Le regard de l avocat, afin de tout comprendre de l actualité du droit médical. M e Gilles Devers (avocat à Lyon) nous livre en vidéo son analyse sur : les différentes confrontations médecins/juges. Scannez ce flashcode pour voir la vidéo 6: La Lettre du Rhumatologue N o février 2015