Doppler et cancer folliculaire de la thyroïde. Les faux négatifs de la PAF. Importance de l index de résistance

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1 L exception folliculaire qui fait la règle Doppler et cancer folliculaire de la thyroïde. Les faux négatifs de la PAF. Importance de l index de résistance Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al FLOW PATTERN AND VASCULAR RESISTIVE INDEX AS PREDICTORS OF MALIGNANCY RISK IN THYROID FOLLICULAR NEOPLASMS Harley DE NICOLA, MD, Jacob Szejnfeld, MD, PhD, Ângela Flávia Logullo, MD, PhD, Ângela Maria Borri Wolosker, MD, PhD, Luis Ronan Marquez F. Souza, MD and Valcir Chiferi, Jr, MD Service : Diagnostic Imaging Department, Federal University of São Paulo-Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM), São Paulo, Brazil. Ecrire à: Harley De Nicola, MD, Rua Dr Virgílio de Carvalho Pinto 577, Apto 71, Pinheiros, São Paulo-SP, Brazil. harley@ajato.com.br Mot clé principal Cancer thyroïdien Mot clé accessoire Doppler Spécialités Endocrinologie JUM 2005;24: On connaît déjà l intérêt de la présence d un flux au centre d un nodule de la thyroïde comme signe de la série maligne : LEBKOWSKA et al, par exemple, en 2004, ont montré que le Doppler puissance est plus sensible que le Doppler couleur pour détecter un flux au centre d un nodule et que cette augmentation est corrélée avec les données histochimiques en faveur d une prolifération active de nodules folliculaires de la thyroïde (folia Morphol WARSZ 2004; 63:79-81). Un autre travail, souvent cité, est celui de HOLDEN A. qui, dès 1995, a bien montré que la vascularisation dans les carcinomes était plus souvent interne et à un degré plus élevé que la vascularisation d un nodule bénin. SHIMAMOTO K. et al, en 1998, dans Eur J Radol (29 :4-10) ont conclu à nouveau que le Doppler puissance était un outil efficace pour aider à distinguer les nodules thyroïdiens malins et bénins. Lorsque l on analyse de façon plus fine les modalités du réseau vasculaire, les résultats peuvent être encore plus intéressants : FUKUNARI a étudié la vitesse des vaisseaux pénétrant dans des tumeurs folliculaires, bénignes et malignes, et a confirmé que la vitesse était plus élevée en cas de carcinome. Ce même auteur a étudié également les caractéristiques du Doppler couleur et a retrouvé les signes classiques d irrégularités du réseau vasculaire de néoangiogénèse (maligne donc) en comparaison au réseau harmonieux d un nodule bénin. Il conclut que tant l étude de la vitesse que l étude qualitative du réseau vasculaire intra-nodulaire constituent des signes utiles pour distinguer un carcinome d un simple adénome folliculaire. Tous ces travaux sont importants car l on retrouve, de façon récurrente, comme argument la fréquence des nodules thyroïdiens : par la simple palpation, les différentes études constatent entre 7 à 15% de nodules thyroïdiens et ce chiffre monte aux environs de 21% ( 17 à 21%) si l on utilise l échographie comme outil de détection (MAZZAFERRI et al 1993-, FRATES et al JUM 2003-, EZZAT et al ). Si l on s appuie sur les résultats autopsiques, les nodules deviennent quasiment la «normalité» puisque MORTENSON J. et al, en 1955, ont trouvé que la moitié de ces études autopsiques montraient des nodules (dont une grande partie sont banalement dystrophiques, donc non tumoraux au sens précis du terme). Certes, le problème de la prévalence de cancers invasifs reste très controversé. On sait seulement que le pourcentage est aux environs de 5 Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156 1

2 p100 dès lors que l on tient compte de la totalité des néoplasies y compris quiescentes (BURCH et al) et qu à l inverse le taux de cancers thyroïdien déclarés dans les registres de cancer dans les années 1985 était extrêmement faible : 5 pour Silverberg E. Cancer statistics CA Cancer J Clin 1985; 35:19 35 Certes, la ponction à l aiguille fine est une technique qui présente des avantages importants avec une sensibilité qui, dans la littérature, varie de 65 à 98% avec une spécificité de 72 à 100% (GHARIB et 1994). Néanmoins, la ponction à l aiguille fine présente une limitation très importante en matière de dépistage des lésions folliculaires : le plus souvent, le cytologiste ne peut que poser le diagnostic de «nodules folliculaires» sans pouvoir différencier un carcinome folliculaire, un adénome folliculaire, un simple nodule adénomatoïde c'est-à-dire non tumoral en fait et banalement dystrophique. Il s agit des faux négatifs de la PAF. S agissant des carcinomes papillaires, tant l échographie, même en mode B, que la ponction à l aiguille fine présente une très bonne fiabilité pour ces carcinomes papillaires : cette fiabilité se rapproche de 90% selon des auteurs comme FUKUNARI et BALOCH et al, Mais, en revanche, la seule possibilité de poser le diagnostic de cancer folliculaire de façon formelle est de constater l envahissement capsulaire ou/et vasculaire. Seule l exérèse du nodule permet donc de répondre de façon définitive à cette question. Nombreux sont donc encore les nodules opérés qui se révèlent bénins ; en effet, si le cytologiste veut donc éviter, autant que faire se peut, un faux négatif : il applique, à son tour, le principe de précaution : dès qu il existe, par exemple, une cellularité un peu importante, le compte-rendu de la cytologie est celui de «lésions douteuses» ce qui conduit immanquablement, ou presque, à une chirurgie. Dans la «vraie vie», 90% de ces cas sont des lésions bénignes. Il se pourrait que dans l avenir, l immuno-histochimie puisse être une solution à ces interrogations. Quoi qu il en soit, pour l instant, tout signe échographique et Doppler faisant partie de la série bénigne ou de la série maligne, doit être pris en compte dans la conclusion de façon à optimiser la sélection des patients vers la chirurgie. Un travail récent de DE NICOLA retrouve les données classiques du Doppler puissance et utilise le Doppler couleur et le doppler pulsé avec la mesure de l index de résistance sur une population particulièrement intéressante puisque à PAF négative. De surcroît, le nombre de nodules est conséquent : 86 nodules avec PAF négative ont été étudiés ; or 10 vont se révéler malins : 3 carcinomes folliculaires, 5 carcinomes papillaires mais avec variante folliculaire, et 2 carcinomes papillaires. Sur ces 10 nodules malins, 7 présentaient un flux central prédominant soit 70%. Ce chiffre doit être comparé aux nodules non tumoraux de type dystrophique où le flux intranodulaire associé à un flux périphérique n était vu que chez 4 de ces nodules sur 62. La différence est donc extrêmement significative. La différence est moindre, mais toujours marquée, pour les adénomes : il y avait 4 adénomes sur les 44 adénomes en tout, qui ont présenté un flux central dominant ; DE NICOLA appelle ce type de flux central dominant le grade 3 qui signifie qu il existe un flux périphérique également mais moindre que le flux central. S agissant du grade 4, c'est-à-dire de la présence d un flux uniquement central, le résultat a été extrêmement spécifique puisque 1 seul nodule sur les 86, a présenté ce type de flux unique central : il s agissait d un carcinome papillaire. Autre résultat à retenir : avec les progrès des machines, l absence totale de vascularisation sur un nodule cellulaire n a jamais été rencontrée sur les 86 nodules étudiés par DE NICOLA et al. Le grade 1 est caractérisé par un flux purement périphérique et le type 2 par un flux périphérique dominant avec quelques pixels colorés internes. - L immense majorité des nodules dystrophiques (58 sur les 62) soit 93,5% présentaient ce type de modalité vasculaire périphérique unique (grade 1) ou dominant (grade 2). - Les adénomes également puisque 10 adénomes sur les 44 appartenaient au grade 1 ou 2 avec flux périphérique unique ou prédominant mais il y a eu, malheureusement si j ose dire, 2 nodules malins soit un pourcentage non négligeable de 20%, qui faisaient partie de cette catégorie de flux périphérique dominant. C est pourquoi les auteurs concluent que le Doppler puissance est très utile pour participer au diagnostic différentiel entre nodules bénins et nodules malins de la thyroïde mais on ne peut utiliser, ce critère isolé, pour exclure une malignité puisque, dans leur étude en tout cas, 20% des nodules malins présentaient un flux périphérique prédominant. Il proposent d étudier l index de résistance (voir suite du texte). 2 Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156

3 Classification de De NICOLA Doppler et cancer folliculaire de la thyroïde. Article de DE NICOLA Fig. 1 -Grade I : le flux est exclusivement périphérique. Un nodule cancéreux, sur les 10 carcinomes à PAF négative, s est révélé de ce type I: ce grade diminue donc nettement le risque de cancer mais ne l annule pas totalement. Il y a eu également 1 autre cas de carcinomes, sur les 10 carcinomes à PAF négative, qui était de grade II (voir fig 2) D où l intérêt d y associer le Doppler pulsé et la mesure de l index de résistance. Rappelons un fait essentiel : il s agit de faux négatifs de la Ponction à l Aiguille Fine Fig. 2 - Grade II : le flux est périphérique dominant Un nodule cancéreux, sur les 10 carcinomes à PAF négative, s est révélé de ce type II. De Nicola regroupe, en pratique, les grades I et II (flux périphérique dominant) : cet aspect diminue le risque de cancer mais ne l annule pas totalement.. D où l intérêt d y associer le Doppler pulsé et la mesure de l index de résistance. Rappelons un fait essentiel : il s agit de faux négatifs de la Ponction à l Aiguille Fine Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156 3

4 Fig 3 - Grade III : le flux est central prédominant (un flux périphérique reste décelable ) 7 nodules cancéreux, sur les 10 à PAF négative, se sont révélés de ce type III dans la série de De NICOLA. Cas personnel : Il s agissait d un nodule thyroïdien chez une jeune femme de 25 ans chez laquelle existent de nombreux autres nodules de la thyroïde. Ce nodule apparaît hautement suspect à l écho-doppler : il est plus volumineux, semble sous tension et est de grade III à la cartographie couleur. Une PAF est donc réalisée qui revient négative. Devant cet aspect Doppler, une seconde PAF est décidée ; le résultat cytologique revient à nouveau négatif : toujours pas de cellules malignes mais la «cellularité est abondante». Devant la suspicion de cancer folliculaire par l écho-doppler, l exérèse chirurgicale est décidée : la PAF per-chirurgicale reste négative. L étude complète de la pièce biopsique, le lendemain, révèle qu il s agit d un cancer folliculaire. 4 Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156

5 Fig. 4 - Grade IV de De NICOLA au Doppler couleur : Aspect typique de carcinome de la thyroïde Dans le grade IV de De NICOLA, le flux est exclusivement central (c est à dire sans flux périphérique décelable) - Aucun nodule sur les 85 autres n a présenté cet aspect. La suspicion de cancer est si forte que ce nodule doit être opéré quelque que soient les autres signes : même si l écho B ou/et le Doppler pulsé ou/et la PAF ne fournissent aucun signe de la série maligne. - Mais 1 seul nodule cancéreux, sur les 10 à PAF négative, s est révélé de ce type IV. On se souviendra des chiffres proposés par CHAN, à savoir : 12 nodules cancéreux sur 55 présentent un flux intranodulaire. De NICOLA vient de préciser ce résultat puisque 1 seul nodule sur les 86, a présenté ce type de flux exclusivement central (type IV) : il s agissait d un carcinome papillaire. Ainsi donc, avec les progrès des équipements Doppler couleur, la présence exclusive d un flux central est un signe extrêmement fort, quasi-spécifique de la série maligne. A l inverse, la sensibilité de ce signe est loin d être sensible ; sa sensibilité diminue d autant que les écho-doppler modernes mettent en évidence des flux intra-nodulaires supplémentaires. Cette notion explique l importance de la classification proposée : le grade 3 regroupe les nodules à flux central dominant (voir page précédente). Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156 5

6 La mesure de l index de résistance peut-elle être utile? Peu de travaux ont étudié la résistance vasculaire d un nodule de la thyroïde : existe-t-il une différence entre la résistance artérielle d un nodule malin et celle d un nodule bénin? Certes, lorsque l on mesure la résistance d une artère, on apprécie la somme des résistances du flux à travers aussi bien les artérioles que les capillaires et même les veines avec, pour la plus grande part de cette résistance probablement audelà de 60%, les artérioles comme facteur prédominant. Les travaux de HOLDEN, en 1995 avaient trouvé des valeurs d index de résistance plus élevées dans un carcinome (0,76) que dans les nodules bénins qu il s agisse d adénomes (0,66) ou de nodules colloïdes (0,57). De même, CERBONE et al, en 1999, ont retrouvé cette notion : l index de résistance, de 18 cancers sur 21, était supérieur à 0,75 alors que 2, seulement, sur sa série de 232 nodules bénins, étaient supérieurs à cette valeur de 0,75. L école de DE NICOLA a publié un premier travail en langue espagnole en 2005 où avaient été étudiés des cancers de la thyroïde et des nodules bénins : les mêmes chiffres avaient été retrouvés : 0,75 pour les cancers et 0,60 pour les nodules bénins. Ces auteurs viennent de publier un travail dans le JUM de juillet 2005 concernant 86 nodules thyroïdiens : 62 nodules dystrophiques, 44 adénomes, 5 carcinomes papillaires avec variante folliculaire, 3 carcinomes folliculaires et 2 carcinomes papillaires. Le seuil d index de résistance de 0,75 est retenu à nouveau par ces auteurs comme étant la valeur qui présente la meilleure fiabilité en terme de spécificité et de valeur prédictive négative : la spécificité de 97% avec une valeur prédictive négative de 92%. En revanche, la sensibilité est faible puisqu elle n est que de 40% ce qui conduit à une valeur prédictive positive également médiocre de 67%. La valeur moyenne de l index de résistance des adénomes était : de 0,66 avec des valeurs extrêmes de 0,52 à 0,80 pour les adénomes de 0,59 pour les nodules non tumoraux (avec des extrêmes de 0,44 à 0,76) de 0,76 pour les nodules malins avec des extrêmes de 0,69 à 1. On voit donc l intérêt également du chiffre de 0,69 puisque aucun cancer n a eu de valeur inférieure à ce chiffre. Tableau 4 Valeur des index de résistance des différents types de nodules thyroïdiens selon leur nature cancéreuse, adénomateuse ou non tumorale. 10 cancers IR = 0, adénomes IR = 0, nodules dystrophiques IR = 0,588 2 chiffres de l index de résistance sont également intéressants à retenir : dans le travail de DE NICOLA paru dans le JUM de juillet 2005, aucun adénome n avait une valeur supérieure à 0,803 et, par conséquent, tout nodule pour lequel l index de résistance est supérieur à 0,803 doit être considéré comme hautement suspect de malignité. Cette valeur de l index de résistance supérieur à 0,8 est d une grande spécificité (97% dans la série de De NICOLA) pour reconnaître un nodule cancéreux. La sensibilité est insuffisante (40%). On notera la notion, relativement récente, des nodules dystrophiques (non tumoraux) : aucun nodule tumoral (bénin ou malin) ne présentait une valeur d index de résistance inférieur à 0,526 et, par conséquent, tout nodule dont l index de résistance est inférieur à ce chiffre devrait se révéler, avec une très forte probabilité, un nodule banalement dystrophique (c'est-à-dire non seulement bénin mais même non tumoral). 6 Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156

7 Autre point majeur : aucun nodule cancéreux ne présentait une valeur d index de résistance inférieur à 0,65 et, par conséquent, tout nodule dont l index de résistance est inférieur à ce chiffre peut être considéré comme bénin jusqu à preuve du contraire (soit tumoral bénin type adénome, soit dystrophique surtout si l index de résistance est inférieur à 0,52 : voir paragraphe ci-dessus). L explication de l index de résistance élevé dans un nodule thyroïdien cancéreux est probablement du au nombre important de sténoses, d occlusions par suite du développement de la vascularisation maligne (néo-vascularisation). Ainsi, dans un nodule malin, co-existent des vitesses systoliques très élevées mais aussi des vitesses très basses en télédiastole d où l index de résistance élevé dans un cancer de la thyroïde. L étape future est l étude qualitative du réseau vasculaire : harmonieux en cas de nodules bénins et irrégulier en cas de nodule cancéreux. Les machines de haut de gamme nous permettent d ores et déjà de mettre en pratique cette étude fine d un réseau vasculaire tumoral. Ce concept est d autant plus passionnant qu il s agit d un concept général. Tableau 6 Fiabilité, sensibilité et spécificité des valeurs de 0,66 à 0,76 de l index de résistance pour le diagnostic du cancer thyroïdien Index de résistance Fiabilité Sensibilité Spécificité NPV PPV 0,65 75% 100% 72% 100% 32% 0,70 88% 90% 88% 98% 50% 0,74 89% 60% 93% 95% 54% 0,75 91% 50% 96% 93% 62% 0,76 91% 40% 97% 92% 67% EN PRATIQUE, ON RETIENDRA QUE : 1) Il faut savoir que la PAF ne peut porter le diagnostic de cancer folliculaire de la thyroïde. Les faux négatifs sont la règle ; le risque de faux négatif existe aussi pour les cancers papillaires avec variante folliculaire ainsi que pour quelques cancers papillaires. L écho-doppler devient alors l outil majeur de sélection pour la chirurgie. Voir infra. 2) Avec les progrès des machines, l absence totale de vascularisation sur un nodule cellulaire n a jamais été rencontrée sur les 86 nodules étudiés par DE NICOLA et al (dont 10 carcinomes). Les 86 nodules avaient bénéficié d une PAF négative (absence de cellules malignes). 3) Il se confirme que la présence de flux intra-nodulaire exclusif (grade IV), c'està-dire sans flux périphérique, est un signe quasi-spécifique de la série maligne. 4) Près de 20% des nodules malins vont présenter, en plus de ce flux central, un flux périphérique dominant ; c est le grade III. Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156 7

8 5) Un index de résistance supérieur à 0,75 doit être considéré comme un signe de la série maligne : plus l index de résistance est élevé, plus le risque de malignité est élevé. 6) Les index de résistance dans les adénomes (my=0,66) et les nodules dystrophiques (my=0,58) sont inférieurs aux index de résistance des nodules cancéreux (my=0,76). 7) Un index de résistance inférieur à 0,52 est, jusqu à preuve du contraire, un nodule dystrophique. 8) Un index de résistance inférieur à 0,65 (0,69 plus précisément dans la série de De Nicola) est, jusqu à preuve du contraire, un nodule bénin. 9) Un index supérieur à 0,80 doit être considéré comme un carcinome, jusqu à preuve du contraire. Mnémotechnie (approximative) : IR au dessous de 0,7 : plutôt bénin ; entre 0,7 et 0,8 plutôt malin ; au dessus de 0,8 malin jusqu à preuve du contraire. NB : L étude qualitative du réseau vasculaire devient possible actuellement : le réseau est harmonieux en cas de nodules bénins et irrégulier en cas de nodule cancéreux. QUIZZ? Un cas personnel : chez une femme de 39 ans est mis en évidence, de façon fortuite, ce nodule très vascularisé ; la PAF revient néanmoins négative. Il est donc demandé de mesurer l index de résistance dont le chiffrage pourrait apporter des renseignements décisifs. Affaire à suivre : faux négatif de la PAF? 8 Analyse de l étude de DE NICOLA Harley et al - JUM 2005;24: JER 156