Synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2012, en vue d optimiser leur évolution

Transcription

1 RECHERCHE JANVIER 2014 Synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2012, en vue d optimiser leur évolution C O L L E C T I O N Bilans d activité & d évaluation SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ 2012 POUR LES TESTS MOLÉCULAIRES DANS LES CANCERS LES TESTS DÉTERMINANT L ACCÈS À UNE THÉRAPIE CIBLÉE ÉVALUATION DE LA QUALITÉ DES ANALYSES BASES DE DONNÉES

2 2 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ DES PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS EN 2012 Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer, l Institut national du cancer stimule, soutient et met en œuvre une politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par la loi de santé publique du 9 août 2004, l INCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entités opérationnelles : Recherche et innovation, Santé publique et soins, Recommandations et qualité de l expertise, Communication et information. Ce document est téléchargeable sur le site : ONT PARTICIPÉ À L ÉLABORATION DE CE RAPPORT : l Étienne LONCHAMP, département biologie, transfert et innovations, direction de la recherche et de l innovation, INCa l Frédérique NOWAK, responsable du département biologie, transfert et innovations, direction de la recherche et de l innovation, INCa CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER Mesure 21 Garantir un égal accès aux traitements et aux innovations. Actions 21.2 Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l accès aux tests moléculaires. Ce document doit être cité comme suit : Synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2012, en vue d optimiser leur évolution. Collection Bilans d activité et d évaluation, ouvrage collectif édité par l INCa, Boulogne-Billancourt, janvier Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour des courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l autorisation auprès de l INCa en remplissant le formulaire de demande de reproduction disponible auprès du département communication institutionnelle de l INCa à l adresse suivante : diffusion@institutcancer.fr

3 TABLE DES MATIÈRES INTRODUCTION... 8 MÉTHODE SYNTHÈSE DES DONNÉES D ACTIVITÉ TUMEURS SOLIDES Cancer du sein amplification de HER2 prescription de trastuzumab et de lapatinib Tumeurs digestives Cancer de l estomac amplification de HER2 prescription de trastuzumab Cancer colorectal Recherche de mutations de KRAS prescription du cetuximab et du panitumumab Cancer colorectal Recherche de mutations de BRAF (programme de détection prospective des biomarqueurs émergents) Tumeurs stromales gastro intestinales (GIST) Mutations de KIT et de PDGFRA prescription de l imatinib Syndrome de Lynch Mélanome Mutations de BRAF Mutations de KIT programme de détection prospective des biomarqueurs émergents Cancer du poumon Mutation d EGFR prescription de l erlotinib de gefitinib ou d afatinib Recherche de translocations d ALK Recherche de mutations des gènes EGFR, KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2 programme de détection prospective des biomarqueurs émergents Sarcomes Recherche de translocations diverses Recherche de l amplification MDM2/CDK4 : Tumeurs cérébrales Amplification de MYCN dans les neuroblastomes Codélétion de 1p/19q et mutation d IDH 1 et 2 dans les gliomes Méthylation de MGMT dans les glioblastomes HÉMOPATHIES Leucémie myéloïde chronique (LMC) Détection du transcrit de fusion BCR ABL prescription d imatinib, de dasatinib, de nilotinib, de bosutinib ou de ponatinib Anomalies chromosomiques Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et leucémies aiguës myéloblastique (LAM) Anomalies chromosomiques Mutations spécifiques (FLT3, NPM, CEBPA) Suivi de la maladie résiduelle Quantification du réarrangement des gènes du TCR ou des Ig dans les LAL Allogreffe de moelle pour hémopathies : chimérisme postgreffe Leucémie lymphoïde chronique (LLC) anomalies chromosomiques Syndromes myéloprolifératifs (SMP) hors LMC Anomalies chromosomiques Mutation JAK2 V617F Quantification de JAK Autres mutations Syndromes myélodisplasiques (SMD) anomalies chromosomiques Myélome multiple et syndromes lymphoprolifératifs anomalies chromosomiques Lymphomes Détection d anomalies chromosomiques Recherche de la clonalité B/T PHARMACOGÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE ÉVALUATION DE LA QUALITÉ DES ANALYSES CAMPAGNES EGFR ET KRAS

4 1.1. Protocole Résultat du génotypage d EGFR Résultat du génotypage de KRAS Délai de rendu des résultats Comptes rendus d analyses Comparaison des résultats en fonction du niveau d activité des laboratoires CAMPAGNE BCR ABL DANS LES LEUCÉMIES Protocole de préparation et de validation des échantillons contrôles Analyse des performances des laboratoires BASES DE DONNÉES : GÉNÉRER DES DONNÉES DE GRANDE VALEUR SCIENTIFIQUE BASE DE DONNÉES DANS LE MÉLANOME : LE PROJET MELBASE BASE DE DONNÉES DANS LE CANCER DU POUMON : LE PROJET BIOMARQUEURS FRANCE98 PERSONNEL RECRUTÉ SUR LES DOTATIONS ALLOUÉES PAR L INCA ET LA DGOS CONCLUSION ET PERSPECTIVES ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS ANNEXE 2 : FINANCEMENTS REÇUS

5 FAITS MARQUANTS 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers sont soutenues par l INCa et la DGOS depuis 2006 et réparties sur tout le territoire. Elles regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d offrir aux patients l ensemble des techniques de génétique moléculaire indispensables pour toutes les pathologies concernées. Elles mettent en œuvre des examens moléculaires innovants dès que ceux-ci s avèrent indispensables pour les patients tests déterminants pour l accès à une thérapie ciblée ont été réalisés en 2012 pour patients répartis comme suit : Pathologie Biomarqueurs Nombre de tests Cancer du sein Amplification d HER Cancer de l estomac Amplification d HER2 648 Cancer colorectal Mutations de KRAS GIST Mutations de KIT 925 Mutations de PDGFRA 860 Cancer du poumon Mutations d EGFR Translocation d ALK Mélanome Mutation de BRAF V Translocation de BCR- Leucémies ABL Mutations d ABL 836 TOTAL PATIENTS campagnes d évaluation externe de la qualité ont été réalisées en 2012 dans les 28 plateformes pour : La détection et la quantification de BCR-ABL dans les leucémies ; La recherche de mutations d EGFR dans le cancer du poumon ; La recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal. Deux bases de données (BIOMARQUEURS France et MELBASE) sont soutenues par l INCa pour collecter les données moléculaires en lien avec les données épidémiologiques, cliniques, histologiques, thérapeutiques et de suivi des patients dans le cancer du poumon et le mélanome. 5

6 LEXIQUE AMM ATU CGHarray CH CHRU CHU CISH CLCC CNAMTS EEQ EMA FISH GBMHM GIST GMFmel HIS IFCT IHC ITK LAL LAM LLC LMC LNH NABM OMS PMSI SMD SMP STIC Autorisation de mise sur le marché d un médicament Autorisation temporaire d utilisation d un médicament Comparative genomic hybridization/puce d hybridation génomique comparative Centre hospitalier Centre hospitalier régional universitaire Centre hospitalier universitaire chromogenic in situ hybridization/hybridation in situ chromogénique Centre de lutte contre le cancer Caisse nationale d assurance maladie des travailleurs salariés Évaluation externe de la qualité European Medicament Agency/Agence Européenne du Médicamment Fluorescent in situ hybridization/hybridation in situ par fluorescence Groupe des biologistes moléculaires des hémopathies malignes Gastro-intestinal stromal tumor/tumeur stromale gastro-intestinale Groupe multidisciplinire français du mélanome cutané Hybridation in situ Intergroupe francophone de cancérologie thoracique Immunohistochimie Inhibiteur de tyrosine kinase Leucémie aiguë lymphoblastique Leucémie aiguë myéloblastique Leucémie lymphoïde chronique Leucémie myéloïde chronique Lymphome non hodgkinien Nomenclature des actes de biologie médicale Organisation mondiale de la santé Programme de médicalisation des systèmes d information Syndrome myélodysplasique Syndrome myéloprolifératif Soutien aux techniques innovantes et coûteuses 6

7 Figure 1. Situation des 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers Lille Amiens Brest Rennes Caen Nantes Angers Rouen Versailles Tours Curie Orléans AP-HP IGR Reims Dijon Nancy Besançon Strasbourg Colmar Mulhouse Poitiers Limoges Lyon La Réunion Bordeaux Clermont- Ferrand St. Etienne Grenoble Toulouse Nîmes Nice Montpellier Marseille 7

8 INTRODUCTION L identification d altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a permis la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd hui indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement d un nombre croissant de cancers. L analyse de ces biomarqueurs doit donc être accessible à tous les patients, quel que soit l établissement de santé dans lequel ils sont pris en charge. Afin d anticiper ce besoin sanitaire émergent, l INCa a mis en place un programme spécifique dès 2006 pour soutenir la structuration de la génétique moléculaire. Deux appels à projets nationaux INCa ont été conduits en 2006 et 2007 afin de structurer ce dispositif. On compte 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers réparties sur l ensemble du territoire (Fig. 1). Les plateformes regroupent plusieurs laboratoires pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d offrir aux patients l ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées. Les plateformes ont pour vocation de réaliser les tests moléculaires pour l ensemble des patients de la région, quel que soit l établissement où ils sont pris en charge : CHU, CLCC, CH ou établissements privés. Il s agit d organiser un maillage territorial suffisant pour que les prélèvements tumoraux parvenant dans les laboratoires habituels d anatomopathologie ou d hématocytologie puissent être pris en charge rapidement dans une plateforme avec laquelle il existe des liens organisés. Elles ont pour mission de réaliser des tests moléculaires qui selon leur nature contribuent à : participer au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques et biologiques ; orienter le processus diagnostique ; déterminer l accès à une thérapie ciblée ; orienter la stratégie de traitement du patient ; permettre le suivi de la maladie résiduelle. Actuellement, les plateformes disposent d un catalogue de 60 tests dont certains sont déterminants pour l accès à des thérapies ciblées existantes ou en cours de développement. Le tableau 1 présente la liste des marqueurs effectués par les plateformes de génétique moléculaire en fonction de leur rôle dans la prise en charge des patients. Elles reçoivent des financements de l INCa et de la DGOS pour la réalisation de ces tests moléculaires. Par ailleurs, afin d anticiper l arrivée des nouvelles molécules et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, l INCa a mis en place un programme de détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, dans le cancer colorectal et dans le mélanome depuis Il s agit, pour les patients atteints d un cancer du poumon chez lesquels la mutation de l EGFR doit être cherchée chaque année, de rechercher aussi les mutations des gènes KRAS, BRAF, PI3KCA et HER2, ainsi que la translocation du gène ALK. Outre les mutations du gène KRAS, la mutation du gène BRAF et l instabilité des microsatellites (MSI), pour les patients de moins de 60 ans, sont aussi recherchées dans le cancer colorectal. Dans le mélanome, il s agit de rechercher les mutations des gènes BRAF et KIT. Ce programme a pour objectif de permettre aux plateformes d être immédiatement opérationnelles le jour où des thérapies ciblées dirigées contre ces altérations deviennent disponibles pour les patients. 8

9 Le développement de ces plateformes s inscrit dans la mise en œuvre de la mesure 21 du Plan cancer , «Garantir un égal accès aux traitements et aux innovations». Ce document présente la synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire pour l année Cet état des lieux détaillé permet d optimiser le dispositif et d accompagner son évolution. Il s adresse plus particulièrement aux professionnels de santé impliqués dans la recherche d altérations génétiques dans les cellules cancéreuses et dans la prise en charge de ces cancers, ainsi qu aux pouvoirs publics 9

10 Tableau 1. Catalogue des tests effectués par les plateformes de génétique moléculaire en 2012 Marqueurs prédictifs déterminant l accès à une thérapie ciblée Cancer du sein Cancer gastrique Cancer colorectal métastatique GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor) Cancer du poumon Mélanome Amplification de HER2 Amplification de HER2 Mutations de KRAS Mutations de BRAF* Mutation de KIT Mutation de PDGFRA Mutations d EGFR Translocations d ALK Mutations de KRAS* Mutations de BRAF* Mutations de PI3KCA* Mutations de HER2* Mutations de BRAF Mutations de KIT* Prescription du trastuzumab dans le cancer du sein métastatique et en adjuvant dans le cancer du sein précoce Prescription du pertuzumab en association avec trastuzumab et docetaxel dans le cancer du sein métastatique Prescription du lapatinib dans le cancer du sein métastatique Prescription du trastuzumab dans le cancer gastrique métastatique Prescription du panitumumab et du cetuximab Prescription d imatinib Prescription d imatinib Prescription du gefitinib, d erlotinib ou d afatinib Prescription de crizotinib Prescription de vemurafenib ou de dabrafenib Glioblastome Méthylation de MGMT Sensibilité au temozolomide Leucémie myéloïde chronique (LMC) / Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Translocation de BCR-ABL au diagnostic Détection de BCR-ABL pour le suivi de la maladie résiduelle Mutation d ABL Prescription d imatinib ou de nilotinib en 1 re ligue de traitement. Résistance à l imatinib/prescription de dasatinib, de bosutinib ou de ponatinib en 2 e ou 3 e ligne. * tests mis en place dans le cadre du programme pour la détection prospective des biomarqueurs émergents. 10

11 Marqueurs orientant le processus diagnostique Suspicion de syndrome myéloprolifératif Syndrome de Lynch Mutation JAK2 V617F Quantification JAK2 Instabilité des microsatellites Méthylation du promoteur de MLH1 Diagnostic différentiel Suspicion de forme héréditaire de cancer Mutation de BRAF Marqueurs participant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques, biologiques Aide au diagnostic/ Hémopathies Caryotype classification en sous-types Lymphomes non hodgkiniens Anomalies chromosomiques spécifiques Quantification cycline D1 Aide au diagnostic/ classification en sous-types Sarcomes Amplification de MDM2/CDK4 Translocations diverses Aide au diagnostic/ classification en sous-types Gliomes Lymphomes non hodgkiniens Codélétion 1p/19q Mutations IDH 1 et 2 Clonalité B/T Aide au diagnostic/ classification en sous-types diagnostic lymphome/ lymphoprolifération réactionnelle Marqueurs pronostiques participant à l orientation du traitement du patient Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Myélome multiple Leucémies aiguës myéloblastique (LAM) Neuroblastome LAL/LAM LAL Allogreffe de moelle pour les hémopathies Anomalies chromosomiques Mutation IgVH Mutation p53 Anomalies chromosomiques Mutations de FLT3, NPM et CEBPA amplification de MYCN Marqueurs de suivi Quantification de transcrits de fusion Quantification d anomalies chromosomiques Quantification WT1 Quantification du réarrangement des gènes du TCR ou des Ig Clonalité B/T Chimérisme postgreffe Participe à l orientation du traitement Participe à l orientation du traitement Participe à l orientation du traitement Participe à l orientation du traitement Suivi de la maladie Suivi de la maladie résiduelle Suivi de la prise de greffe et du rejet 11

12 MÉTHODE Chaque année, l INCa établit un formulaire afin de recenser, pour chaque test et chaque localisation tumorale, les données suivantes : le nombre total de tests réalisés ; le nombre de patients pour qui un test a été effectué ; l origine des prescriptions pour ces patients, en distinguant les prescriptions provenant des établissements des plateformes, des centres hospitaliers hors plateformes, des établissements privés et celles provenant d autres plateformes ; le nombre de patients pour lesquels une altération moléculaire a été identifiée, le nombre de patients ne présentant aucune altération et le nombre de patients pour lesquels le résultat du test n était pas interprétable. Ce formulaire est complété et transmis à l INCa par les 28 plateformes une fois par an. Concernant les tests réalisés dans le cadre du programme pour la détection prospective des biomarqueurs émergents, un suivi trimestriel a été réalisé pour prendre en compte l évolution rapide de l activité. Pour ces tests, une attention particulière est portée aux choix techniques des plateformes et aux aspects qualitatifs. Ainsi, en sus des données listées ci-dessus, sont recensées les données suivantes pour chaque test : le délai de rendu des résultats ; pour les patients pour qui un résultat n a pu être rendu, il est demandé de préciser les principales raisons conduisant à un résultat non interprétable : défaut d amplification de l ADN, échantillons dont le taux de cellules tumorales est inférieur au seuil de détection du laboratoire ou manque de matériel ; la ou les techniques utilisées pour la réalisation des tests. L INCa rassemble les données transmises par les plateformes et calcule des indicateurs qui permettent d assurer un suivi de l activité au niveau national notamment de : l évolution du nombre annuel d examens effectués et du nombre de patients concernés ; le pourcentage global de patients pour qui une anomalie moléculaire a été mise en évidence à l échelle nationale et la répartition de ces données par laboratoire. Cet indicateur permet d estimer le respect des indications de prescriptions. Le suivi de son évolution permet de mettre en évidence d éventuels élargissements ou restrictions de prescriptions. De plus, un écart à la médiane trop élevé pour un laboratoire peut conduire à s interroger sur un éventuel problème de qualité conduisant à un taux anormalement élevé de faux positifs ou de faux négatifs ; le pourcentage de patients pour qui un résultat n a pu être rendu et la répartition de ces données par laboratoire. Ils constituent des indicateurs de la qualité des phases préanalytiques et analytiques de l examen. Une analyse plus détaillée des causes de nonrendu des résultats a été réalisée pour plusieurs tests ; la répartition de l activité entre les plateformes ; l origine des prescriptions. L activité provenant des CH et des établissements privés extérieurs permet de suivre le maillage régional de la plateforme. Le dernier item permet de suivre l activité de recours que des plateformes effectuent à un niveau extrarégional pour certains marqueurs. 12

13 SYNTHÈSE DES DONNÉES D ACTIVITÉ 1. TUMEURS SOLIDES 1.1. Cancer du sein amplification de HER2 - prescription de trastuzumab et de lapatinib Environ 15 % des cancers du sein s accompagnent d une surexpression de HER2 qui est associée à un pronostic plus défavorable. Le trastuzumab est un anticorps qui cible le récepteur HER2. Cette molécule, développée dans le traitement du cancer du sein métastatique, est aussi efficace dans la prévention des rechutes de ce type de cancer. Seules les patientes qui surexpriment HER2 ou présentent une augmentation du nombre de copies du gène (score 3 + en immunohistochimie (IHC) ou FISH/CISH positifs) sont susceptibles de bénéficier d un traitement par trastuzumab. L amplification de HER2 est mise en évidence par immunohistochimie en première intention. En cas de tumeur présentant un score 2 + en IHC, une recherche complémentaire de l amplification du gène par FISH (fluorescence in situ hybridization) ou CISH (Chromogenic in situ hybridization) est nécessaire pour savoir si la patiente est éligible à un traitement par trastuzumab 1,2. Les modalités de réalisation de ces examens peuvent êtres amenées à évoluer à l avenir. Ainsi, en 2013, plusieurs experts se sont exprimés pour généraliser le réexamen du statut HER2 et du statut des récepteurs hormonaux dans les métastases au moment où elles sont identifiées où quand le statut de la tumeur primitive est inconnu ou négatif 3. Depuis février 2010, le lapatinib, un médicament oral de la famille des anti-egfr qui inhibe la tyrosine kinase activée par HER2, dispose également d une autorisation de mise sur le marché pour le traitement en première ligne de patientes atteintes d un cancer du sein métastatique et surexprimant HER2. Depuis le recueil de ces données d activité, le pertuzumab à également obtenu une AMM (juin 2013) tandis que le T-DM1 a reçu un avis favorable de l Agence Européenne du Médicament en septembre Activité au niveau national En 2012, patientes ont bénéficié d une recherche d amplification de HER2 par FISH (Fig. 2), soit un niveau comparable à 2011 (Fig. 2). Pour la première fois depuis l arrivée du trastuzumab, l activité pour ce test s est stabilisée dans les plateformes. Le test HIS (in situ hybridization) HER2 pour le cancer du sein a été inscrit à la nomenclature des actes médicaux en 2009 et est donc réalisable par l ensemble des pathologistes, quel que soit leur lieu d exercice. Ainsi, environ tests ont été réalisés dans les cabinets d anatomie et cytologie pathologique libéraux selon les données de la CNAMTS. Les données présentées ici ne montrent toutefois que l activité pour les tests de confirmation par FISH et les tests par IHC n ayant pas nécessité de confirmation ne sont pas comptabilisés. On dénombre chaque année environ nouveaux cas de cancers du sein en France. La part des IHC avec un score 2 + étant estimée entre 10 % et 20 % des analyses, il semble que l on ait une couverture complète du territoire pour ce test. 1 Rüschoff et al. Virchows Ach 2010 ; 457(3): Penault-Llorca et al. Ann Pathol 2010 ; 30(5): Penault-Llorca et al. Breat 2013 ; 22(2):

14 Figure 2. Évolution du nombre de recherches d amplification de HER2 dans le cancer du sein Nombre de patients Taux d amplification et de résultats non interprétables Le taux de patientes présentant une amplification du gène HER2 est de 18,6 % et a légèrement diminué par rapport à 2011 (21,3 %). La figure 3 présente la répartition des taux d amplification rapportés par chaque laboratoire. La ligne rouge indique la médiane des observations, soit un taux d amplification de 18 %. Les limites de la boîte correspondent au premier et au troisième quartile. Ainsi, on observe que la moitié des laboratoires ont rapporté un taux d amplification compris entre 15 et 25 %. Les limites des moustaches marquent le premier et le dernier décile et les deux points indiquent les valeurs extrêmes. Le pourcentage d amplifications identifiées varie de 6,1 % (2/33 patientes) à 37,5 % (33/88) entre les laboratoires (Fig. 3). Les plus forts écarts à la moyenne sont observés au sein des plateformes ayant l activité la plus faible, ce qui met davantage en évidence un biais d échantillonnage qu une réelle disparité des résultats. Figure 3. Répartition des taux d amplification de HER2 par laboratoire (%) Le taux de résultats non interprétables est de 2,8 % [0 % ; 14,2 %] et est principalement dû à une fixation inadaptée des échantillons (Fig. 4). En 2012, 75 % des laboratoires ont rapporté un taux de résultats non interprétables inférieur à 5 %. Figure 4. Répartition du taux de résultats non interprétables pour l amplification de HER2 (%)

15 Niveau d activité par plateforme La recherche d amplifications d HER2 par HIS a été réalisée par 27 plateformes en 2012 pour un nombre médian de 218 patientes (18 ; 1 335) (Tableau 2). Une plateforme n a pas réalisé ces examens en 2012 en raison d une réorganisation du laboratoire mais tous les prélèvements ont été envoyés à une autre plateforme pour analyse. Tableau 2. Activité des plateformes pour la recherche d amplification de HER2 Amplification HER2 Nombre de plateformes 27 Nombre médian de patientes 218 Nombre minimal de patientes 18 Nombre maximal de patientes Origine des prescriptions La moitié des tests HER2 sont réalisés pour des patientes prises en charge dans les établissements des plateformes (Fig. 5). La répartition des prescriptions pour ce test n a pas évolué depuis l année précédente. Figure 5. Origine des prescriptions pour la recherche d amplification de HER2 dans le cancer du sein 18,3% 53,5% Patientes prises en charge dans les établissements de la plateforme Patientes prises en charge dans les CH hors plateforme 21,1% Patientes prises en charge dans les établissements privés 7,1% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 1.2. Tumeurs digestives Cancer de l estomac amplification de HER2 - prescription de trastuzumab L essai clinique de phase III ToGA a comparé l ajout du trastuzumab au traitement par cisplatine et fluoropyrimidine chez les patients atteints d un cancer gastrique et présentant une amplification de HER2. L ajout du trastuzumab a apporté un bénéfice en termes de taux de réponse (47,3 % vs 34,5 %, p = 0,0017) et de durée médiane de survie globale (13,8 mois vs 11,1 mois, p = 0,0046) 4. Sur la base de ces données, le trastuzumab a reçu en décembre 2009 une extension de son AMM pour le traitement des patients atteints de cancer gastrique 4 Bang YJ et al. Lancet Aug 28 ; 376 (9742):

16 métastatique et dont la tumeur surexprime HER2. L amplification de HER2 est mise en évidence par immunohistochimie en première intention. En cas de tumeur présentant un score 2 + en IHC, une recherche complémentaire de l amplification du gène par FISH (fluorescence in situ hybridization) ou CISH (Chromogenic in situ hybridization) est recommandée pour savoir si le patient est éligible à un traitement par trastuzumab 5. Activité au niveau national En 2012, 648 patients ont bénéficié d une recherche d amplification de HER2 par HIS (Fig. 6). Cette activité est en forte augmentation par rapport à 2011 où 443 patients avaient bénéficié du test. En France, le nombre de cancers de l estomac passant au stade métastatique est évalué à par an. Compte tenu du taux de résultats d IHC avec un score 2 + (de l ordre de 10 % à 20 %), il apparaît que ce test est désormais accessible pour la plupart des patients pouvant en bénéficier. Figure 6. Évolution du nombre de recherches d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac Nombre de patients Niveau d activité par plateforme La recherche d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac a été réalisée par 23 plateformes en 2012, soit 5 de plus qu en 2011 (Tableau 3). Dans 7 plateformes, cet examen a été effectué pour moins de 10 patients tandis que 4 plateformes ont réalisé plus de 50 tests dans l année. On ne dénombre désormais plus que 3 régions où ce test n est pas réalisé (Centre, Champagne-Ardenne, Nord-Pas-de-Calais). Tableau 3. Activité des plateformes pour la recherche d amplification de HER2 Amplification HER2 Nombre de plateformes 23 Nombre médian de patients 16 Nombre minimal de patients 3 Nombre maximal de patients Rüschoff et al. Mod Pathol ; 25(5) :

17 Taux d amplifications et de résultats non interprétables Le pourcentage de tumeurs de l estomac avec amplification de HER2 est de 20,5 % et est un plus faible qu en 2011 (26,1 %). La variabilité des résultats a diminué en 2012, et la majorité des laboratoires ont rapporté un taux d amplification proche de la moyenne nationale (Fig. 7). Le taux de résultats non interprétables est de 5,3 %. Figure 7. Répartition des taux d amplification de HER2 par laboratoire (%) Origine des prescriptions Près des deux tiers des prescriptions proviennent des établissements des plateformes (62,9 %) (Fig. 8). L activité de recours a augmenté (10,3 % des patients en 2012 contre 3,8 % en 2011), ce qui avec l augmentation du nombre de plateforme réalisant le test confirme que la couverture du territoire pour ce test s est améliorée. Figure 8. Origine des prescriptions pour la recherche d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac 10,3% 62,9% établissements de la plateforme 23,2% CH hors plateforme établissements privés 3,5% Prescriptions provenant d'une autre plateforme Cancer colorectal Recherche de mutations de KRAS prescription du cetuximab et du panitumumab Alors que le développement des anticorps monoclonaux antirécepteurs à l EGF (EGFR) a constitué une avancée importante dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal métastatique, plusieurs études ont montré que seuls les patients dont la tumeur ne présentait pas de mutation du gène KRAS étaient susceptibles de bénéficier de ce traitement. Dans ce contexte, l Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé l utilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme 17

18 non mutée du gène KRAS. En juillet 2013, l AMM du panitumumab a été modifiée suite aux résultats d une étude clinique 6 montrant que les patients porteurs d une mutation sur l exon 4 de KRAS ou sur les exons 2, 3 et 4 de NRAS présentent également une résistance au traitement. La recherche des mutations de ces gènes doit donc être élargie à ces nouveaux cas. Activité au niveau national En 2012, la recherche de mutations de KRAS a été effectuée pour patients (Fig. 9). Le nombre de tests réalisé s est stabilisé depuis Compte tenu de l incidence des cancers colorectaux en France ( nouveaux cas en 2012) et de la proportion de patients au stade métastatique pour ce type de tumeurs (entre 40 et 60 %), il apparaît que la plus grande part des patients susceptibles de bénéficier d un traitement au cetuximab ou au panitumumab a effectivement bénéficié d une recherche de mutations de KRAS en Figure 9. Évolution du nombre de recherches de mutations de KRAS dans les cancers colorectaux Nombre de patients Taux de mutations et de résultats non interprétables Le taux de mutations identifiées pour le gène KRAS est de 40,1 % et varie entre 30,2 % (79/262 patients) et 57,9 % (11/19) selon les laboratoires (Fig. 10). Figure 10. Répartition des taux de mutations KRAS par laboratoire (%) Le taux de résultats non interprétables est de 3,7 % et varie entre 0 % et 16,4 % selon les laboratoires. Après une nette amélioration entre 2009 et 2011, le taux de résultats non interprétable semble se stabiliser. Les résultats non interprétables sont principalement dus à des problèmes d amplification de l ADN (Fig. 11). 6 Douillard et al. NEJM, 2013 ; 369(11) :

19 Figure 11. Taux de résultats non interprétables 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% ADN non amplifiable % de cellules tumorales < seuil de détection du laboratoire Bloc épuisé Niveau d activité par plateforme Le test KRAS a été réalisé par toutes les plateformes, avec une médiane de 561 patients par plateforme [177 ; 3 507] (Tableau 4). Tableau 4. Activité des plateformes pour la recherche de mutations de KRAS Mutations KRAS Nombre de plateformes 28 Nombre médian de patients 561 Nombre minimal de patients 177 Nombre maximal de patients Origine des prescriptions L origine des prescriptions n a pas évolué depuis 2010 : 27,9 % des patients bénéficiant du test KRAS sont pris en charge par les établissements des plateformes, tandis que 27,8 % le sont dans des CH et 41,4 % dans des établissements privés (Fig. 12). Les données issues du PMSI (programme de médicalisation des systèmes d information) montrent que 18 % des patients atteints d un cancer colorectal sont pris en charge dans les CHU-CLCC, 25 % dans les CH et 57 % dans des établissements privés. Ces données suggèrent que le recours au test KRAS est un peu plus faible dans les établissements privés. Ce constat doit cependant être relativisé dans la mesure où les données du PMSI recensent l ensemble des patients pris en charge dans chaque type d établissement sans distinguer les patients avec une tumeur métastatique pouvant bénéficier d un test KRAS. 19

20 Figure 12. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations KRAS dans les cancers colorectaux 41,4% 3,0% 27,9% établissements de la plateforme CH hors plateforme établissements privés 27,8% Prescriptions provenant d'une autre plateforme Délai de rendu des résultats Le délai médian de rendu des résultats par le laboratoire pour le test KRAS est de 9 jours à compter du jour où le prélèvement arrive à la plateforme. Ce délai ne prend pas en compte le temps entre la prescription et l envoi du prélèvement à la plateforme. Il est très variable puisqu il varie de 4 à 21 jours selon les laboratoires (Fig. 13). Figure 13. Répartition des délais de rendu des résultats entre laboratoires (jours) Cancer colorectal Recherche de mutations de BRAF (programme de détection prospective des biomarqueurs émergents) La réalisation du test BRAF s est généralisée dans les plateformes en 2011 dans le cadre du programme de l INCa pour la détection prospective des biomarqueurs émergents. Activité au niveau national En 2012, patients atteints d un cancer colorectal ont bénéficié d une recherche de mutation de BRAF. L évolution de l activité (Fig. 14) montre une augmentation rapide du nombre de tests BRAF réalisés suite à la mise en place du programme Biomarqueurs Émergents début 2011 tandis que l activité KRAS est restée globalement stable. En 2012, le test BRAF dans le cancer colorectal était effectué par toutes les plateformes. La plupart d entre elles (20/28) réalisent le test BRAF en première intention, en parallèle du test KRAS. Les plateformes présentant les niveaux d activité les plus faibles ont presque toutes opté pour une stratégie d analyse séquentielle. Dans ce cas, le test BRAF n est réalisé que pour les patients n ayant pas de mutation du gène KRAS, soit environ 60 % d entre eux. En 2012, 82 % des patients ayant bénéficié d un test KRAS ont également eu accès au test BRAF, montrant que ce test est désormais réalisé en routine. 20

21 Figure 14. Évolution du nombre de tests BRAF réalisés dans les cancers colorectaux Nombre de patients KRAS BRAF Taux d anomalies et de résultats non interprétables Des mutations de BRAF ont été observées pour 10,2 % des patients. Le taux de mutations observé pour BRAF est relativement homogène entre plateformes et est compris entre 5,8 % et 20,5 %. Le taux de résultats non interprétables est de 4,8 % pour le test BRAF. Les résultats non interprétables sont majoritairement dus à des problèmes d amplification de l ADN Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) - Mutations de KIT et de PDGFRA prescription de l imatinib Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST pour Gastro-Intestinal Stromal Tumor) sont des tumeurs conjonctives du tube digestif. Elles se développent principalement à partir de l estomac (60 à 70 %) et de l intestin grêle (20 à 30 %) et sont le plus souvent associées à une mutation du gène KIT ou du gène PDGFRA. On dénombre environ 650 nouveaux cas de GIST par an en France 7. Les mutations ou courtes délétions du gène KIT, observées dans 50 à 90 % des GIST, sont responsables d une activation spontanée de KIT. Ces mutations sont le plus souvent situées dans l exon 11, plus rarement dans l exon 9 et exceptionnellement dans les exons 13, 17, 14 et 15. La mutation de PDGFRA, plus rare, est généralement observée dans les tumeurs portant un gène KIT normal. La mutation simultanée des deux gènes n a jamais été trouvée. Le diagnostic de GIST est d abord effectué par l histologie et la détection de l expression de KIT par IHC. Une recherche de mutation de KIT et de PDGFRA peut être nécessaire à la confirmation diagnostique dans les cas difficiles. L imatinib, qui est un inhibiteur de KIT, a révolutionné le pronostic des GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques : 30 % de patients en vie à un an avant l introduction de l imatinib et environ 90 % après. La réponse antitumorale à l imatinib semble être corrélée à la nature et à la présence de ces mutations. Cette réponse est meilleure en cas de mutation de l exon 11 qu en cas de mutation de l exon 9 ou d absence de mutation. À l inverse, la mutation D842V de l exon 18 de PDGFRA est considérée comme conférant une résistance primaire à l imatinib. Enfin, la présence de mutations de l exon 9 de KIT est une indication à doubler la dose de l imatinib. La recherche de ces altérations permet donc aujourd hui d optimiser la prise en charge des patients atteints de GIST. 7 Monges et al, Bulletin du Cancer ; 97(3) :

22 La recherche de mutations de KIT et de PDGFRA est effectuée au diagnostic pour tous les patients qui vont recevoir un traitement : les patients en phase avancée ou les patients avec un risque intermédiaire ou élevé de rechute, en vue d un traitement adjuvant. Activité au niveau national La recherche de mutations de KIT a été effectuée pour 925 patients en 2012 et la recherche de mutations de PDGFRA pour 860 patients (Fig. 15). Figure 15. Évolution du nombre de recherches de mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST Nombre de patients KIT PDGFRA Taux de mutations et de résultats non interprétables Le taux de mutations identifiées est de 57,2 % [33 % ; 74 %] pour KIT et de 13,8 % [0 % ; 50 %] pour PDGFRA. Le taux de résultats non interprétables est de 5,9 % [0 % ; 13 %] pour la recherche de mutations de KIT, soit un niveau comparable à celui de 2011 (6,1 %). Pour la recherche de mutations sur le gène PDGFRA, le taux de résultats non interprétables est de 8,0 % [0 % ; 21 %] et n a pas évolué. Niveau d activité par plateforme Dix-huit plateformes réalisent la recherche de mutations de KIT et de PDGFRA (Tableau 5). Depuis 2012, toutes les plateformes réalisant ces tests effectuent à la foi les tests KIT et PDGFRA. Le nombre médian de patients pris en charge par les plateformes est de 18 pour les deux tests. Quatre plateformes ont réalisé moins de 10 recherches de mutations KIT et à l inverse, 2 plateformes ont une activité supérieure à 100 patients par an : l AP-HP et la plateforme de Bordeaux (Fig. 16). Ces 3 plateformes réalisent à elles seules la moitié des examens, ce qui témoigne d une certaine centralisation de la réalisation de ces tests dans quelques plateformes. Dans la majorité des plateformes, les tests KIT et PDGFRA sont réalisés en parallèle pour tous les patients. 22

23 Tableau 5. Activité des plateformes pour la recherche de mutations de KIT et de PDGFRA Mutations KIT Mutation PDGFRA Nombre de plateformes Nombre médian de patients Nombre minimal de patients 5 4 Nombre maximal de patients Figure 16. Nombre de patients Nombre de recherches des mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST KIT PDGFRA 0 Origine des prescriptions L origine des prescriptions a peu évolué entre 2011 et 2012 : près de la moitié des prescriptions pour ces tests proviennent des établissements des plateformes, tandis que 17 % des demandes sont extrarégionales (Fig. 18). Ceci met en évidence l existence d une activité de recours pour l ensemble des patients du territoire. Figure 17. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations KIT et de PDGFRA dans les GIST 17,3% 43,6% établissements de la plateforme CH hors plateforme 22,7% établissements privés 16,3% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 23

24 Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch (aussi appelé syndrome HNPCC pour Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) se caractérise par l altération constitutionnelle d un des gènes MMR (mismatch repair) et prédispose à un risque accru de cancer colorectal et de cancers touchant d autres organes : l endomètre, l intestin grêle et l urothélium principalement. Les tumeurs développées dans ce cadre étant quasiment toujours de type MSI (MicroSatellite Instability), la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans l identification des patients candidats à une étude constitutionnelle des gènes MMR. En pratique, il est recommandé de réaliser ce précriblage somatique pour tous les patients atteints d un cancer du spectre large avant 60 ans et de proposer aux patients ayant un statut MSI une consultation d oncogénétique pour une recherche de mutation constitutionnelle 8. Ainsi, les patients ayant un statut MSI sont orientés vers une consultation d oncogénétique pour une étude éventuelle des gènes MMR. Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites : celleci n est pas due à une mutation d un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes constitutionnelles, mais à une méthylation du promoteur du gène MLH1. Cette forme moléculaire de cancer colorectal est fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. Il est donc possible de réaliser de façon complémentaire au test MSI, une recherche de méthylation du gène MLH1 et une recherche de mutation de BRAF : les patients MSI avec absence de mutation BRAF et de méthylation du gène MLH1 sont les plus susceptibles de présenter une mutation constitutive des gènes MMR Instabilité des microsatellites Activité au niveau national En 2012, patients ont bénéficié d un test MSI contre en 2011, soit une hausse de 13 % (Fig. 18). Le nombre de tests réalisés augmente de façon régulière depuis 2008 mais reste inférieur à l objectif de tests fixé dans le rapport rédigé par Catherine Bonaïti 9. Par ailleurs, des financements ont été alloués aux plateformes depuis 2011 pour la réalisation de ce test et devraient permettre de prendre en charge l augmentation d activité pour ce test. 8 Olschwang et al. Bull Cancer 2004 ; 91(4) : Rapport sur l estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d accès aux consultations et aux tests d oncogénétique 24

25 Figure 18. Évolution du nombre de recherches de MSI dans le syndrome de Lynch Nombre de patients Taux d instabilité des microsatellites et de résultats non interprétables 13,5 % des tumeurs analysées présentent une instabilité des microsatellites [0,0 % ; 29,1 %], soit un total de patients (Fig. 19). Ces patients sont potentiellement porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR et doivent être orientés vers une consultation d oncogénétique après une recherche éventuelle de la méthylation du promoteur de MLH1 ou d une mutation de BRAF. Figure 19. Répartition des taux de tumeurs MSI par laboratoire (%) Le pourcentage de résultats non interprétables est de 5,3 % [0 % ; 17 %] et est resté stable par rapport à Niveau d activité par plateforme Le test MSI a été effectué par l ensemble des plateformes avec une activité médiane de 250 tests (tableau 6). Tableau 6. Activité des plateformes pour le test MSI Test MSI Nombre de plateformes 28 Nombre médian de patients 250 Nombre minimal de patients 55 Nombre maximal de patients

26 Origine des prescriptions La proportion de prescriptions hors plateforme est de 60,8 %, contre 51,1 % l année précédente (Fig. 20 et 21). Le test MSI est principalement réalisé pour des patients atteints d un cancer du côlon ( nouveaux cas de cancers colorectaux contre nouveaux cas de cancers de l endomètre en 2012). De ce fait, la répartition de l origine des prescriptions devrait être proche de celle du test KRAS. Si le pourcentage des patients pris en charge dans des établissements privés et dans les CH est plus faible que pour le test KRAS (57.6 % vs 69,2 %), on note une amélioration progressive de l accès à ce test pour les patients pris en charge dans des établissements hors plateforme. Figure 20. Origine des prescriptions pour le test MSI dans les syndromes de Lynch en ,1% 39,2% établissements de la plateforme 35,6% CH hors plateforme établissements privés 22,0% Prescriptions provenant d'une autre plateforme Figure 21. Origine des prescriptions pour le test MSI dans les syndromes de Lynch en ,5% 48,9% établissements de la plateforme 30,9% CH hors plateforme établissements privés 16,8% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 26

27 Méthylation du promoteur de MLH1 Activité au niveau national Parmi les patients présentant une instabilité des microsatellites, 421, soit 33 % d entre eux, ont bénéficié d une recherche de méthylation du promoteur de MLH1 (Fig. 22). Le recours à ce test a très fortement augmenté depuis Figure 22. Évolution du nombre de recherches de mutations de MLH1 Nombre de patients Taux de mutations et de résultats non interprétables Le pourcentage de patients présentant une méthylation du gène MLH1 est de 49,6 % (45,2 % en 2011). Le cancer de ces patients n est donc pas d origine héréditaire. Le taux de résultats non interprétables est de 7,8 % et ceux-ci sont majoritairement dus à la mauvaise qualité de la fixation des échantillons. Il était de 10,5 % en Les tests moléculaires réalisés par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers et ont conduit à identifier environ patients présentant une tumeur de type MSI (sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur MLH1). Ces patients sont potentiellement porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR et une orientation vers une consultation d oncogénétique doit donc leur être proposée. Parallèlement, les laboratoires d oncogénétique ont répertorié 514 patients qui avaient bénéficié d une analyse préalable de phénotypage de leur tumeur. Le décalage entre ces patients identifiés par les plateformes et les 514 patients répertoriés par les laboratoires d oncogénétique démontre que leur orientation vers le dispositif d oncogénétique reste encore insuffisante. Niveau d activité par plateforme Onze laboratoires effectuent le test MLH1 avec un nombre médian de 16 patients [2 ; 134] (Tableau 7). Tableau 7. Activité des plateformes pour la recherche de méthylation de MLH1 Méthylation MLH1 Nombre de plateformes 11 Nombre médian de patients 16 Nombre minimal de patients 2 Nombre maximal de patients

28 Origine des prescriptions La part des prescriptions provenant d établissements hors plateforme a augmenté entre 2011 et 2012 (46 % en 2011, 64 % en 2012) et est désormais comparable à celle observée pour le test MSI (61 % de prescriptions externes) (Fig. 23). Cependant, la faible proportion de prescriptions extrarégionales (1,8 %) montre que le recours à ce test n est pas réalisé sur l ensemble du territoire et reste concentré dans les régions des 11 plateformes ayant mis en place cette activité (Fig. 23). Figure 23. Origine des prescriptions pour le test MLH1 dans les syndromes de Lynch en ,8% 35,5% établissements de la plateforme 48,7% CH hors plateforme établissements privés 14,0% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 1.3. Mélanome Mutations de BRAF La protéine B-RAF est une protéine kinase de la famille RAF qui régule les protéines MAPK et ERK et joue un rôle dans les processus de division et de différenciation cellulaire. Elle est notamment située en aval des voies de signalisation du récepteur à l EGF. L essai clinique de phase III (BRIM3) a montré que le vemurafenib, un inhibiteur de BRAF, réduit significativement le risque de décès et la progression de la maladie de personnes atteintes d un mélanome métastatique et dont la tumeur est porteuse d une mutation BRAF V Après six mois, 84 % des patients ayant reçu le vemurafenib étaient encore en vie, contre 64 % des patients sous chimiothérapie. Le vemurafenib dispose d une AMM pour les patients dont la tumeur porte une mutation du codon V600 de BRAF depuis Le dabrafenib dispose également d une AMM pour le traitement des mélanomes avec mutation V600 de BRAF depuis le mois d août Activité au niveau national En 2012, patients ont bénéficié d un test BRAF. Le nombre de tests BRAF réalisés a fortement augmenté depuis 2011 (Fig. 24). L incidence du mélanome de la peau est estimée en 2012 à nouveaux cas par an. Le nombre de nouveaux patients par an atteints d un mélanome non résécable ou métastatique est estimé à environ patients 11. Le nombre de patients bénéficiant d un test est supérieur à celui attendu, suggérant que plusieurs analyses peuvent êtres réalisées pour un même patient. 10 Chapman et al, ASCO Meeting abstracts 2011 :LB4 11 HAS Avis du 03 octobre 2012 de la commission de transparence du Zelboraf 28

29 Figure 24. Évolution du nombre de recherches de mutations de BRAF dans les mélanomes Nombre de patients Taux d instabilité des microsatellites et de résultats non interprétables 35,8 % des tumeurs analysées présentent une mutation du codon V600 de BRAF [24,5 % ; 45,6 %], soit un total de patients. Parmi elles on compte notamment 32,1 % de mutations V600E et 3,1 % de mutations V600K (Fig. 25). Figure 25. Taux de mutations du gène BRAF 40,0% 30,0% 35,8% 32,1% 20,0% 10,0% 0,0% 3,1% 0,5% V600X 1 dont V600E V600K autres V600 Le pourcentage de résultats non interprétable est de 4,8 % et est principalement dû à des problèmes d amplification de l ADN. Origine des prescriptions La majorité des tests BRAF effectués en 2012 l ont été pour des patients pris en charge dans des établissements des plateformes (67,8 %, Fig. 26). On dénombre toutefois 13,7 % de patients issus de centre hospitaliers hors plateformes et 14,5 % de patients pris en charges dans des établissements privés. Les données du PMSI (programme de médicalisation des systèmes d information) indiquent que 60 % des patients atteints d un mélanome sont pris en charge dans les CHU-CLCC, 16 % dans les CH et 24 % dans des établissements privés. Ces données suggèrent que le recours au test BRAF est un peu plus faible dans les établissements privés que dans les hôpitaux publics. Il faut toutefois noter que la répartition de l activité observée dans le PMSI concerne l ensemble des patients avec un mélanome, et non les seuls patients avec une tumeur métastatique justifiant un test BRAF. 29