Session 6 : Cancer du sein métasta3que Modérateurs : Muriel Rainfray Loïc Mourey

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1 Session 6 : Cancer du sein métasta3que Modérateurs : Muriel Rainfray Loïc Mourey Chimiothérapie dans le cancer du sein métasta3que : adapta3on de la stratégie à la présenta3on clinico- biologique - Florence Dalenc Oncologue, Toulouse

2 11 èmes journées na3onales de la SoFOG : cancer du sein métasta3que, 9 octobre 2015 Chimiothérapie : adapta3on de la stratégie à la présenta3on clinique et biologique Florence Dalenc, MD- PhD

3 INTRODUCTION Age médian diagnos3c d un cancer du sein (CS) de stade IV= 68 ans + de 35% des femmes qui décèdent d un CS ont 75 ans et plus; 15% ont plus de 85 ans (Altekruse, SEER 2012) Médiane de SG = 3 ans (Largillier, 2008; Cardoso, 2009), mais des extrêmes

4 OBJECTIFS Ralen3r l évolu3on de la maladie Pour limiter/retarder l appari3on des symptômes Tout en essayant au maximum de préserver la qualité de vie des pa3entes L âge n est pas une raison de sous ou sur- traitement; il n est pas à lui seul un critère de choix des thérapies ou de stratégie (Cardoso, ABC2, 2014) L écoute et la préférence des pa3entes sont essen3elles quelque soit le stade de la maladie métasta3que et doivent guider les choix thérapeu3ques.

5 LES ARBITRES DE LA DECISION DES paaentes? DES cancers du sein DES situaaons cliniques DES cytotoxiques

6 DES PATIENTES TRES DIFFERENTES Age biologique / physiologique Pathologies associées et traitements concomitants Obèses ou dénutries Des philosophies de vie très différentes Cultures différentes de la vie, la maladie, la fin de vie Des situa3ons sociales familiales très différentes Dans la compréhension de leur situa3on médicale Dans leur capacité à assimiler les informa3ons Dans la rela3on avec la structure de soins.

7 SITUATIONS CLINIQUES DIFFERENTES A pauci fortement symptoma3que Oligo poly métasta3ques crises viscérales où il faut agir vite et avoir rapidement une réponse Métastases osseuses et/ou 3ssus mous métastases viscérales voire cérébrales D emblée métasta3que (5%) Rechute +/- précoce après le primodiagnos3c (chimiothérapie ou pas).

8 LES CYTOTOXIQUES Globalement les cancers du sein sont chimiosensibles Nous avons tout une gamme de cytotoxiques à notre disposi3on.

9 Les ANTHRACYCLINES dont les liposomales non cardiotoxiques Les TAXANES : Docétaxel (J1=J21) et le Paclitaxel (hebdo).. Ou Abraxane Les ANTI- METABOLITES : 5- FU IV ou per os, la Gemcitabine, le Méthotrexate Les ALKYLANTS et apparentés : cyclophosphamide et Sels de Pla3ne Les inhibiteurs des microtubules (autres que les taxanes): Vinorelbine et le «pe3t dernier» : Eribuline - Per os ou IV - Profils de toxicité très différents - Seuls ou en associaaon - Dose métronomique ou plus forte dose - MétabolisaAon différente

10 DES CS BIOLOGIQUEMENT DIFFERENTS RH+ et HER2 neg RH neg et HER2 neg = triple neg HER2 +, RH+ ou RH neg Hormonothérapies «hormonorésistance» ou «crise viscérale» An3- HER2 +/- hormonothérapies D emblée ou pas Chimiothérapies - Chimiothérapies Cardoso, ABC2, 2014

11 BIOPSIE de la METASTASE : u3le ou pas? 17 études (rétrospec3ves ou prospec3ves observa3onnelles) 3 méta- analyses (Houssami, 2011; Zhang, 2012; Amir, 2012) RE+ RE- : 5.7 to 9.5% RP+ RP - : 17 to 24% RE - RE+ : 3 to 8.8% RP- RP+ : 6.9 to 7.3% HER2 status différent : 5 to 7%

12 Recommenda3ons In pa3ents with accessible metastases, biopsy for confirma3on of disease process and retes3ng of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 status should be offered, but evidence is lacking to determine whether changing an3cancer treatment on the basis of change in receptor status affects clinical outcomes. With discordance of results between primary and metasta3c 3ssues, the Panel consensus is to use preferen3ally the estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 status of the metastasis to direct therapy if supported by the clinical scenario and pa3ent's goals for care. Van POZNAK et al., JCO july 2015 Si présenta3on clinique atypique ou métastase unique Si mul3focalité ini3ale avec des tumeurs d IHC différentes Si TP mammaires synchrones ou métachrones avec une IHC différente

13 BIOPSIES LIQUIDES demain? La présence de cellules tumorales circulantes pour guider le choix entre chimiothérapie ou hormonothérapie en 1 ligne métasta3que des cancers du sein RH+ et HER2 neg? METABREAST Evalua=on médico- économique de l u=lisa=on des cellules tumorales circulantes en aide au choix du traitement de cancers du sein hormono- dépendants métasta=ques : STIC «CTC METABREAST».

14 Objec3f principal: Evaluer en termes de survie sans progression (PFS) l u3lisa3on de l informa3on pronos3que apportée par les CTC sur le choix du traitement de 1ère ligne

15 Mono ou Polychimiothérapie? La La polychimiothérapie monothérapie séquen3elle doit être réservé est une en op3on 1 ligne raisonnable à des pa3entes pour de nombreuses pa3entes métasta3ques, notamment chez celles - symptoma3ques : de leurs métastases viscérales - - ayant qui sont une âgées maladie et/ou rapidement fragiles évolu3ve - - capables qui ne tolèreraient de tolérer la pas toxicité les effets d une secondaires associa3on d une de polychimiothérapie cytotoxiques - - op3on qui ont à une présent maladie d un non taxane rapidement + bévacizumab évolu3ve et donc qui sont pas ou peu symptoma3ques Cardoso, ABC2, 2014

16 Quel(s) cytotoxique(s)? Cardoso, ABC2, 2014 Chemotherapy and biological therapy - In the absence of medical contraindica3ons or pa3ents concerns, anthracyclines or taxanes- based regimens, preferably as single agent, would usually be considered as first- line CT for HER- 2 nega3ve MBC, in those pa3ents who have not received these regimens as adjuvant treatment and for whom chemotherapy is appropriate. Other op3ons are, however, available and effec3ve, such as capecitabine or vinorelbine, par3cularly if avoiding alopecia is a priority for the pa3ent - In pa3ents with taxane- naive and anthracycline- resistant MBC or with anthracycline Cumula=ve dose or toxicity who are being considered for further CT, taxane- based therapy, preferably as a single agent, would usually be considered as the treatment of choice. Other op3ons are, however, available and effec3ve, such as capecitabine or vinorelbine, par3cularly if avoiding alopecia is a priority for the pa3ent - If given in the adjuvant seong a taxane can be re- used in the metasta3c sexng, par3cularly if there has been at least 1 year of disease- free survival - Usually each regimen should be given un3l progression of disease or unacceptable toxicity. What is considered unacceptable should be defined together with the pa3ent

17 Tumeurs HER2+ : 1 ligne Du fait des résultats de l étude CLEOPATRA qui montre un avantage en SSP et SG au double blocage an3- HER2: on optera pour un TAXANE en 1 inten3on (pas de donnée à ce jour avec d autres cytotoxiques). Cardoso, ABC2, 2014

18 ESMO, 2014 (Docétaxel à 75 mg/m2) Des données disponibles avec le paclitaxel hebdo qui permepent de réaliser l associa=on (mais hors AMM)

19 Tumeurs HER2+ : au- delà de la 1 ligne On a le choix : Trastuzumab ou lapa3nib + un cytotoxique Ou bien le T- DM1 = le 1 an3corps monoclonal conjugué. Cardoso, ABC2, 2014

20 Résultats de l étude EMILIA Verma et al., NEJM 2013

21 Les tumeurs triples néga3ves Si 80 % des femmes mutées pour BRCA1 font des TNBC, 10-15% des femmes ayant une TNBC sont mutées pour BRCA1 (Gonzales- Angulo, 2008) et d autres sont BRCAness.

22 Rappel : répara3on de l ADN Les lésions simples brins = LSB Les plus fréquentes Endogènes le plus souvent Les PARPs (17 enzymes, Répara3on par excision PARP de base 1 (BER) +++) excision de nucléo3des (NER) des mésappariements (MMR) Les lésions doubles brins = LDB Origines exogènes (rayons X, chimiques) BRCA Répara3on par recombinaison homologue (HRR) recombinaison non homologue (NHEJ)

23 Des tumeurs très hétérogènes classifica3on de Lehmann Analyse du profil d expression génique de 587 TNBC issus de 21 data bases publiques BL1 : basal- like 1 BL2 : basal like 2 IM : immunomodulatory Des anomalies moléculaires bien spécifiques à chacun de ces sous- types M : mesenchymal MSL : mesenshymal- stem- like LAR : luminal androgen receptor Lehmann BD et al., J Clin Inv 2011

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25 Exploiter les défauts des systèmes de répara3on de l ADN (BL1- IM) Une plus grande sensibilité aux cytotoxiques qui endommagent l ADN comme les alkylants et les sels de pla3ne? U3lisa3on des inhibiteurs de PARP = Poly(ADP- ribose) polymérase.

26 Tub A, S3.01 SABCS 2014 N= 376 End point = OR Cross over possible et 182 ptes l ont reçu

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28 Taux de RO iden3que entre les 2 bras : 31.4% vs 35.6%

29 N= 43 ptes mutées pour BRCA La RO est largement augmentée car mul3pliée par 2 avec le carbopla3ne (68% versus 33% ; p=0.03)

30 la médiane de survie sans progression est améliorée : 6.8 versus 3.1 mois.

31 TAKE HOME MESSAGE (1) Plusieurs cytotoxiques pour ralen3r l histoire naturelle Le choix se fera en concerta3on avec la pa3ente (ce qui suppose d évoquer les alterna3ves ) Taxanes et Anthra restent les cytotoxiques de 1 inten3on en règle général Les monochimiothérapies séquen3elles sont à privilégier aux polychimiothérapies

32 TAKE HOME MESSAGE (2) Tumeurs RH+ et HER2 neg : chimiothérapie en situa3on d hormonorésistance et/ou de «crises viscérales» Tumeurs triples néga3ves : il devient +++ de connaitre le statut BRCA pour orienter vers un traitement à base de pla3ne (Ib), au mieux dans une étude clinique. La PFS sera souvent très courte, même si une réponse est obtenue.. Pour les tumeurs HER2+, en 1 ligne dès lors que l on opte pour une chimiothérapie, un taxane doit être prescrit (+ double thérapie an3her2). Les PFS peuvent être (très) longues.

33 TAKE HOME MESSAGE (3) : demain? Très peu de nouveaux cytotoxiques en développement L avenir est aux thérapies ciblées seules ou en associa3on avec les cytotoxiques / hormonothérapies, aux des an3corps monoclonaux conjugués et à la chimio- immunothérapie.

34 Merci pour votre awen3on! Des ques3ons?