ALIENOR. Avastin and weekly paclitaxel use in sex cord-stromal ovarian tumors

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1 ALIENOR Avastin and weekly paclitaxel use in sex cord-stromal ovarian tumors Essai de phase II international, multicentrique, en ouvert, randomisé, à deux bras comparant la tolérance et l efficacité du paclitaxel hebdomadaire associé au bevacizumab (Avastin ) suivi du bevacizumab en entretien versus paclitaxel hebdomadaire en monothérapie suivi d une période d observation chez les patientes présentant une tumeur des cordons sexuels et du stroma en récidive 1

2 Pays et centres participants GERMANY ITALY FRANCE Centres experts TMRO BELGIUM JAPON AUSTRALIE 20 malades en France 60 à l International 2

3 Rationnel Les tumeurs ovariennes des cordons sexuels et/ou stromales (SCST) sont des tumeurs rares (7% des cancers ovariens) Le BEP est le traitement de référence en première ligne Il n y a pas de traitement standard reconnu en rechute. Le Taxol hebdomadaire est une option chez les patientes pré-traitées par BEP ou d autres combinaison à base de platine Les SCST sont des tumeurs très vascularisées et hyper-expriment pratiquement toutes le VEGF suggérant que les anti-vegf comme le bevacizumab pourraient être efficaces tout comme l avastin dans les cancers épithéliaux (GOG218 1 et ICON7 2). Le bevacizumbab en monothérapie chez 4 patientes atteintes d une tumeur de la granulosa en rechute a donné 38% taux de réponse et 63% de bénéfice clinique 3 1 Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al, :Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer N Eng J Med Dec 29;365(26): Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al.: A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med 365;26, Tao X, Sood AK, Deavers MT, et al.: Anti-angiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulosa cell tumours. Gynecol Oncol 114: ,

4 ALIENOR DESIGN : 60 patientes Bras A Paclitaxel 80mg/m², IV, à J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines Observation PD ou Toxicité Traitement standard Bevacizumab 15mg/Kg toutes les 3 semaines Bras B Paclitaxel 80mg/m², IV, à J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines + Bevacizumab 10mg/kg, IV, J1 et J15 Bevacizumab 15mg/Kg toutes les 3 semaines PD ou Toxicité à l appréciation de l investigateur (sur rechute uniquement) Traitement standard 6 cycles maximum 1 an maximum ou progression ou intolérance Population : Patientes en rechute d une tumeur ovarienne des cordons sexuels et/ou du stroma, histologiquement confirmée, antérieurement traitée par une chimiothérapie à base de sels de platine. 4

5 OBJECTIFS OBJECTIF PRINCIPAL Evaluer le bénéfice clinique de l association bevacizumab et paclitaxel hebdomadaire en mesurant le taux de non progression après 6 mois de traitement OBJECTIFS SECONDAIRES Survie sans progression, Survie globale, Taux de réponse (réponse complète, réponse partielle) à la stratégie globale comportant traitement chimiothérapie et le traitement d entretien (critères RECIST 1.1), durée de la réponse, Tolérance Dans le bras A, évaluer la survie sans progression suite à l introduction du bevacizumab après progression pendant la période de surveillance. 5

6 Design statistique(baysian) Rando 20 patients (10 in each arm) Analyse intermédiaire 3 tumour progressions Arm A and no tumour progression Arm B OR 4 tumour progressions Arm A and difference between number of progressions in Arm A and B 4 OR 10 tumour progressions Arm A and 7 tumour progressions Arm B STOP TRIAL Difference between number of progressions in Arm A and B 6 OR 20 tumour progressions in Arm A and 16 in Arm B STOP TRIAL 20 patients (10 in each arm) Analyse intermédiaire 20 patients (10 in each arm) TOTAL = 60 patientes 6

7 CRITERES INCLUSION Diagnostic histologiquement confirmé de tumeur ovarienne des cordons sexuels et/ou du stroma (SCST) : tumeurs de la granulosa (types adultes et juvéniles), tumeurs des cellules thécales, tumeurs de Sertoli-Leydig, tumeurs des cellules stéroidiennes, gynandroblastome, SCST sans autre précision et tumeurs mixtes Rechute de la maladie documentée et confirmée (progression radiologique, clinique ou biologique) Présence d au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 Les tumeurs se trouvant dans une zone préalablement irradiée seront définies comme lésions non-mesurables à moins que la progression soit documentée ou qu une biopsie soit obtenue pour confirmer la persistance de la lésion au-delà de 90 jours après la fin de la radiothérapie. Administration d au moins une ligne de chimiothérapie antérieure à base de sels de platine Fonctions médullaires, hépatiques et rénales satisfaisantes Paramètres de coagulation satisfaisants Fonction neurologique adéquate (neuropathie sensitivomotrice grade1) ECOG Performance status de 0, 1, ou 2 Patiente utilisant une méthode de contraception adéquate pour les femmes en âge de procréer 7

8 NON INCLUSION CRITERIA (1/2) Traitement systèmique antérieur avec le bevacizumab Pathologie maligne dans les 3 dernières années autres que SCST de l'ovaire et à l exception du carcinome cutané baso ou spino- cellulaire ou du carcinome in situ du col utérin et dans les 5 dernières années dans les cas de cancer du sein Non résolution des toxicités spécifiques liées à une thérapie anti-cancéreuse précédente de grade 1 selon le NCI-CTC v.4, à l'exclusion de l alopécie Antécédents ou symptômes de troubles thrombotiques ou hémorragiques, y compris accident vasculaire cérébral, infarctus ou accident ischémique transitoire ou hémorragie sous-arachnoïdes dans les 6 mois précédant la première administration du traitement à l'étude Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 150 mmhg et/ou diastolique > 100 mmhg malgré un traitement anti-hypertenseur) ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active) Antécédent d obstruction intestinale, y compris une sub-occlusion, fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal durant l année qui précède l entrée dans l essai 8

9 NON INCLUSION CRITERIA (2/2) Traitements antérieurs : Intervention chirurgicale (y compris une biopsie par voie chirurgicale) au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l étude ou intervention chirurgicale majeure prévue durant le traitement de l étude. Traitement en cours ou récent par un produit expérimental dans les 30 jours précédant la première administration de l étude ou dans les 6 semaines en cas de traitement à base de nitrozo-urée ou mitomycine C. En cas de traitement préalable par hormonothérapie, les patientes seront admissibles si l'hormonothérapie est interrompue au moins 1 semaine avant le début du traitement. Traitement au long cours, en cours ou récent, par de l aspirine (>325 mg/jour) dans les 10 jours précédant la première administration du traitement de l étude ou utilisation de tout autre inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le traitement chronique (-> 15 jours) avec anti-inflammatoires non stéroidiens, sauf à respecter une période de sevrage de 15 jours avant l'inclusion. Prise de facteur de croissance granulocytaire dans les 3 semaines avant l'entrée étude. Hématurie ou protéinurie 2 + (bandelette urinaire). Les patientes présentant une protéinurie 2 + à l inclusion doivent procéder à un recueil d'urine de 24 heures et présenter une protéinurie 1 g/24h pour être éligibles Métastases cérébrales non traitées évolutives Infection bactérienne ou fongique sévère (grade 2, la CCT AE V4.0) Infection connue au VIH1, VIH2 ou hépatite chronique B ou C Hypersensibilité aux extraits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés Contre-indications au paclitaxel 9

10 Evaluation de la maladie Baseline (à réaliser dans les 28j) Chimiothérapie +/- bevacizumab 6 mois Période d entretien (+/- bevacizumab) 12 mois Période de suivi (tous les 6 mois pendant 36 mois au maximum) TDM ou IRM selon RECIST 1.1 Imagerie Tous les 3 mois Imagerie Tous les 3 mois Imagerie Tous les 6 mois jusqu à progression CA125 Inhibine B* AMH** Tous les 2 cycles Tous les 3 mois Tous les 6 mois Inhibine B : à suivre seulement si niveau élevé à l inclusion AMH : non obligatoire Une progression de la maladie ne peut pas être basée uniquement sur l augmentation des marqueurs biologiques(non validé à ce jour avec les antiangiogéniques) 10

11 RECHERCHE TRANSLATIONNELLE Baseline C1D15 C2D1 C2D15 C3D1 C4D1 C5D1 A progression Prélèvement Tumoral Relecture du diagnostic 1 Bloc de paraffine Tumeur initiale 1 Bloc de paraffine Tumeur prélevée à la dernière chirurgie Prélèvement Tumoral Profil d expression de la voie AKT/mTOR par IHC et taux de mutations par séquençage 1 Bloc de paraffine Tumeur initiale 1 Bloc de paraffine Tumeur prélevée à la rechute OBLIGATOIRE OPTION A Prélèvement sanguin -80 C Biomarqueurs de l angiogénèse Sang, EDTA, 5 ml Centrifugation -> plasma sans plaquette OPTION B

12 ALIENOR OBJECTIF : 20 malades en France / 60 à l International Première inclusion en France : le 28/02/ Mises en place 5 centres activés 1 centre actif Planned Actual 10 0 Feb May Aug Nov Feb May Aug Nov Feb May Aug Nov Feb 3 patientes incluses OUVERTURE PROCHAINE en Allemagne, Belgique, Japon, Italie, Australie