Vulnérabilité, résilience à la dépression : gènes et/ou environnement?

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1 Vulnérabilité, résilience à la dépression : gènes et/ou environnement? Professeur Alain Malafosse CHU et Université de Genève alain.malafosse@hcuge.ch

2 Hyman, Nature, 2008

3 Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006

4 Genome-wide association studies (GWAS)

5 Etude d association cas témoins à l échelle du génome De à 2-3 millions polymorphismes (SNPs) Plusieurs milliers de cas et de témoins nécessaires Avantage : pas d hypothèse a priori i (f (cf. gènes candidats) Inconvénients : échantillons difficiles à réunir et hétérogénéité (clinique, ethnique, )

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8 1738 cas et 1802 témoins puis réplication avec 6079 cas, 5893 témoins Piccolo : protéine présente dans la matrice pré- synaptique, importante t dans la transmission i monoaminergique Association significative (p=6,4x10-8 ) avec SNP nonsynonyme (rs , Ser/Ala)

9 587 GWAS réalisées à ce jour 6 pour la dépression Risque relatif 4 Alzheimer 2 Troubles de l humeur Schizophrénie Autisme Fréquence allélique chez les témoins Sullivan, Neuron, 2010

10 Mt Meta-analyse de GWAS bipolaire et dépression Liu et al.,, Mol Psychiatry, y, advanced online pub.

11 Gènes candidats

12 Krishnan et Nestler, Nature, 2008

13 Transporteur de la sérotonine (5-HTT) INSERTION DELETION Lesch et al., Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 1996, 274:

14 Meta-analyses 5-HTTLPR/dépression 22 articles publiés S vs. L chez Caucasiens : OR = 1.08, 95% CI [ ], 1 12] Clarke et al., Psychol Med. 2010;40(11): SS vs. SL+LL chez Caucasiens : OR = 1.41, 95% CI [ ], Kivohara et Yoshimasu, Psychiatr Genet. 2010;20(2):49-58

15 Interactions gène-environnement (GxE) et dépression Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006

16 Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 Dunedin study (Nouvelle-Zélande) Cohorte de 1037 personnes suivies de 3 à 32 ans (âge actuel) 5-HTTLPR génotypé 14 SLE entre 21 et 26 ans par agenda Maltraitance de 3 à 11 ans par entretien et services sociaux Dépression sur l année écoulée par la DIS

17 Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003

18 Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003

19 Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 P = 0,001 P < 0,001 P = 0,24

20 Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 P = 0,02 P = 0,01 P = 0,99

21 Meta-analyses 41études. Populations, EV et méthodes de recueil très hétérogènes Risch et al., JAMA, 2009, 301: Négative Munafò et al., Biol Psychiatry, 2009, 65: Négative Uher et McGuffin, Mol Psychiatry, 2010; 15: Positive Wankerl et al., Current Opin Psy, 2010; 23: Positive

22 Uher et McGuffin, Mol Psychiatry, 2010; 15: Wankerl et al., Current Opin Psy, 2010; 23:

23 War exposure, 5-HTTP genotype and life-time risk of depression Sylvaine Artero 1, Jacques Touchon 1,2, Anne-Marie Dupuy 1,2, Alain Malafosse 1,3, Karen Ritchie 1,2 Figure 2: Interaction between the 5-HTTLPR genotypes and the number of war events with regard to depression

24 Kaufman et al., PNAS, 2004

25 Krishnan et Nestler, Nature, 2008

26

27 Bradley et al., Arch Gen Psychiatry, 2008; 65:

28 Polanszyk et al., Arch Gen Psychiatry, 2009; 66:978-85

29 Polanszyk et al., Arch Gen Psychiatry, 2009; 66:978-85

30 Krishnan et Nestler, Nature, 2008

31 BDNF et dépression. Un exemple de la complexité de la neurobiologie de la dépression

32 Verhagen et al., Mol Psychiatry. 2010;15(3):260-71

33 Kaufman et al., Biol Psychiatry 2006, 59:

34 Epigénétique

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37 Méthylation et interactions i précoces

38 McGowan et al., Nature Neuroscience, 2009, 12:

39 Interactions gène-environnement (GxE) et dépression Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006

40 G x E dans une perspective développementale

41 L environnement régule nos gènes différemment au cours du temps Fraga MF et al., PNAS, 2005;102:

42 L environnement régule nos gènes différemment au cours du temps Fraga MF et al., PNAS, 2005;102:

43 Lupien et al., Nature Rev Neurosci, 2009; 10:434-44

44 Developmental-based GEWIS or Genome/exome wide sequencing