COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Projet d avis 2 décembre 2015 La demande examinée par la commission de la Transparence le 18/11/2015 et ayant donné lieu à un projet d avis adopté le 02/12/2015 a été retirée par le demandeur le 11/12/2015. albiglutide EPERZAN 30 mg, poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 4 stylos et 4 aiguilles (CIP : ) EPERZAN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 4 stylos et 4 aiguilles (CIP : ) Laboratoire GLAXOSMITHKLINE Code ATC A10BX13 (Autres antidiabétiques, hors insuline) Motif de l examen Inscription Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L ) Collectivités (CSP L ) «EPERZAN est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l adulte pour améliorer le contrôle glycémique : Indications concernées Monothérapie Chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contreindiquée ou n'est pas tolérée. Traitement en association En association avec d autres médicaments hypoglycémiants incluant l insuline basale, quand ceux-ci, associés au régime alimentaire et à l'exercice physique, n ont pas permis d obtenir un contrôle glycémique adéquat.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/33

2 SMR ASMR Place dans la stratégie thérapeutique Faible en bithérapie avec la metformine Insuffisant : - en monothérapie, - en bithérapie avec l insuline basale, - en bithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant, - en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, - en trithérapie avec la metformine et l insuline basale. Compte tenu de son efficacité modeste sur la variation du taux d HbA1c en association avec la metformine versus la sitagliptine et versus le glimépiride, et d incertitudes sur son profil de tolérance au long cours, EPERZAN n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) en bithérapie avec la metformine. En cas d intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et si l écart à l objectif est > 1% d HbA1c, un analogue du GLP-1 tel que l albiglutide peut être associé à la metformine si l IMC 30 kg/m² ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d hypoglycémies sont préoccupants. EPERZAN n a pas de place dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 en monothérapie, en bithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant, en bithérapie avec l insuline, en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, en trithérapie avec l insuline et la metformine. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/33

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Classification ATC Date initiale (centralisée) : 21 mars 2014 Plan de gestion des risques Liste I 2015 A A10 A10B A10BX A10BX13 Voies digestives et métabolisme Médicaments du diabète Antidiabétiques, hors insuline Autres antidiabétiques, hors insuline Albiglutide 02 CONTEXTE Il s agit d une demande d inscription pour EPERZAN 30 mg et 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable dans la prise en charge du diabète de type 2 en bithérapie (en association soit à la metformine soit aux sulfamides hypoglycémiants) ou en trithérapie (en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant ou en association à la metformine et à l insuline). Le laboratoire ne sollicite pas l inscription dans les indications en monothérapie et en bithérapie avec l insuline au motif que celles-ci ne figurent pas dans les recommandations de la HAS sur la prise en charge du diabète de type 2. Néanmoins, en application de l article R du code de la sécurité sociale, la Commission de la transparence doit évaluer le service médical rendu de EPERZAN dans toutes les indications de son AMM. L albiglutide, principe actif de EPERZAN, est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui stimule la sécrétion d insuline de façon glucose-dépendante et ralentit la vidange gastrique. EPERZAN s administre une fois par semaine par voie sous-cutanée. 03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «EPERZAN est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l adulte pour améliorer le contrôle glycémique : Monothérapie Chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée. Traitement en association En association avec d autres médicaments hypoglycémiants incluant l insuline basale, quand ceuxci, associés au régime alimentaire et à l'exercice physique, n ont pas permis d obtenir un contrôle glycémique adéquat.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/33

4 04 POSOLOGIE «La dose recommandée d EPERZAN est de 30 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée (SC). La dose peut être augmentée jusqu à 50 mg une fois par semaine sur la base de la réponse glycémique individuelle. Quand EPERZAN est associé à un traitement en cours par la metformine, la posologie actuelle de metformine peut être maintenue. Une diminution de la dose d insulino-sécrétagogues (comme les sulfamides) ou d insuline administrés de façon concomitante peut être nécessaire afin de réduire le risque d hypoglycémie lors de l instauration d EPERZAN. L utilisation d EPERZAN ne nécessite pas d autosurveillance glycémique particulière. Cependant, en cas d association à un sulfamide ou à une insuline basale, l autosurveillance glycémique peut devenir nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide ou d insuline basale. EPERZAN peut être administré à n importe quel moment de la journée, sans se préoccuper des repas. EPERZAN doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de l administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire du moment que la dernière dose a été administrée au moins 4 jours auparavant. Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible dans les 3 jours suivant la dose oubliée. Par la suite, les patients peuvent reprendre leur prise de médicament à leur jour habituel d administration. Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis l oubli de la dose, les patients devront attendre et s administrer leur prochaine dose hebdomadaire telle que normalement prévue. Patients âgés ( 65 ans) Aucun ajustement de la dose n est nécessaire en raison de l âge. L expérience clinique chez les patients 75 ans est très limitée. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et modérée (egfr entre 60 et 89, entre 30 et 59 ml/min/1,73m² respectivement). L expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min/1,73m²) ou sous dialyse est très limitée et par conséquent EPERZAN n est pas recommandé dans cette population. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Il n y a eu aucune étude chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique La sécurité et l efficacité d EPERZAN chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n ont pas été établies. Aucune donnée n est disponible.» 05 BESOIN THERAPEUTIQUE L objectif du traitement dans le diabète de type 2 (DT2) est de réduire la morbi-mortalité, par l intermédiaire notamment d un contrôle glycémique correct. L objectif à court terme est l amélioration des symptômes (soif, polyurie, asthénie, amaigrissement et flou visuel) et la prévention des complications aiguës (infectieuses et coma hyperosmolaire). L objectif à plus long terme est la prévention des complications chroniques microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie), macrovasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et artériopathie oblitérante des membres inférieurs) et la diminution de la mortalité. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/33

5 Selon les recommandations de la HAS 1 (2013), l objectif glycémique doit être individualisé en fonction du profil des patients et peut donc évoluer au cours du temps. Le diabète est évolutif et le traitement doit être réévalué régulièrement dans toutes ses composantes : mesures hygiénodiététiques, éducation thérapeutique et traitement médicamenteux. Les données de la littérature ne permettent pas de définir une borne inférieure pour l objectif d HbA1c. Une fois l objectif atteint, le traitement sera ajusté au cas par cas. Pour la plupart des patients diabétiques de type 2, une cible d HbA1c 7% est recommandée. Le traitement médicamenteux doit être instauré ou réévalué si l HbA1c est supérieure à 7%. Cas particuliers : pour les patients dont le diabète est nouvellement diagnostiqué, avec une espérance de vie supérieure à 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire, un objectif 6,5% est recommandé, sous réserve d être atteint par la mise en œuvre ou le renforcement des mesures hygiéno-diététiques puis, en cas d échec, par une monothérapie orale. Dans certains cas particuliers l objectif glycémique sera moins exigeant : âge > 75 ans ; antécédent de complication macrovasculaire ; insuffisance rénale chronique ; comorbidité grave avérée ; espérance de vie limitée (< 5 ans) ; longue durée d évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7% s avère difficile à atteindre car l intensification médicamenteuse risque d induire des hypoglycémies sévères. La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces est un préalable indispensable au traitement médicamenteux du contrôle glycémique. Stratégie médicamenteuse : Selon les recommandations de la HAS 1, la stratégie généralement recommandée est la suivante : - monothérapie par metformine puis bithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant. Si l objectif glycémique n est pas atteint malgré la bithérapie : - si l écart à l objectif est < 1% d HbA1c, trithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs des alpha-glucosidases ou inhibiteurs de la DPP-4. - si l écart à l objectif est > 1% d HbA1c, ajout de l insuline en association à la bithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant. L utilisation des analogues du GLP-1 est envisageable dans les situations particulières suivantes : Au stade de la bithérapie, en cas d intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et si l écart à l objectif est > 1% d HbA1c, un analogue du GLP-1 peut être associé à la metformine si l IMC 30 kg/m 2 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d hypoglycémies sont préoccupants. si l objectif glycémique n est pas atteint malgré une monothérapie par sulfamide hypoglycémiant (metformine non tolérée ou contre-indiquée) et si l écart à l objectif d HbA1c est > 1% ou en cas d échec de la bithérapie orale : un analogue du GLP-1 peut être associé à un sulfamide hypoglycémiant si l IMC 30 kg/m 2 ou si la prise de poids sous insuline sont préoccupants. Au stade de la trithérapie, un analogue du GLP-1 peut être associé à la bithérapie metformine + sulfamide hypoglycémiant si l IMC 30 kg/m 2 ou si la prise de poids sous insuline sont une situation préoccupante : - si l objectif glycémique n est pas atteint malgré une bithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant et si l écart à l objectif d HbA1c est > 1%, - si l objectif glycémique n est pas atteint malgré une trithérapie orale incluant metformine + sulfamide hypoglycémiant. 1 Haute Autorité de Santé. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique. Janvier HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/33

6 Insulinothérapie et association : Chez les patients ayant des taux d HbA1c élevés (>9,0%), une insulinothérapie peut être proposée d emblée en 1 ère ligne de traitement. Certains patients n atteignent pas ou ne maintiennent pas les objectifs glycémiques sous insulinothérapie seule. Aussi, il est recommandé de l associer à un autre antidiabétique. En pratique, c est la metformine qui est largement utilisée en association à l insuline 2. En cas de contre-indications ou d intolérance à la metformine, ce sont les sulfamides qui sont proposés. Si avec ces bithérapies, les objectifs ne sont pas atteints, les doses d insuline peuvent être augmentées mais cette augmentation de dose est souvent associée à une majoration du risque hypoglycémique et à une prise de poids. En trithérapie en association à l insuline basale et à la metformine, les analogues de GLP-1, exénatide (BYETTA) ou dulaglutide (TRULICITY) ou liraglutide (VICTOZA) sont une alternative thérapeutique à l insuline d action rapide lors de l instauration d une trithérapie comprenant l insuline basale et la metformine à dose optimale chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par ces traitements, et intolérants ou possédant une contre-indication à l utilisation de sulfamide hypoglycémiant, ou en échec d une trithérapie insuline/metformine/sulfamide hypoglycémiant 3. Une titration appropriée de l insuline basale visant à normaliser la glycémie à jeun doit avoir été préalablement réalisée. Cette utilisation s inscrit dans le cadre d un avis spécialisé justifiant l escalade thérapeutique pour la prise en charge du diabète de type 2. 2 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52: Avis de la Commission de la Transparence du 18 mars 2015 pour VICTOZA 6 mg/ml. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/33

7 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments Tableau 1 : Analogues du GLP-1 indiqués dans le traitement du DT2 de l adulte NOM (DCI) Laboratoire BYDUREON 4 2 mg Exénatide AstraZeneca BYETTA 5 µg, 10 µg Exénatide AstraZeneca CPT* identique oui / non Oui Oui Indications En association à la metformine, aux sulfamides hypoglycémiants, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, chez les adultes n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. En association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez des patients n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. En association à une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez des adultes n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec ces médicaments. Date de l avis 22/10/2014 SMR Important : Bithérapie + MET Bithérapie + SU Trithérapie + MET + SU 28/02/2007 Important 05/11/2014 Important : Trithérapie + MET + insuline basale ASMR (Libellé) V dans la prise en charge IV dans la prise en charge V dans la prise en charge Prise en charge Oui/non Oui Oui Non VICTOZA mg/ml Liraglutide 6 Novo Nordisk Oui En association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à la dose maximale tolérée. En association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la metformine et une thiazolidinedione chez les patients n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies. 15/04/2015 Important : Bithérapie + MET Bithérapie + SU Trithérapie + MET + SU IV dans la prise en charge Oui 4 Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. L expérience clinique chez les patients ayant une IR modérée est très limitée. BYDUREON n est pas recommandé chez ces patients. 5 Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. 6 Il existe une association fixe Insuline degludec/liraglutide (XULTOPHY 100UI/ml, 3,6 mg) indiquée dans le traitement du DT2 de l adulte pour améliorer le contrôle glycémique en association avec des antidiabétiques oraux lorsque ceux-ci, seuls ou associés à une insuline basale, ne permettent pas d obtenir un contrôle glycémique adéquat. (En cours d examen par la Commission). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/33

8 NOM (DCI) Laboratoire LYXUMIA 10 µg, 20 µg Lixisénatide Sanofi Aventis TRULICITY 0,75 mg, 1,5 mg Dulaglutide 7 Lilly CPT* identique oui / non Oui Oui Indications En association avec des antidiabétiques oraux et/ou l insuline basale lorsque ceux-ci, combinés à un régime alimentaire et de l exercice physique, ne permettent pas d obtenir un contrôle glycémique adéquat. Traitement du DT2 de l adulte pour obtenir un contrôle glycémique en association avec des antidiabétiques oraux et/ou une insuline basale, lorsque ceux-ci, en complément des mesures diététiques et de l exercice physique, n ont pas permis d atteindre un contrôle glycémique adéquat. En monothérapie, en association avec d'autres hypoglycémiants, y compris l'insuline, lorsque ces derniers, associés à un régime alimentaire et à une activité physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. *classe pharmaco-thérapeutique MET : metformine, SU : sulfamide hypoglycémiant Date de l avis 18/03/2015 Dossier retiré 29/04/2015 SMR Important : Trithérapie + MET + insuline basale Important : Bithérapie + MET, Trithérapie + MET + insuline basale Trithérapie + MET + SU ASMR (Libellé) V dans la prise en charge Prise en charge Oui/non Non - - Non Insuffisant : Monothérapie, Bithérapie + insuline basale. V dans la prise en charge Non 06.2 Autres technologies de santé Sans objet. Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents sont les autres analogues du GLP-1. Parmi ceux-ci, l exénatide en suspension injectable à libération prolongée de la spécialité BYDUREON et le dulaglutide de TRULICITY s administrent en injection hebdomadaire, toutefois BYDUREON n a pas d indication en association avec l insuline et TRULICITY n est pas indiqué en bithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant. 7 Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/33

9 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL Pays Espagne Belgique Royaume-Uni Allemagne, Irlande, Italie, Pays- Bas, Portugal Canada, Japon, Autriche, Bulgarie, Croatie, Chypre, République Tchèque, Danemark, Estonie, Finlande, Grèce, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Malta, Pologne, Roumanie, Slovaquie, Slovénie, Suède Oui (préciser date et début) /Non/Evaluation en cours Oui (Mai 2015 : date de publication) Oui (01/04/2015) Evaluation en cours Evaluation en cours Non Prise en charge Périmètres (indications) et condition(s) particulières Inspector visa: Traitement en association du diabète de type 2 lorsqu un GLP-1 est sélectionné comme antidiabétique alternatif et qu une perte de poids n est pas nécessaire - Chez les patients diabétiques de type 2 qui ne sont pas totalement contrôlés (HbA1c> 7,5%) avec la metformine + sulfamides (utilisés pendant au moins trois mois) - Chez les patients diabétiques de type 2 qui ne sont pas totalement contrôlés (HbA1c> 7,5%) avec l'insuline basale (utilisé pendant au moins trois mois) pris avec ou sans un ou plusieurs antidiabétiques oraux. Le remboursement (pour le patient) est octroyé pour une durée de 12 mois, et pourra être prolongée sous réserve que le médecin puisse apporter la preuve que le médicament est efficace (HbA1c <7% à 12 mois ou diminution de l'hba1c 1% vs valeur de base) Remboursé approuvé uniquement par SMC à ce jour Aux Etats-Unis, EPERZAN a une AMM depuis juin 2014 dans l indication «En complément d'un régime et de l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez adultes atteints ayant un diabète de type 2». 08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES EPERZAN a été évalué dans 7 études cliniques de phase III (cf tableau 2) dont le critère principal de jugement était la variation d HbA1c. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/33

10 Tableau 2 : Etudes de phase III avec l albiglutide (EPERZAN) Etude Monothérapie versus placebo HARMONY 2 (GLP112756) Albiglutide 30 mg Albiglutide 50 mg Placebo Groupes de traitement Effectifs N Bithérapie + metformine versus placebo versus glimépiride versus sitagliptine HARMONY 3 (GLP112753) MET + albiglutide (30 à 50 mg) MET + placebo MET + glimépiride (2 à 4 mg) MET + sitagliptine (100 mg) Trithérapie + metformine + sulfamide hypoglycémiant versus placebo HARMONY 5 (GLP112757) MET+SU + albiglutide (30 à 50mg) MET+SU + placebo MET+SU + pioglitazone (30 à 45 mg) Critère principal (durée pour analyse principale) 52 semaines 104 semaines 52 semaines Bithérapie ou Trithérapie ADO versus liraglutide (comparateur cliniquement pertinent) HARMONY 7 (GLP114179) MET, SU, TZD seul ou associés + albiglutide (50 mg/sem) MET, SU, TZD seul ou associés + liraglutide (1,8mg/jour) Bi (+MET) ou trithérapie (+MET +SU) versus Insuline basale HARMONY 4 (GLP112754) MET/MET+SU + albiglutide (30 à 50mg) MET/MET+SU + insuline glargine En association à l insuline basale (± ADO) versus Insuline lispro HARMONY 6 (GLP108486) Insuffisants rénaux HARMONY 8 (GLP114130) Insuline glargine (± ADO) + albiglutide (30 à 50mg) Insuline glargine (± ADO) + insuline lispro MET, SU, TZD seul ou associés + albiglutide (30 à 50mg) MET, SU, TZD seul ou associés + sitagliptine (25 à 100mg) 32 semaines semaines semaines semaines Durée totale de l étude Suivi max. 156 sem. Suivi à 164 sem. 156 sem. Suivi à 164 sem. 156 sem. Suivi à 164 sem. 32 sem. Suivi à 40 sem. 156 sem. Suivi à 164 sem. 52 sem. Suivi à 60 sem. 52 sem. Suivi à 60 sem. MET : metformine ; SU : sulfamide hypoglycémiant ; ADO : antidiabétique oral ; TZD : glitazone, Sem. : semaine Le laboratoire a également procédé à une comparaison indirecte avec l exénatide 2 mg (BYDUREON) selon la méthode de Bucher, avec le liraglutide comme comparateur commun, sur la base des études HARMONY 7 et DURATION 6. Les résultats de cette comparaison, aux nombreuses limites méthodologiques (absence de vérification des hypothèses d hétérogénéité et de cohérence, réseau limité à 2 études) suggèrent une efficacité de l albiglutide 50 mg en termes de variation du taux d HbA1c, du même ordre que celle de l exénatide hebdomadaire à la dose de 2 mg Efficacité Monothérapie versus placebo L étude HARMONY 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée a comparé l efficacité et la tolérance de l albiglutide au placebo chez des patients DT2 naïfs de traitement antidiabétique médicamenteux, non contrôlés par le régime alimentaire et l exercice physique. Pour être éligibles, les patients devaient ne pas avoir un contrôle glycémique suffisant (HbA1c comprise entre 7,0% et 10%) malgré le suivi des règles hygiéno-diététiques (régime et exercice) et ne pas avoir reçu de traitement antidiabétique pendant plus de 7 jours en continu au cours des 3 mois avant la sélection. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/33

11 Les patients éligibles étaient randomisés (ratio 1:1:1), dans l un des 3 groupes suivants: Groupe albiglutide 30 mg : albiglutide 30 mg 1 fois/semaine Groupe albiglutide 50 mg : albiglutide 30 mg 1 fois/semaine jusqu à la semaine 12 puis 50 mg 1 fois/semaine à partir de la semaine 12 (titration forcée). Groupe placebo Un traitement de secours de l hyperglycémie avec de préférence de la metformine ou de l insuline était permis pour les 3 groupes. Un total de 309 patients a été randomisé : 102 patients dans le groupe albiglutide 30 mg, 102 patients dans le groupe albiglutide 50 mg et 105 patients dans le groupe placebo. La population ITT incluait : Groupe albiglutide 30 mg : 100 patients (98,0% de la population randomisée) Groupe albiglutide 50 mg : 97 patients (95,1% de la population randomisée) Groupe placebo : 99 patients (94,3% de la population randomisée) A 52 semaines, respectivement 86, 72, 78 patients étaient toujours sous traitement. La population de la tolérance comportait 301 patients : 101 patients dans le groupe albiglutide 30 mg, 99 dans le groupe albiglutide 50 mg et 101 dans le groupe placebo. Résultats Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient homogènes entre les groupes. L âge moyen était de 53 ans, 55% des patients étaient de sexe masculin. L ancienneté du diabète était en moyenne de 4 ans. A l inclusion, la valeur moyenne d HbA1c était de 8,1% (± 0,902). Critère principal de jugement : A 52 semaines, les variations de l HbA1c par rapport à l inclusion étaient les suivantes : - Groupe albiglutide 30 mg : - 0,70% IC95% [-0,89, -0,51], - Groupe albiglutide 50 mg : - 0,89% IC95% [-1,08, -0,70], - Groupe placebo : + 0,15% IC95% [-0,04, 0,34]. Soit des différences moyennes ajustées de : - 0,84% IC95% [-1,11% ; -0,58%] entre albiglutide 30 mg et placebo, p<0,0001-1,04% IC95% [-1,31 ; -0,77%] entre albiglutide 50 mg et placebo p<0, Bithérapie avec metformine versus glimépiride et versus sitagliptine L étude HARMONY 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée versus comparateurs actifs (sitagliptine, glimépiride) et placebo a comparé l efficacité et la tolérance de la bithérapie albiglutide (30 mg puis si nécessaire 50 mg) + metformine par rapport à la bithérapie de référence metformine + sulfamide hypoglycémiant (glimépiride), et par rapport à la bithérapie metformine + sitagliptine (inhibiteur DPP4), chez des patients DT2 non contrôlés par la metformine en monothérapie. L étude comportait 4 périodes (Figure 1). Figure 1 : Schéma de l étude en bithérapie + metformine Pour être éligibles, les patients devaient être traités par metformine depuis au moins 3 mois avant la sélection et être non contrôlés (HbA1c comprise entre 7,0% et 10%). La dose de metformine HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/33

12 devait être mg et stable depuis au moins 8 semaines avant la randomisation. En cas d intolérance documentée à la metformine, les patients recevant une dose <1 500 mg pouvaient être inclus si cette dose était stable depuis au moins 8 semaines. Les patients ne devaient pas avoir pris d autres antidiabétiques pour une durée >7 jours dans les 3 mois précédant la sélection. Les patients éligibles étaient randomisés (ratio 3:3:3:1) dans l un des 4 groupes suivants : - Groupe albiglutide : metformine + albiglutide (30 mg/semaine, si nécessaire 50 mg/semaine (titration non forcée) - Groupe sitagliptine : metformine + sitagliptine (100 mg) - Groupe glimépiride : metformine + glimépiride (2 mg, 4 mg si nécessaire 8 ) - Groupe placebo : metformine + placebo. Le critère principal de jugement était la variation de l HbA1c à 104 semaines par rapport à l inclusion versus les comparateurs. Les critères secondaires de jugement comprenaient notamment les proportions de patients atteignant des taux de HbA1c d importance clinique à la semaine 104 (soit : 6,5%, 7,0% et 7,5%). Cette étude devait inclure environ 300 patients dans chacun des 3 groupes de traitement actif et 100 patients dans le groupe placebo, en tenant compte des hypothèses suivantes : Analyse de supériorité du traitement par albiglutide vs placebo, sur la variation du taux de HbA1C à la semaine 104 par rapport à l inclusion (test t bilatéral) : - risque alpha de 0,05, sans ajustement pour la multiplicité des tests. Si le critère principal d évaluation n était pas significatif, les autres tests statistiques ne pouvaient pas être réalisés (prise en compte de la multiplicité des tests), - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,2%, - différence attendue entre le traitement par l albiglutide et le placebo de 0,6%, - puissance d au moins 97%, - taux d attrition prévu : 15% (arrêts prématurés, perdus de vue, utilisation d un traitement de secours). Analyse de non infériorité de l albiglutide versus sitagliptine et albiglutide versus glimépiride sur la variation du taux de HbA1C à la semaine 104 par rapport à l inclusion (test t unilatéral à 2 groupes) : - niveau de significativité à 0,0125 (ajusté pour les 2 comparaisons avec les 2 comparateurs), - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,2%, - différence réelle entre le traitement par l albiglutide et les comparateurs d au moins 0,1%, - limite de non-infériorité : 0,3%, - puissance d au moins 93%, - taux d attrition prévu : 15% (arrêts prématurés, perdus de vue, utilisation d un traitement de secours). Si l analyse de non infériorité était significative, analyse de supériorité de l albiglutide versus sitagliptine et albiglutide versus glimépiride (test t bilatéral à 2 groupes) sur les hypothèses : - niveau de significativité à 0,0125 (ajusté pour les 2 comparaisons avec les 2 comparateurs), - vraie différence entre le traitement par l albiglutide et les comparateurs de 0,4%, - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,2%, - puissance obtenue d au moins 93% pour ce test et au niveau de l étude de 85,5%. 8 RCP du glimépiride : La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit être augmentée en fonction du bilan glycémique à 2, 3 ou 4 mg par jour, par paliers successifs. Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/33

13 Résultats Placebo (N=104) Sitagliptine (N=313) Glimépiride (N=317) Albiglutide (N=315) Total (N=1049) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Patients randomisés 104 (100) 313 (100) 317 (100) 315 (100) 1049 (100) Population de tolérance 101 (97,1) 302 (96,5) 307 (96,8) 302 (95,9) 1012 (96,5) Population ITT 100 (96,2) 300 (95,8) 302 (95,3) 297 (94,3) 999 (95,2) Population Per Protocole 77 (74,0) 245 (78,3) 245 (77,3) 237 (75,2) 804 (76,6) Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient homogènes entre les groupes. L âge moyen était de 54,5 ans, 48% étaient de sexe masculin. La durée du diabète était en moyenne de 6 ans. Le taux de patients de plus de 65 ans était de 15,6%. L IMC moyen était de 32,7 kg/m² (± 5,57). Le taux d'hba1c initial était de 8,1% (± 0,8%), avec 47,7% des patients au taux 8,0%. La dose moyenne de metformine à l inclusion était de ± 374 mg. Critère principal de jugement : variation d HbA1c à 104 semaines versus placebo et versus comparateurs actifs A 104 semaines de traitement : patients (54,6%) étaient à la posologie de 50 mg/semaine d albiglutide (dose moyenne : 40,52 mg) patients (56%) étaient à la posologie de glimépiride de 4 mg/jour (dose moyenne : 3,076 mg). Tableau 3 : Variation du taux d HbA1c (%) à 104 semaines (critère principal) (ITT, LOCF) Placebo N=100 Sitagliptine N=300 Glimépiride N=302 Albiglutide N=297 Taux HbA1c à l inclusion, moyenne (%) (ET) 8,12 (0,887) 8,06 (0,797) 8,12 (0,843) 8,09 (0,803) Taux HbA1c à 104 semaines, moyenne (%) (ET) 8,38 (1,352) 7,79 (1,317) 7,75 (1,252) 7,46 (1,140) Variation HbA1c à 104 semaines par rapport à l inclusion après ajustement* Moyenne (SE) 0,27 (0,113) -0,28 (0,065) -0,36 (0,064) -0,63 (0,065) IC95% [0,05 ; 0,50] [-0,41 ; -0,15] [-0,49 ; -0,24] [-0,76 ; -0,51] Différence albiglutide vs. comparateur -0,91-0,35-0,27 IC95% [-1,16, -0,65] [-0,53, -0,17] [-0,45, -0,09] Valeur du p pour les tests hiérarchisés Supériorité vs. Placebo <0,0001 Non-infériorité vs. comparateurs actifs <0,0001 <0,0001 Supériorité vs. comparateurs actifs 0,0001 0,0033 ET : écart-type ; SE : erreur standard * ajustement sur les paramètres du modèle d ANCOVA : groupe de traitement, région, classe d âge, antécédents d IDM et taux d HbA1c à l inclusion. La borne supérieure de l IC95% de la différence entre l albiglutide et les comparateurs actifs, < au seuil prédéfini de 0,3, permettait de conclure à la non-infériorité en termes de contrôle glycémique de la bithérapie albiglutide/met par rapport à la bithérapie glimépiride/met et par rapport à la bithérapie sitagliptine/met. La non-infériorité étant démontrée, les analyses de supériorité ont mis en évidence que la bithérapie albiglutide/met permettait un meilleur contrôle glycémique que la bithérapie glimépiride/met (p=0,0033) et que la bithérapie sitagliptine/met (p=0,0001). Les résultats des analyses de sensibilité confirmaient ces résultats. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/33

14 Tableau 4 : Variation du taux d HbA1c (%) à 104 semaines (critère principal) (Population PP) Placebo N=77 Sitagliptine N=245 Glimépiride N=245 Différence albiglutide vs. comparateur -0,91-0,36-0,23 IC95% [-1,20, -0,62] [-0,56 ; -0,16] (-0,44 ; -0,03) Valeur du p pour les tests hiérarchisés Supériorité vs. Placebo <0,0001 Non-infériorité vs. comparateurs actifs Significatif* Significatif* Supériorité vs. comparateurs actifs 0,0006 0,0243 *borne supérieure de l IC inférieure au seuil prédéfini 0,3. Critère secondaire de jugement : proportion de patients atteignant des taux cibles d HbA1c (soit : 6,5%, 7,0% et 7,5 %) (cf Tableau 4) Tableau 5 : Proportion de patients aux taux cibles d HbA1c à la semaine 104 (ITT LOCF) Placebo (n=100) Sitagliptine (n=300) Glimepiride (n=302) Albiglutide (n=297) Nb de patients à la sem Nb de patients avec HbA1C < 6,5 % N(%) Différence par rapport à albiglutide OR IC95% 7 (7,2) 45 (15,2) 40 (13,4) 50 (17,1) NA 1,160 [0,720 ; 1,871] 1,257 [0,742 ; 2,128] p 0,0149 0,5856 0,2228 Nb de patients avec HbA1C < 7,0 % N(%) Différence par rapport à albiglutide OR IC95% 15 (15,5) 94 (31,6) 94 (31,4) 113 (38,6) 2,413 [1,273 ; 4,575] 1,307 [0,888 ; 1,926] 1,275 [0,858 ; 1,896] p < 0,0001 0,1490 0,1546 Nb de patients avec HbA1C < 7,5 % N(%) Différence par rapport à albiglutide OR IC95% 27 (27,8) 132 (44,4) 147 (49,2) 172 (58,7) 4,278 [2,411 ; 7,589] 1,904 [1,291 ; 2,808] 1,495 [1,022 ; 2,186] p < 0,0001 0,0002 0, En bithérapie et trithérapie ADO, versus liraglutide (analogue GLP-1) L étude HARMONY 7 a comparé l efficacité et la tolérance de l albiglutide versus liraglutide chez des patients DT2 non contrôlés sous ADO (MET, TZD, SU seul ou en association) (non-infériorité puis supériorité). Il s agissait d une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée versus liraglutide, d une durée totale de 40 semaines. L étude comportait 4 périodes (Figure 2). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/33

15 Figure 2 : Schéma de l étude en bi et trithérapie versus liraglutide Pour être éligibles, les patients devaient ne pas avoir un contrôle glycémique suffisant (HbA1c comprise entre 7,0% et 10%) malgré la prise d ADO : MET, SU, TZD ou toute association de ces ADO. Les patients éligibles étaient randomisés (ratio de 1:1) dans l un des 2 groupes suivants : Groupe albiglutide : 30 mg/semaine, augmenté à 50 mg à la semaine 6 (titration forcée), Groupe liraglutide : 0,6 mg/jour pour la 1 ère semaine, puis 1,2 mg/jour à la semaine 1, puis 1,8 mg/jour dès la semaine 2 (soit la posologie maximale de l AMM). Le recours à un traitement de secours, de préférence par insuline, était permis pour les 2 groupes. Un traitement par un inhibiteur de la DPP-4 et une glitazone n était pas recommandé. Le critère principal de jugement était la variation de l HbA1c à 32 semaines par rapport à l inclusion. Cette étude a inclus environ 400 patients par groupe sur la base des hypothèses suivantes : Analyse de non-infériorité du traitement par albiglutide vs liraglutide, sur la variation du taux de HbA1C à la semaine 32 par rapport à l inclusion (test t unilatéral pour 2 groupes) : - risque alpha de 0,025, sans ajustement pour la multiplicité des tests. Si le critère principal d évaluation n était pas significatif, les autres tests statistiques ne pouvaient pas être réalisés (pour prendre en compte la multiplicité des tests), - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,1%, - limite de non infériorité fixée à 0,3%, - puissance d au moins de 93% pour ce test. Si l analyse de non infériorité était significative, analyse de supériorité de l albiglutide versus liraglutide (test t bilatéral à 2 groupes) : - niveau de significativité à 0,05 (ajusté pour les 2 comparaisons), - vraie différence entre le traitement par albiglutide et liraglutide de 0,275%, - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,2%, - puissance d au moins de 93% pour ce test et au niveau de l étude de 88%, - taux d attrition prévu : 20% (sorties prématurées, perdus de vue, utilisation d un traitement de secours). Résultats Albiglutide (N=422) Liraglutide (N=419) Total (N=841) Patients randomisés, n (%) 422 (100) 419 (100) 841 (100) Population de tolérance, n (%) 404 (95,7) 408 (97,4) 812 (96,6) Population ITT, n (%) 402 (95,3) 403 (96,2) 805 (95,7) Population Per Protocole, n (%) 350 (82,9) 365 (87,1) 715 (85,0) Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient comparables entre les groupes. L âge moyen était de 56 ans (17,9% d âge 65ans), 50% étaient de sexe masculin. L ancienneté du diabète était en moyenne de 8 ans. Le taux d'hba1c initial était de 8,2% (± 0,9%), avec 56,2% des patients au taux 8,0%. L IMC moyen était de 32,79 kg/m² (± 5,902). A l inclusion, la dose moyenne globale de metformine (seule ou en association) était de ± 552 mg et la dose de metformine en monothérapie était de ± 537 mg. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/33

16 Chez les patients recevant l association metformine + SU, la dose moyenne de metformine était de 1682 ± 552 mg. Les deux SU les plus représentés étaient le glimépiride (n=127, dose moyenne de 4,89 ± 2,43 mg) et la glibenclamide (n=137, dose moyenne de 10,22 ± 5,09 mg) (populations en ITT). Tableau 6 : Caractéristiques des patients à l inclusion (Population de tolérance) Albiglutide (n=404) Liraglutide (n=408) Total (N=812) Metformine et SU, n (%) Metformine seule, n (%) Metformine, SU et TZD, n (%) Metformine et TZD, n (%) SU seul, n (%) SU et TZD, n (%) TZD seulement, n (%) Aucune thérapie n (%) 180 (44,6) 141 (34,9) 35 (8,7) 18 (4,5) 21 (5,2) 4 (1,0) 5 (1,2) 0 (0) 185 (45,3) 149 (36,5) 26 (6,4) 23 (5,6) 15 (3,7) 6 (1,5) 3 (0,7) 1 (0,2) 365 (45,0) 290 (35,7) 61 (7,5) 41 (5,0) 36 (4,4) 10 (1,2) 8 (1,0) 1 (0,1) Critère principal : variation HbA1c à 32 semaines par rapport à l inclusion versus liraglutide A la semaine 32, la variation de l HbA1c par rapport à l inclusion était de : - - 0,78% pour le groupe albiglutide - - 0,99% pour le groupe liraglutide. La non-infériorité en termes de différence de variation d HbA1c entre l albiglutide par rapport au liraglutide n a pas été atteinte : 0,21 (IC95% [0,08 ; 0,34]), la borne haute de l intervalle de confiance à 95% étant supérieure au seuil prédéfini de 0,3%. Tableau 7 : Variation du taux d HbA1c à 32 semaines par rapport à l inclusion (%) (ITT, LOCF et PP) 32 semaines Albiglutide (n=402) Liraglutide (n=403) HbA1c à l inclusion (%) moyenne (ET) 8,18 (0,892) 8,15 (0,841) HbA1c à 32 semaines (%) moyenne (ET) 7,39 (1,114) 7,18 (1,079) Variation par rapport à l inclusion après ajustement Moyenne - 0,78-0,99 IC95% [- 0,87 ; - 0,69] [-1,08 ; - 0,90] Différence par rapport au liraglutide (ITT) 0,21 IC95% [0,08, 0,34] Non infériorité (p) 0,0846 Différence par rapport au liraglutide (PP) 0,13 IC95% [0,00, 0,26] Non infériorité (p) Significatif* *la borne supérieure de l IC était inférieure au seuil prédéfini de 0, En trithérapie avec metformine et sulfamide hypoglycémiant versus placebo L étude HARMONY 5 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée a comparé l efficacité et la tolérance de l albiglutide par rapport au placebo et par rapport à la pioglitazone (résultats non présentés), chez des patients DT2 non contrôlés sous MET et SU. L étude comportait 4 périodes (Figure 3). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/33

17 Figure 3 : Schéma de l étude en trithérapie +MET+SU versus placebo et versus pioglitazone Pour être éligibles, les patients devaient être traités par la metformine ( mg/jour) et le glimépiride ( 4 mg/jour) depuis au moins 3 mois avant la sélection et ne pas avoir un contrôle glycémique suffisant (HbA1c comprise entre 7,0% et 10%). En cas d intolérance documentée à la metformine, les patients recevant une dose < mg stable depuis au moins 8 semaines pouvaient également être inclus. Les patients éligibles étaient randomisés (ratio de 5:5:2) dans l un des 3 groupes suivants : - Groupe albiglutide : MET + glimépiride + placebo de pioglitazone + albiglutide (30 mg hebdomadaire ; avec augmentation de la dose en aveugle à 50 mg hebdomadaire si nécessaire (titration non forcée), - Groupe pioglitazone : MET + glimépiride + pioglitazone + placebo de l albiglutide, - Groupe placebo : MET + glimépiride + placebo de pioglitazone + placebo de l albiglutide. Le critère principal de jugement était la variation de l HbA1c à 52 semaines par rapport à l inclusion versus les comparateurs. Les critères secondaires de jugement comprenaient notamment la proportion de patients atteignant des taux cibles d HbA1c (< 6,5%, < 7,0% et 7,5%). Le calcul du nombre de sujets nécessaire reposait sur les hypothèses suivantes : - analyse de supériorité du traitement par albiglutide vs placebo, sur la variation du taux d HbA1c à la semaine 52 par rapport à l inclusion (test t unilatéral pour 2 groupes), - risque alpha : 0,05, sans ajustement pour la multiplicité des tests, si le critère principal d évaluation n était pas significatif, les autres tests statistiques ne pouvaient pas être réalisés (cette stratégie permettant de prendre en compte la multiplicité des tests), - écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,2%, - différence attendue entre le traitement par l albiglutide et le placebo d au moins 0,5%, - taux d attrition prévu de 15% (lié aux arrêts prématurés, perdus de vue, utilisation d un traitement de secours), - puissance ainsi obtenue d au moins de 90%. Avec ces hypothèses et celles faites pour la comparaison du groupe albiglutide versus pioglitazone, l étude devait recruter 600 patients avec un ratio 5 : 2 pour le groupe albiglutide et le groupe placebo. Résultats Un total de 685 patients a été randomisé : 281 patients dans le bras l albiglutide, 288 dans le bras pioglitazone et 116 dans le bras placebo. La population de la tolérance comportait 663 patients (271 dans le bras l albiglutide, 277 dans le bras pioglitazone et 115 dans le bras placebo). La population ITT incluait : - Groupe albiglutide : 269 patients (95,7% de la population randomisée) - Groupe pioglitazone : 273 patients (94,8% de la population randomisée) - Groupe placebo : 115 patients (99,1% de la population randomisée). A la semaine 52, respectivement 220 (78,3%), 223 (77,4%) et 80 (69,0%) patients étaient encore sous traitement dans chacun des groupes. Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient homogènes entre les groupes. L âge moyen était de 55 ans, 53% étaient de sexe masculin. La durée du diabète était en moyenne de 9 ans. Le HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/33

18 taux d'hba1c initial était de 8,2% (± 0,9%), avec 55,8% des patients au taux 8,0%. L IMC moyen était de 32,2 (± 5,5) kg/m². La dose moyenne de metformine à l inclusion était de ± 360 mg. Critère principal de jugement : variation d HbA1c à 52 semaines par rapport à l inclusion versus placebo (ITT, LOCF) A 52 semaines, 190 patients (70,1%) étaient à la posologie de l albiglutide de 50 mg/semaine. La variation de l HbA1c à 52 semaines par rapport à l inclusion était de : - Groupe albiglutide : - 0,55% IC95% [-0,65 ; -0,44] - Groupe placebo : + 0,33% IC95% [0,16 ; 0,49]. Soit une différence de - 0,87% IC95% [-1,07, -0,68] en faveur de l albiglutide par rapport au placebo (p<0,0001). Critère secondaire de jugement : proportion de patients atteignant des taux cibles d HbA1c (soit : < 6,5%, < 7,0% et 7,5%) Respectivement 10,2%, 29,8% et 47,5% des patients du groupe albiglutide ont atteint les taux cible d HbA1c <6,5%, <7,0%, and <7,5% à la semaine 52. Dans le groupe placebo, ces pourcentages étaient de 3,5%, 8,7%, et 16,5%. Les différences entre le bras albiglutide et le bras placebo étaient significatives pour les 3 seuils étudiés (p=0,0183 pour 6,5% et p <0,0001 pour les taux > 7 et < 7,5) En bi ou trithérapie avec metformine versus l insuline glargine L étude HARMONY 4 randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et contrôlée a comparé l efficacité et la tolérance de l albiglutide par rapport à l insuline glargine à 52 semaines chez des patients DT2 non contrôlés sous metformine (± un sulfamide hypoglycémiant) (non infériorité puis supériorité). L étude comportait 4 périodes (Figure 4). Les patients DT2 sélectionnés devaient être traités par la MET ± SU, depuis au moins 3 mois avant la sélection et ne pas avoir un contrôle glycémique suffisant (HbA1c comprise entre 7,0% et 10%) sous traitement. La dose de MET devait être mg et stable depuis au moins 8 semaines avant la randomisation. En cas d intolérance documentée à la MET, les patients recevant une dose <1 500 mg pouvaient également être inclus si cette dose était stable depuis au moins 8 semaines. Les patients ne devaient pas avoir pris tout autre antidiabétique que la MET (± SU) pour une durée > 7 jours dans les 3 mois précédant la sélection. Figure 4 : Schéma de l étude en bi ou trithérapie avec metformine versus l insuline glargine Les patients étaient randomisés (ratio 2:1) dans l un des 2 groupes suivants : - Groupe albiglutide (30 mg/semaine si nécessaire 50 mg/semaine (titration non forcée), - Groupe insuline glargine (posologie en fonction du RCP et de la prescription médicale). Les critères de stratification étaient : - taux d HbA1c (< 8% ou 8%) à la visite de randomisation, - antécédents d IDM, - âge (<65 ans versus 65 ans), - traitement antidiabétique en cours (MET seule ou MET + SU). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/33

19 Le critère principal de jugement était la variation de l HbA1c à 52 semaines par rapport à l inclusion versus le bras comparateur. Les critères secondaires de jugement comprenaient notamment les proportions de patients atteignant des taux cible d HbA1c (soit : 6,5%, 7,0% et 7,5 %) à la semaine 52. Cette étude devait inclure environ 750 patients sur la base des hypothèses suivantes : Analyse de non infériorité de l albiglutide versus l insuline glargine sur la variation du taux de HbA1C à la semaine 52 par rapport à l inclusion (test t unilatéral à 2 groupes) : - niveau de significativité à 0, écart-type de la variation du taux de HbA1c par rapport à l inclusion de 1,1%, - différence attendue entre le traitement par l albiglutide et insuline glargine de 0%, - limite de non infériorité à 0,3% - puissance obtenue d au moins de 92% pour ce test, Si l analyse de non infériorité était significative, analyse de supériorité de l albiglutide versus insuline glargine (test t bilatéral à 2 groupes) : - niveau de significativité à 0,05, - différence entre le traitement par l albiglutide et insuline glargine de 0,3%, - puissance obtenue d au moins de 93% pour ce test et au niveau de l étude de 92%. - taux d attrition prévu : 10% (arrêts prématurés, perdus de vue, utilisation d un traitement de secours). Analyse principale des variations du taux de HbA1c par rapport à l inclusion réalisée par un modèle d analyse de covariance (ANCOVA) comportant : le groupe de traitement, la région, la classe d âge, et les antécédents d infarctus du myocarde (IDM) comme co-variables et le taux de HbA1c à l inclusion comme covariable continue. Résultats Albiglutide (N=516) Insuline Glargine (N=263) Total (N=779) Population randomisée, n(%) 516 (100) 263 (100) 779 (100) Population de tolérance, n(%) 504 (97,7) 241 (91,6) 745 (95,6) Population ITT, n(%) 496 (96,1) 239 (90,9) 735 (94,4) Population Per Protocole, n(%) 430 (83,3) 210 (79,8) 640 (82,2) Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient homogènes entre les 2 groupes. L âge moyen était de 55,5 ans (16% de patients d âge > 65 ans), 56,1% des patients étaient des hommes. L IMC moyen était de 33,12 kg/m² (± 5,5). Une majorité de patients (58,7%) avaient un taux d HbA1c 8,0%. Les patients étaient traités par metformine et sulfamide hypoglycémiant pour 81,9% d entre eux ou par metformine seule pour 18,1%. A l inclusion, la dose moyenne globale de metformine (seule ou en association) était de ± 371 mg et la dose de metformine en monothérapie (n=135) était de ± 363 mg. Chez les patients traités par metformine + SU (n=596), les deux SU les plus représentés étaient le glipizide (n=184, dose moyenne de 14,3 ± 6,7 mg) et le glibenclamide (n=202, dose moyenne de 11,45 ± 6,10 mg). La dose moyenne de metformine était de ± 288 mg pour l association avec glipizide et de ± 431 mg pour l association avec glibenclamide (populations en ITT). Critère principal de jugement : variation HbA1c à 52 semaines par rapport à l inclusion versus insuline glargine A la semaine 52, 388 patients (77%) étaient à la posologie de l albiglutide de 50 mg par semaine. Dans le bras insuline glargine, la dose médiane d insuline était de 30 unités/jour. A la semaine 52, la variation d HbA1c par rapport à l inclusion était de : - 0,67% IC95% [-0,76 ; -0,58] pour le groupe albiglutide, - 0,79% IC95% [-0,91 ; -0,66] pour le groupe insuline glargine. La différence entre les 2 groupes était de 0,11 (IC95% [-0,04 ; 0,27] ; p=0,0086), avec une borne haute de l IC95% < au seuil prédéfini (0,3) confirmant la non-infériorité de l albiglutide par rapport à l insuline basale. Il n a pas été montré de supériorité de l albiglutide par rapport à l insuline glargine (NS). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 19/33