Prise en charge nutritionnelle de la phénylcétonurie

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1 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60 71 DOI: / Erin L. MacLeod Denise M. Ney Département des sciences nutritionnelles, Université du Wisconsin, Madison, Wisc., États-Unis Mots-clés Phénylcétonurie Phénylalanine Phénylalanine hydroxylase Acides gras polyinsaturés à longue chaîne Acide aminé Tétrahydrobioptérine Résumé La (PCU) est due à un déficit de l activité de la phénylalanine hydroxylase, nécessaire pour métaboliser un acide aminé (AA) essentiel, la phénylalanine (Phe), en tyrosine. Afin de prévenir les atteintes neurologiques, il est recommandé de suivre un régime pauvre en Phe à vie, c est-à-dire de limiter la consommation d aliments naturels et de consommer une préparation à base d AA, sans Phe, pour couvrir les besoins protéiques. L objectif de la prise en charge nutritionnelle des patients phénylcétonuriques est de maintenir une concentration plasmatique en Phe compatible avec une croissance, un développement, et une activité mentale optimaux tout en apportant un régime nutritionnellement complet. Cet article présente la mise en place d une prescription alimentaire à vie pour les patients phénylcétonuriques, les résultats de cette prise en charge nutritionnelle, la compliance avec le régime pauvre en Phe durant les différentes étapes de la vie, et les nouvelles possibilités de prise en charge. La prescription alimentaire doit être individualisée pour répondre aux besoins nutritionnels de chaque patient, et l adéquation des apports en Phe doit être régulée en fonction de la phénylalaninémie, contrôlée régulièrement. La maladie, des apports excessifs ou inadéquats en Phe, ou une consommation inadaptée de préparation à base d AA peuvent induire une augmentation de la concentration sanguine en Phe. Même si l observance du régime pauvre en Phe permet une croissance et un développement normaux, il est important de contrôler les statuts en vitamines, minéraux et acides gras essentiels, surtout chez les patients ne consommant pas suffisamment de mélange d AA. Avec une population croissante d adultes phénylcétonuriques, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les risques de développement d ostéoporose ou de maladies cardiovasculaires. De nouvelles possibilités permettant d assouplir le régime et d améliorer le contrôle métabolique sont prometteuses, comme un traitement à base de tetrahydrobioptérine ou une complémentation avec des AA neutres de grande taille. De plus, les aliments fabriqués avec le glycomacropeptide, une protéine intacte contenant très peu de Phe, améliorent le régime en offrant une alternative plus appétissante que les mélanges d AA. En résumé, la poursuite des efforts est nécessaire pour surmonter le plus grand défi pour un patient phénylcétonurique: l observance à vie d un régime pauvre en Phe. Copyright 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Introduction La (PCU) est une erreur innée de métabolisme des acides aminés (AA) causée par un déficit de l activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH), nécessaire pour métaboliser la phénylalanine (Phe), un AA indispensable, en tyrosine [1]. Une prise en charge nutritionnelle par un régime pauvre en Phe est essentielle pour assurer le contrôle métabolique de la phénylalaninémie et ainsi permettre le développement normal du cerveau des patients affectés. L équipe de Horst Bickel, travaillant à l Hôpital pour Enfants de Birming- Fax karger@karger.ch Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel Accessible en ligne à: Denise M. Ney Department of Nutritional Sciences University of Wisconsin 1415 Linden Drive, Madison, WI (USA) Tel , Fax , nutrisci.wisc.edu

2 Tableau 1. Phénylalaninémie recommandée en Europe et aux États-Unis Âge Phénylalaninémie en mm Royaume-Uni [5] Allemagne [9] France [8] États-Unis [4] Naissance 1 >400 >600 >600 >600 Jusqu à 10 ans ans <480 <600 < ans <480 <600 < >20 ans <700 <1,200 < Grossesse Phénylalaninémie dosée lors du dépistage néonatal et à partir de laquelle un régime pauvre en Phe est instauré dans les pays indiqués. ham (the Birmingham Children s Hospital) dans le Royaume- Uni, a rapporté pour la première fois en 1953 l efficacité d un régime pauvre en Phe pour réduire la phénylalaninémie et améliorer le comportement d un enfant présentant une PCU [2, 3]. Le développement clé d une protéine alimentaire sans Phe a été réalisé par hydrolyse acide de la caséine suivie d un traitement au charbon actif pour retirer la Phe. Aujourd hui, la source principale de protéines alimentaires pour les patients phénylcétonuriques consiste en des mélanges d AA synthétiques sans Phe et en une petite quantité de fruits et légumes, source de Phe. La mise en place de programmes de dépistage néonatal de la PCU dans les années 1960 et l instauration du régime pauvre en Phe peu après la naissance ont conduit à une population mondiale d environ individus phénylcétonuriques ayant des capacités cognitives normales. Le plus grand défi à surmonter pour vivre avec une PCU est de suivre à vie un régime très restrictif, pauvre en Phe, complété par un mélange d AA [4, 5]. Des études contrôlées ont montré une réduction significative des performances et de l intelligence des enfants et des fonctions neurologiques des adultes qui ont arrêté le régime par rapport à ceux qui ont continué à suivre ce régime [6]. De plus, les enfants nés de mères dont la PCU est mal contrôlée ont un risque accru de malformations congénitales [4, 7]. Le régime pauvre en Phe représente donc la pierre angulaire du traitement à vie de la PCU. L objectif de la prise en charge nutritionnelle de la PCU est de maintenir des concentrations plasmatiques en Phe compatible avec une croissance, un développement et une fonction mentale optimaux tout en proposant un régime alimentaire complet. Il existe des divergences d opinion à travers le monde en ce qui concerne les valeurs de phénylalaninémie au-delà desquelles un traitement est nécessaire pour optimiser le développement et le fonctionnement mental des patients phénylcétonuriques ( tableau 1 ) [4, 5, 8, 9]. Un consensus a cependant été trouvé entre les pays européens et les États-Unis selon lequel tout nouveau-né présentant une phénylalaninémie supérieure à M doit être mis sous un régime pauvre en Phe le plus tôt possible, ceci étant aisément réalisable chez le nourrisson et compatible avec un allaitement partiel [4, 5]. Ce régime PCU pauvre en Phe (moins de 500 mg par jour de Phe pour les PCU classiques [10] ) est constitué de deux composantes indissociables pour un contrôle métabolique optimal des concentrations plasmatiques en Phe. Premièrement, la consommation d aliments naturels est strictement contrôlée pour limiter l apport en protéines tout en apportant des quantités suffisantes de Phe, un AA indispensable. Ceci se traduit par l élimination de toutes les sources de protéines animales, les légumineuses et les noix, une consommation limitée de pain, de pâtes, de riz et de certains légumes. Certains types de pains ou de pâtes, à faible teneur en protéines, fabriqués à partir d amidon, peuvent être consommés pour apporter de l énergie et diversifier l alimentation. Deuxièmement, la consommation d un mélange à base d AA sans Phe ( ml par jour) est nécessaire pour couvrir les besoins en protéines, vitamines, minéraux et énergie, non couverts par l alimentation normale. Cet article présente la mise en place d une prescription alimentaire à vie pour les patients phénylcétonuriques, les résultats de cette prise en charge nutritionnelle, la compliance avec le régime pauvre en Phe durant les différentes étapes de la vie, et les nouvelles possibilités de prise en charge. Mettre en place et faire évoluer la prescription d un régime pauvre en Phe La prise en charge nutritionnelle de la PCU sera d autant plus réussie qu elle sera réalisée par une équipe de professionnels de la santé expérimentée incluant un médecin, un psychologue, un diététicien, un infirmier et un conseiller en génétique [11]. Une prescription alimentaire individuelle est établie en évaluant dans un premier temps les besoins spécifiques du patient en protéines et en énergie par rapport à son âge et selon les recommandations décrites dans le tableau 2. Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

3 Tableau 2. Apports recommandés en protéines, énergie et Phe chez les patients phénylcétonuriques Âge Besoins en protéines 1 g/kg Besoins minimum en Phe, mg/kg Apports tolérés en Phe, mg/jour [10] Énergie [10] kcal/kg/jour kcal/jour 0 6 mois [10] mois (1.31) [10] ans 2 3 (1.02) NA ans 2 (0.87) [20] , ans 2 (0.92) [20] , Hommes ans 2 (0.90) NA , ans 2 (0.87) NA , ans NA (0.84) [19] , Femmes ans 2 (0.89) NA , ans 2 (0.84) NA , ans NA (0.84) [19] , N A = Il n existe pas de données suffisantes pour établir des recommandations pour ce groupe d âge. 1 Avec la consommation de mélanges à base d AA, les besoins en protéines sont augmentés chez les patients phénylcétonuriques [5, 10]. Les valeurs entre parenthèses correspondent aux recommandations (niveaux de sécurité) de l OMS pour la population normale. L utilisation effective des AA pour la synthèse des protéines corporelles est influencée par de nombreux facteurs tels que les taux de digestion des protéines et d absorption des AA dans le sang, la présence simultanée de tous les AA essentiels et indispensables, l apport alimentaire adéquat d énergie et d azote total pour supporter le coût métabolique de la synthèse protéique. On estime que les besoins protéiques sont augmentés lorsque la majorité des protéines est apportée par un mélange élémentaire à base d AA, comparé à des protéines entières, à cause d une absorption rapide des AA entraînant leur moindre utilisation pour la synthèse protéique [12, 13]. Le United Kingdom Medical Research Council Working Party on PKU ( groupe de travail sur la PCU du Conseil de la Recherche Médicale du Royaume-Uni ) recommande un apport protéique total d au moins 3 g/kg de poids corporel et par jour pour les enfants de moins de 2 ans et de 2 g/kg de poids corporel et par jour pour les enfants de plus de 2 ans [5]. Ces recommandations d apports protéiques dépassent celles établies pour la population non-phénylcétonurique d environ 30%. Cependant, des données suggèrent que les besoins protéiques des adultes phénylcétonuriques ne sont pas augmentés (sauf pendant la grossesse) lorsque la majorité des protéines alimentaires est apportée sous forme d AA [14]. Phénylalanine et tyrosine La Phe est indispensable: elle doit être apportée par l alimentation pour être ensuite disponible dans l organisme pour la synthèse protéique. Elle doit être apportée en quantité suffisante pour couvrir les besoins engendrés par la réparation tissulaire, la croissance des enfants et le turnover protéique des adultes, tout en maintenant une phénylalaninémie dans l intervalle recommandé ( tableau 1 ). Les besoins minimums en Phe des patients phénylcétonuriques ne sont pas différents de ceux des individus présentant une activité normale de la PAH [15]. Les besoins actuels en Phe reflètent la somme des apports en Phe et en tyrosine et sont passés de 14 mg/kg/j à mg/kg/j chez l adulte [16, 17]. Cependant, les besoins en Phe seule sont difficiles à évaluer en raison d une estimation trop peu précise de conversion de la Phe en tyrosine chez les sujets ayant une PAH normale [1, 18]. Les études les plus précises sont celles ayant utilisé la méthodologie des isotopes stables pour examiner les besoins en Phe en présence d une tyrosinémie normale. En utilisant cette méthode et une analyse du point de cassure, Zello et al. [19] et Courtney-Marin et al. [20] ont montré que les besoins moyens en Phe sont de respectivement 9,1 mg/kg/j pour les adultes et de 14 mg/kg/j pour les enfants atteints de PCU. Ces données sont présentées dans le tableau 2. Bien qu il existe un besoin minimal en Phe, la quantité de Phe alimentaire qui peut être tolérée doit être évaluée individuellement. En effet, les mutations du gène de la PAH ou les altérations de la biosynthèse ou du recyclage de la tetrahydrobioptérine (BH 4 ) peuvent induire une modification de la capacité à convertir la Phe en tyrosine et donc avoir un impact sur la quantité de Phe qui peut être apportée par l alimentation. Le 62 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60 71 MacLeod/Ney

4 tableau 2 présente les besoins en Phe et les apports tolérés par tranche d âge: ces recommandations peuvent être utilisées pour développer une prescription alimentaire individualisée en Phe. Les prescriptions en Phe pour les patients obèses ou en surpoids doivent être basées sur le poids corporel idéal en fonction de la taille et de l âge, les besoins en Phe étant proportionnels à la synthèse protéique, corrélée à la masse maigre [21]. La tyrosine est un AA indispensable pour les patients phénylcétonuriques incapables d hydroxyler normalement la Phe en tyrosine. Cette dernière est un précurseur de la thyroxine, des catécholamines et de la mélanine, et son niveau plasmatique doit être contrôlé simultanément à celui de la Phe car de nombreux patients présentent une tyrosinémie faible. Cependant, une complémentation en tyrosine seule ne corrige pas le phénotype de la PCU [1]. Bien qu elle soit apportée en grande quantité dans les mélanges d AA, la tyrosine est très peu soluble et les patients n en consomment pas assez s ils ne mélangent pas à bien leur préparation avant de la consommer [6]. Afin de stimuler la synthèse protéique et de favoriser la variété dans ce régime très restrictif, il est préférable d autoriser la quantité maximale de protéines alimentaires naturelles: lait maternel et préparations infantiles pour les nourrissons, puis plus tard, fruits, légumes et produits pauvres en protéines. Cependant, le régime d un patient phénylcétonurique ne contient généralement pas plus de 25% de protéines provenant d aliments naturels (souvent seulement 5 10 g par jour) étant donné que les protéines des aliments naturels contiennent 2 9% de Phe (2 9 g de Phe pour 100 g de protéines). Contrôler la phénylalaninémie Pour ajuster les prescriptions alimentaires, il est nécessaire de contrôler fréquemment les concentrations en Phe et en tyrosine, et de les confronter aux apports en Phe, en réalisant un recueil des consommations alimentaires sur les 3 derniers jours précédant la prise de sang. Quand la vitesse de croissance est à son maximum, comme chez le nourrisson ou pendant les poussées de croissance pré-pubertaires et pubertaires, les besoins en Phe rapportés au poids corporel sont importants puis ils diminuent quand la croissance ralentit (cf. tableau 2 ). La Phe consommée doit maintenir les concentrations plasmatiques en Phe dans l intervalle des valeurs recommandé pendant 2 4 h après le repas [6]. Pendant la petite enfance, des ajustements hebdomadaires de la prescription de Phe sont nécessaires, en fonction de la croissance et de la phénylalaninémie. Le dosage de la Phe est donc effectué une à deux fois par mois [4, 22]. Différentes raisons peuvent entraîner l augmentation de la phénylalaninémie. La plus souvent observée est un apport alimentaire excessif en Phe, principalement chez les enfants en âge scolaire ou les adolescents qui ont du mal à continuer ce régime. À l inverse, les apports insuffisants en Phe, en protéines et en énergie, nécessaires pour couvrir les besoins accrus lors d une poussée de croissance, peuvent aussi induire une élévation de la phénylalaninémie, par l augmentation du catabolisme protéique libérant de la Phe dans la circulation sanguine. Chez les femmes, le cycle menstruel peut entraîner des modifications de la concentration plasmatique en Phe avec une augmentation à la fin de la phase lutéale. Les maladies infectieuses et les traumatismes induisent un catabolisme protéique et un bilan azoté négatif conduisant à des concentrations élevées en Phe chez les patients phénylcétonuriques. Un traitement immédiat est alors essentiel pour prévenir le catabolisme et l augmentation de la phénylalaninémie. Dans de telles situations, des solutions de réhydratation orales complémentées en glucides sont souvent proposées, à consommer tout au long de la journée, apportant de l énergie sans Phe. Pour les patients incapables de s alimenter oralement pendant une longue période, une alimentation entérale avec un mélange pauvre en Phe et apportant de l énergie, des électrolytes et des AA essentiels peut être mise en place. Résultats de la prise en charge nutritionnelle Un diagnostic précoce de la PCU chez les nourrissons affectés et la mise en place d un régime pauvre en Phe et couvrant les besoins nutritionnels résultent en une croissance et un développement normaux. Les nouveau-nés atteints de PCU et traités de suite après la naissance et jusqu à l âge de 12 ans pour maintenir une phénylalaninémie dans les valeurs recommandées, présentent un QI moyen de [23]. Waisbren et al. [24] ont rapporté que pendant les 18 premières années de vie, toute augmentation de 100 mol de la concentration plasmatique en Phe entre 394 et 750 M se traduisait par une diminution du QI de 1,3 à 3,9 points. Le contrôle métabolique de la PCU par une prise en charge nutritionnelle est donc indéniablement efficace pour stimuler le développement intellectuel. De plus, un suivi nutritionnel tout le long de la vie est essentiel pour un contrôle métabolique optimal et pour assurer une croissance idéale. Si un patient ne consomme pas de mélange à base d AA en quantité suffisante pendant la journée, il sera en situation de catabolisme protéique, avec, pour conséquences, une augmentation de la concentration plasmatique en Phe et une mauvaise croissance, ces mélanges à base d AA apportant la majorité de l énergie, des protéines et des nutriments essentiels. Vitamines, minéraux et acides gras éssentiels Avec un régime élémentaire tel que la consommation de mélanges à base d AA pour PCU, sans aucun aliment naturel, des déficits en nutriments peuvent apparaître. Certaines données indiquent que dans le cas d un régime élémentaire, la faible absorption et le métabolisme ralentit qui en découlent doivent être compensés par des apports supplémentaires en vitamines et minéraux. Depuis le développement d aliments médicaux et de ces préparations à base d AA dans les années 1960, la composition en nutriments de ces produits a été continuellement améliorée pour mieux répondre aux besoins nutritionnels. Ainsi, les faibles concentrations plasmatiques en carnitine [25], en sélénium et en zinc [26, 27] ont conduit à Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

5 augmenter la complémentation en ces nutriments. Certaines préparations à base d AA ne contiennent pas de vitamines ni de minéraux, de façon à améliorer le goût et l acceptabilité, avec l hypothèse qu une complémentation en vitamines et minéraux sera prise en plus chaque jour. Sinon, un déficit nutritionnel, principalement en vitamines B 6, en B 12 [28], en calcium, en folates et en fer [29] s installera. Cependant, même avec des apports ferriques adéquats, des études ont montré un déficit en fer chez des patients phénylcétonuriques [30]. Bien que ce ne soit pas un régime faible en protéines, le régime PCU comprend plus de glucides et moins de lipides (20 25% de l énergie) qu un régime omnivore classique apportant 30 35% de l énergie sous forme lipidique [31, 32]. De plus, ce régime est dépourvu de viande, de volaille, de poisson, de noix et de produits laitiers qui sont les principales sources d acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPILC) comme l acide arachidonique (20: 4n6), l acide eicosapentaénoïque (20: 5n3) et l acide docosahexaénoïque (DHA, 22: 6n3). Le DHA est connu pour favoriser le développement cérébral et visuel, et certains aliments médicaux destinés aux patients phénylcétonuriques sont enrichis en DHA. Chez les patients présentant une PCU, les concentrations plasmatiques en acides gras de la famille n-6, incluant les acides linolénique et arachidonique, sont généralement normaux; en revanche, les concentrations en acides gras de la famille n-3, comme l acide linolénique et le DHA, sont généralement plus faibles chez des enfants traités pour la PCU comparés à des enfants contrôles [33]. Les adultes phénylcétonuriques traités montrent la même tendance, avec une diminution moindre en DHA que chez les enfants [34]. Les données suggèrent que le régime PCU apporte peu d acide linolénique, le précurseur du DHA. De plus, la synthèse endogène de DHA à partir d acide linolénique semble altérée lors de la PCU. De manière intéressante, une complémentation alimentaire équilibrée en AGPILC des familles n-6 et n-3 permet de maintenir les concentrations en acide arachidonique et en acide eicosapentaénoïque et restaure celle du DHA dans les phospholipides plasmatiques, résultant en une amélioration des fonctions visuelles chez des enfants phénylcétonuriques [35]. En résumé, les taux de lipides sanguins doivent être contrôlés, la consommation d huiles végétales riches en acide linolénique, comme l huile de colza ou de soja, doit être encouragée, et une complémentation alimentaire équilibrée en acides gras des familles n-3 et n-6 doit être proposée à tous les patients phénylcétonuriques, en fonction de leurs besoins [34]. Ma l a d i e s c a rd i o va s c u l a i re s Comme la première génération de patients atteints de PCU et traités avec des mélanges à base d AA synthétiques pendant toute leur vie atteint la cinquantaine, des questions se posent sur la PCU et le risque de maladies cardiovasculaires. Plusieurs rapports indiquent que les enfants et les adultes phénylcétonuriques traités présentent des taux de HDL-cholestérol plasmatique normaux mais des cholestérolémies totales plus faibles que des sujets sains [1, 33]. Toujours comparés à des sujets sains, des enfants dont la PCU est bien contrôlée présentent des taux de LDL-cholestérol athérogène et d apolipoprotéine B significativement plus faibles et des concentrations plus élevées en adiponectine, une hormone issue du tissu adipeux qui prévient l inflammation endothéliale et la formation précoce d athérome [32]. Alors que ces paramètres suggèrent un effet protecteur vis-à-vis de l athérogénèse et des maladies cardiovasculaires, environ un tiers des patients phénylcétonuriques présente des concentrations plasmatiques d homocystéine en fonction de l âge supérieures au 97 ème percentile, suggérant un risque élevé de thrombose, d athérosclérose et d accident vasculaire cérébral [36]. Il semblerait que des apports insuffisants ou des altérations du métabolisme des vitamines du groupe B (B 6, B 12 et folates), utilisées comme cofacteurs pour la conversion de l homocystéine en méthionine, contribueraient à l augmentation des concentrations en homocystéine lors de la PCU [32, 36]. En résumé, il faudrait déterminer si le risque présenté par les patients phénylcétonuriques de développer des maladies cardiovasculaires vient de leur profil génétique ou de leur régime spécifique, dépourvu en graisse animale et apportant la majorité des nutriments sous la forme de préparation à base d AA synthétiques. O s t é o p é ni e Un problème majeur apparaît dans la population croissante d adolescents et d adultes phénylcétonuriques: les complications à long-terme liées à une faible masse osseuse (ostéopénie, ostéoporose et fractures). Des études chez de jeunes adultes phénylcétonuriques ont effectivement mis en évidence une faible masse osseuse chez plus de 40% des sujets [37, 38]. L étiologie de ces complications osseuses lors d une PCU reste floue. Elles pourraient être la conséquence du génotype particulier de la PCU et/ou de la composition du régime à base d AA, avec une absorption et une utilisation réduite du calcium, du phosphore et de la vitamine D. Concernant un éventuel effet du génotype, les cellules osseuses (ostéoblastes et ostéoclastes) ou d autres tissus impliqués dans l absorption du calcium et le métabolisme de la vitamine D (comme le rein et l intestin) pourraient être sensibles à une phénylalaninémie élevée, tout comme les cellules du cerveau. Les résultats d une étude avec un modèle de souris phénylcétonuriques (PAH enu2 ) confirment cette idée et suggèrent que la concentration circulante élevée en Phe s oppose au bon développement osseux [39]. Le régime alimentaire semble apporter une charge acide trop importante [31] et un apport sous-optimal d AA nécessaires pour maintenir la synthèse protéique et le turnover du collagène pour la formation de la matrice osseuse [40]. Des recherches supplémentaires chez des patients phénylcétonuriques sont donc nécessaires pour étudier les complications à long terme liées à une faible masse osseuse tout en analysant précisément les apports alimentaires. 64 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60 71 MacLeod/Ney

6 Compliance tout au long de la vie L objectif de la prise en charge nutritionnelle est d inciter à l observance continue et ininterrompue du régime pauvre en Phe, parce qu une fois qu il est arrêté, il est extrêmement difficile de le remettre en place. La compliance au régime PCU est bonne et le contrôle métabolique aisé chez les nourrissons et les enfants avant scolarisation. De manière non surprenante, la compliance au régime devient problématique pendant l adolescence. Les raisons de cette faible compliance sont multifactorielles, et les conséquences sont nombreuses, des migraines fréquentes aux effets dévastateurs de la tétraparésie spastique ou de la PCU maternelle. Durant la petite enfance Chez le nourrisson et le jeune enfant, les préparations à base d AA et sans Phe apportent la majorité des protéines, de l énergie et des nutriments nécessaires à la croissance. En début de vie, les besoins alimentaires en Phe sont couverts par de faibles quantités de lait maternel ou de préparation infantile. Quand les capacités à se nourrir se développent, les besoins en Phe sont couverts par de petites quantités de riz, de purée de fruits et de légumes. Par la suite, les tout-petits couvriront leurs besoins en Phe avec des aliments consommés à table et pauvres en Phe. Des listes et des guides de poche donnant l apport de différents aliments en Phe ont été publiés pour aider les familles à contrôler les apports en cet AA [41]. La tolérance à la Phe est évaluée de façon individuelle en fonction du génotype et de l activité de l enzyme PAH puis elle est déterminée cliniquement par un contrôle fréquent de la phénylalaninémie et des apports alimentaires en Phe. Pendant la petite enfance, la prescription en Phe change rapidement car l enfant est en pleine croissance et ses besoins en protéines évoluent ( tableau 2 ). Bien que le régime PCU nécessite une consommation importante de préparation à base d AA pour répondre aux besoins protéiques du jeune enfant (2 3 g de protéines/kg) et un contrôle strict des apports en Phe, la compliance est bonne, probablement grâce à un contrôle parental important et à une faible pression sociale. Chez les enfants en âge scolaire et pendant l adolescence La compliance avec le régime PCU devient problématique quand l enfant grandit et entre à l école, fait ses propres choix alimentaires et développe ses préférences gustatives qui sont généralement les mêmes qu un enfant sain [42]. La moindre compliance se traduit généralement par un changement dans la consommation du mélange à base d AA. Les enfants et les adolescents n en consomment plus que 1 à 2 fois par jour (contre 3 4 fois par jour avant), limitant ainsi la disponibilité des AA à un moment de leur développement où la synthèse protéique est essentielle pour leur croissance. La consommation fréquente de mélanges à base d AA durant la journée permet de stabiliser la phénylalaninémie et d augmenter la tolérance à la Phe, puisque la rétention et la synthèse protéique sont améliorées [21, 43]. La consommation de ces mélanges à base d AA à l école représente l aspect du traitement le plus difficile à respecter parce que ces produits sont différents des autres aliments/boissons, avec une odeur et un goût peu agréables, malgré les efforts réalisés pour améliorer leurs formulations et leurs emballages [44, 45]. La plupart des enfants refusent de boire leur mélange à l école, se privant ainsi d une source non négligeable de protéines pendant 8 h, ce qui entraîne un catabolisme des protéines corporelles et une libération de Phe dans le sang. De plus, une faim importante peut les pousser à consommer en excès de la Phe à travers des aliments qui leur sont prescrits ou interdits. L ensemble de ces facteurs entraîne une augmentation de la phénylalaninémie avec l âge [46], affectant négativement le QI [24]. Comme la PCU nécessite un traitement alimentaire à vie, il est primordial que les enfants et les adolescents apprennent l importance de suivre leur régime alimentaire. Les enfants devront progressivement assumer la responsabilité de la prise en charge de leur régime, commencer dès le plus jeune âge à prendre de bonnes habitudes et éviter d interrompre le régime. Pour améliorer la compliance alimentaire, des programmes innovants comme des camps pour patients phénylcétonuriques ont été organisés offrant une solidarité entre patients et une éducation alimentaire. Bien que ces programmes aient été efficaces à court terme, ils n ont pas permis d améliorer la compliance à 1 an [47]. Clairement, les connaissances et l éducation alimentaire ne sont pas les seuls facteurs influençant la compliance des adolescents, mais il faut poursuivre et même renforcer ces efforts car 50% des ans ont une concentration en Phe au-delà du seuil recommandé, ce chiffre s élevant à 79% chez les ans [46]. À l âge adulte À moins d un arrêt du régime pendant l adolescence, les habitudes prises durant l enfance perdureront à l âge adulte. Bien souvent, les individus ayant arrêté leur régime à l adolescence tenteront de le reprendre une fois adulte. Cependant, une étude a montré qu il est extrêmement difficile de reprendre ce régime pauvre en Phe, 31% des patients ayant essayé y ont renoncé au bout de 10 mois [48], principalement par perte de motivation. Ce manque de motivation est probablement lié à l absence d effets immédiats en cas de non compliance, contrairement à ce qui est observé dans des situations comme le diabète. Un individu qui commence le régime PCU dès la naissance puis qui l interrompt sera sujet à une irritabilité, à des difficultés de concentration, ou à des migraines, ces symptômes étant souvent remarqués par les membres de la famille, avant l individu lui-même. Bik-Multanowski et al. [49] ont montré que seulement 55% des adultes ayant interrompu leur régime sont capables de le suivre pendant 3 mois après sa réintroduction, et seulement 19% sont capables de le suivre pendant 9 mois. Cependant, ceux qui recommencent le régime voient leur qualité de vie s améliorer, comme décrit dans une étude antérieure [50]. Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

7 Fig. 1. Réponse de la concentration sanguine en Phe après une augmentation de la consommation de Phe chez 2 femmes atteintes de PCU bien contrôlée. Profil de phénylalaninémie chez 2 patientes chez qui les apports en Phe sont augmentés de 10 20% 2 fois par semaine. La réévaluation de la tolérance à la Phe comprend un relevé de la consommation alimentaire quotidienne et un contrôle de la phénylalaninémie tous les 2 jours. Les valeurs sont exprimées en moyenne 8 SEM. Concentration sanguine en Phe (µ ) M Sujet 7 Sujet mg 540 mg 210 mg 450 mg Nombre de semaine d'évaluation Bien souvent, les adultes qui poursuivent le régime ne fréquentent plus la clinique métabolique pour des contrôles réguliers, supposant que leur prescription de Phe et de mélange à base d AA ne change pas. Or, bien que l activité de la PAH semble être déterminée par le génotype des individus, les prescriptions peuvent évoluer tout au long de la vie en fonction des modifications pondérales. Une approche innovante pour réévaluer le régime PCU chez des adultes phénylcétonuriques [21] montre que 7 adultes sur 8 sont capables d augmenter significativement leur consommation de Phe, et même parfois de la doubler, sans augmenter significativement la concentration plasmatique en Phe. La figure 1 présente les concentrations plasmatiques en Phe de deux patientes pendant la réévaluation de leur régime: la prescription de Phe a été augmentée pour couvrir leurs besoins. Phénylcétonurie maternelle Les conséquences d une faible compliance au régime sont dévastatrices quand une femme phénylcétonurique est enceinte; c est ce que l on appelle la PCU maternelle. L exposition du fœtus aux fortes concentrations en Phe maternelles entraîne une microcéphalie, des défauts cardiaques congénitaux, un retard de croissance intra-utérine et des difficultés d apprentissage [7]. Le gradient de concentration mère/fœtus engendre une concentration 1,5 à 2 fois plus importante dans le plasma du fœtus que dans le plasma de la mère. Il est donc recommandé que la phénylalaninémie de la future mère soit comprise entre 120 et 360 M [4] avant la grossesse, le moment critique pour le développement du système nerveux central et du cœur se situant entre la 5 ème et la 8 ème semaine de gestation. Des études réalisées par un groupe de travail sur la PCU maternelle (Maternal PKU Collaborative Study) ont montré que les enfants avaient un développement intellectuel normal si leur mère, atteinte de PCU, maintenait une phénylalaninémie inférieure à 600 M pendant les 10 premières semaines de gestation [51]. Cet objectif est très difficile à tenir, même avec une aide supplémentaire durant la grossesse [52], et le plus gros défi, la clé pour réussir ce contrôle métabolique, est la consommation suffisante d un mélange à base d AA sans Phe. De plus, pour couvrir les besoins accrus par la grossesse en protéines, en vitamines et en minéraux, la consommation de ces mélanges devient essentielle. Pour les femmes qui n arrivent pas à atteindre les objectifs fixés concernant la phénylalaninémie en consommant les quantités requises de ces mélanges, la pose d une gastrostomie peut s avérer être une méthode efficace pour dispenser ces préparations. De nouvelles options pour traiter la PCU Étant donné la faible compliance au régime pauvre en Phe après la petite enfance, il est nécessaire de trouver de nouveaux moyens de réduire la concentration plasmatique et cérébrale en Phe et d assouplir ce régime en permettant des apports quotidiens en Phe plus importants. L administration de H 4 -bioptérine et d AA neutres de grande taille représente deux nouvelles approches thérapeutiques qui se sont montrées efficaces chez certains patients phénylcétonuriques. Té t ra hyd ro b i o pt é r i n e La BH 4, un cofacteur nécessaire à l enzyme PAH, a récemment été autorisée pour traiter les patients phénylcétonuriques en stimulant l activité de la PAH et ainsi en améliorant la tolérance à la Phe. La réponse à ce traitement consiste en une di- 66 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60 71 MacLeod/Ney

8 minution de 30% de la phénylalanine plasmatique, et, bien que les taux de réponse varient, une réponse positive est généralement observée chez ceux qui présentent une forme légère de PCU [53 55]. Les enfants sensibles à la BH 4 peuvent augmenter leur prescription journalière de Phe d environ 500 à mg [55] ou de 18 à 40 mg par kilo de poids corporel [56], leur permettant ainsi la consommation de 2 à 3 portions supplémentaires de pain classique ou de produits céréaliers à la place des produits hypo-protéiques habituels. Bien qu une meilleure tolérance à la Phe permette d améliorer le contrôle global de la concentration plasmatique en Phe, peu d individus phénylcétonuriques peuvent arrêter le régime pauvre en Phe et la consommation des mélanges à base d AA, et il est alors nécessaire de continuer les suivis et les évaluations. Il existe des protocoles pour déterminer la sensibilité à des doses de 5 à 20 mg/ kg/jour de BH 4 [57]. Singh et al. [58] ont proposé un protocole de prise en charge nutritionnelle pour les patients phénylcétonuriques sensibles à la BH 4, comprenant l évaluation en continu des concentrations plasmatiques en Phe pendant un test de charge en Phe avec du lait ou de l œuf en poudre. L assistance d une diététicienne est nécessaire pour éduquer les patients sur les ajustements adaptés de consommation de Phe, sur les apports nutritionnels nécessaires au maintien des statuts énergétique et en micronutriments normaux, et sur la possibilité de diminuer la consommation de mélanges à base d AA. Au lieu de mesurer précisément les apports totaux en énergie et en protéines, les quelques études disponibles sur la sensibilité à la BH 4 ont évalué ces paramètres grâce à des questionnaires alimentaires, une méthode pas toujours fiable. Des données récentes montrent que les conseils diététiques permettent d améliorer la tolérance à la Phe chez des individus phénylcétonuriques non traités à la BH 4 [21] ; les patients devraient donc bénéficier d une évaluation rigoureuse de leur tolérance à la Phe alimentaire avant l essai d un traitement à la BH 4. Bien que le coût d un tel traitement soit problématique, son potentiel pour améliorer le contrôle métabolique et la santé des patients sensibles à la BH 4 rend ce médicament très prometteur. Complémentation avec des AA neutres de grande taille La Phe est en compétition avec d autres grands AA neutres (GAAN: arginine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, thréonine, tryptophane, tyrosine et valine) pour des protéines spécifiques qui transportent les GAAN à travers la muqueuse intestinale jusqu au sang puis à travers la barrière hémato-encéphalique jusqu au cerveau [59]. La capacité des GAAN à être pris en charge par les transporteurs dépend de l affinité de ces transporteurs pour chaque AA. La protéine responsable du transport des GAAN dans le cerveau a une forte affinité (un faible Km) pour la Phe, et ceci, combiné à une concentration sanguine importante en Phe par rapport aux autres AA, résulte malheureusement en une entrée massive de Phe dans le cerveau. La concentration en Phe dans le cerveau est la plus corrélée aux troubles mentaux chez les patients phénylcétonuriques. Ainsi, il existe des patients intellectuellement normaux, n ayant jamais suivi de régime pauvre en Phe, présentant une concentration sanguine en Phe importante mais une faible concentration cérébrale grâce à un défaut du transport cérébral de la Phe [60]. Une évaluation quantitative par spectroscopie à résonnance magnétique a montré qu une complémentation en GAAN réduit l influx de Phe dans le cerveau, mettant en évidence une inhibition compétitive du transport cérébral de la Phe par les GAAN dont les concentrations plasmatiques étaient augmentées [61]. De même, les patients phénylcétonuriques ayant consommé quotidiennement une complémentation en GAAN ( mg/kg) montrent une diminution significative (25 39%) de la concentration plasmatique en Phe, mettant en évidence une inhibition compétitive de l absorption intestinale de la Phe par les GAAN [62, 63]. La complémentation avec des GAAN est plus efficace pour réduire la phénylalaninémie que le régime pauvre en Phe chez les patients non compliants au régime et présentant un taux de Phe élevé, souvent supérieur à M [62, 63]. Pour les patients observant correctement le régime pauvre en Phe et consommant des quantités suffisantes de mélanges à base d AA, la complémentation en GAAN n a pas grand intérêt [62]. Bien que potentiellement très utile, la possibilité de mesurer la concentration cérébrale en Phe par spectroscopie à résonnance magnétique et de montrer une corrélation avec la phénylalaninémie, s avère très difficile lorsque la concentration plasmatique en Phe est inférieure à M. De manière intéressante, Schindeler et al. [62] ont montré qu une complémentation en GAAN a un effet spécifique sur l amélioration des fonctions exécutives, particulièrement l expression verbale et la flexibilité cognitive, chez des sujets dont la concentration plasmatique en Phe diminuait de à 958 M. En résumé, une complémentation en GAAN ne remplace pas l alimentation mais peut représenter une possibilité économiquement rentable d améliorer le contrôle métabolique chez les patients non compliants au régime pauvre en Phe, et chez les adultes présentant un retard mental, nés avant la mise en place du dépistage néonatal. Le glycomacropeptide: Un nouveau paradigme pour le régime PCU À l exception d une thérapie réussie de substitution de gène ou d enzyme, les nouveaux traitements de la PCU ne permettent pas aux patients de manger normalement. C est pourquoi de nouvelles solutions nutritionnelles sont nécessaires pour améliorer l acceptabilité du régime pauvre en Phe et ainsi assurer un contrôle métabolique durant toute la vie. Le glycomacropeptide (GMP), une protéine naturelle trouvée dans le lactosérum des fromages doux, est particulièrement bien adapté au régime PCU car c est la seule protéine alimentaire connue qui ne contient pas de Phe dans sa forme pure. De plus, le GMP contient une quantité significative de GAAN non toxiques: isoleucine, thréonine et valine. Le GMP doit être Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

9 Fig. 2. Concentration en AA totaux et en azote uréique sanguin en situation postprandiale après ingestion de GMP ou d un mélange standard à base d AA. Le plasma est collecté 2,5 h après le petit déjeuner. Les AA plasmatiques totaux représentent la somme de tous les AA dosés dans le plasma. Les valeurs sont exprimées sous forme de moyenne 8 SEM. Les AA plasmatiques totaux ont augmenté et le taux d azote uréique sanguin a diminué après l ingestion de GMP comparé au quatrième jour avec un régime AA standard. * p! 0,05, différence significative vs. régime AA au 4 ème jour (test t apparié, sujets appariés). Adapté de Van Calcar et al. [31]. AA plasmatiques totaux (µ ) M 4,400 4,200 4,000 3,800 3,600 3,400 3,200 3,000 Régime AA Jours d'étude Régime GMP * * * Azote uréique sanguin (m ) M complété avec seulement 5 AA (arginine, histidine, leucine, tryptophane et tyrosine) pour composer une source complète de protéine pour les patients atteints de PCU. Des études réalisées sur un modèle de souris phénylcétonuriques montrent que, comparé à un mélange standard à base d AA, le GMP complémenté avec un nombre limité d AA indispensables représente une source de protéine adéquate permettant une croissance normale et améliorant le contrôle métabolique en diminuant significativement les concentrations plasmatiques et cérébrales en Phe [64]. Contrairement aux AA synthétiques, le GMP a des propriétés fonctionnelles adaptées pour la fabrication d aliments: une bonne stabilité à la chaleur et une solubilité en milieu acide [65]. Des aliments et des boissons pauvres en Phe et hyperprotéinés, apportant 5 à 15 g de protéines et seulement 15 à 25 mg de Phe par portion peuvent être fabriqués avec le GMP, et ainsi représenter une alternative aux mélanges à base d AA pour les patients ne devant pas consommer plus de 300 mg de Phe par jour. Ces aliments à base de GMP incluent: des boissons, type milkshake ou non, aromatisées aux fruits, des entremets, des céréales soufflées, des biscuits, des sauces salades et une barre énergétique. En conclusion d une étude clinique réalisée pour évaluer la sécurité à court terme du GMP, 10 des 11 patients phénylcétonuriques ont déclaré que ces produits ont meilleur goût que les mélanges à base d AA et apportent de la variété au régime pauvre en Phe [31]. Le régime actuel pauvre en Phe à base d AA couvre environ 80% des besoins protéiques avec des AA synthétiques et 20% avec des protéines naturelles provenant des fruits et légumes consommés [6]. En revanche, un régime pauvre en Phe à base de GMP complémentés avec un nombre limité d AA couvre environ 70% des besoins protéiques avec des protéines entières (provenant du GMP, des fruits et des légumes) et seulement 30% avec des AA synthétiques nécessaires pour compléter le GMP. Ceci représente un nouveau paradigme: le remplacement du régime actuel à base d AA synthétiques par un régime plus physiologique à base de protéines entières. Des études chez l Homme utilisant des isotopes stables suggèrent que, par rapport aux AA, l ingestion de protéines entières favorise la synthèse protéique et réduit l oxydation des AA grâce à une absorption plus lente des AA provenant des protéines entières [12, 13, 40]. Une étude métabolique réalisée chez des patients phénylcétonuriques hospitalisés [31] a montré que, comparée à la consommation de mélanges d AA synthétiques standards, l ingestion de GMP permettait de réduire la quantité d azote uréique sanguin, suggérant une amélioration de la rétention des protéines, et était associée à une insulinémie plus importante, induisant une plus forte aminoacidémie ( fig. 2 ). Ces données sont compatibles avec l idée que le remplacement des mélanges d AA par des aliments à base de GMP et nutritionnellement complets permettra de rendre le régime pauvre en Phe plus physiologique, sera plus satiétogène [66, 67] et favorisera la synthèse protéique [31]. Des études cliniques comparant un régime GMP avec un régime standard à base d AA chez des patients phénylcétonuriques indiquent que le GMP s est montré prometteur pour améliorer la prise en charge nutritionnelle de la PCU [31, 68]. Ainsi, un patient ayant suivi le régime GMP pendant 10 semaines à son domicile présentait une diminution significative (14%) de la concentration moyenne en Phe par rapport à son régime AA habituel [68]. Cette diminution de la phénylalaninémie peut s expliquer de différentes façons. Premièrement, ce patient appréciait les aliments à base de GMP et échelonnait leur consommation tout le long de la journée, alors qu il buvait 68 Ann Nestlé [Fr] 2010;68:60 71 MacLeod/Ney

10 le mélange d AA en une seule fois. Or, comme discuté précédemment, l étalement de la consommation des AA sur la journée améliore la rétention protéique et réduit la phénylalaninémie. Deuxièmement, le GMP apporte des quantités significatives de GAAN, notamment la thréonine qui permet de réduire la concentration de Phe chez les patients phénylcétonuriques [69]. Une consommation plus importante de GAAN issus du GMP pourrait réduire l absorption intestinale de la Phe et ainsi contribuer à abaisser la phénylalaninémie. En résumé, le GMP apporte un nouveau paradigme pour le régime PCU avec l utilisation d aliments bons, hyperprotéinés et pauvres en Phe contenant une protéine entière, le GMP, à la place d AA synthétiques. Conclusions Les programmes de dépistage néonatal permettant de diagnostiquer la PCU et de mettre en place précocement une prise en charge nutritionnelle avec un régime pauvre en Phe ont conduit à une population croissante d adultes phénylcétonuriques cinquantenaires, plutôt en bonne santé. La compliance au régime pauvre en Phe et à base d AA est très bonne pendant l enfance, mais en grandissant, de nombreux patients abandonnent ce régime strict, ce qui entraîne une augmentation de la phénylalaninémie résultant en des troubles neuropsychologiques. Le plus grand défi pour les individus présentant une PCU est de suivre le régime à vie, régime qui n autorise que peu d aliments naturels et qui nécessite la consommation de préparations à base d AA pour combler les besoins nutritionnels. Un traitement médicamenteux à base de BH 4 et une complémentation avec des AA neutres de grande taille sont deux nouvelles thérapies qui pourraient permettre d assouplir le régime strict de certains patients. Le GMP est également prometteur puisqu il permet d améliorer le goût, la variété et l acceptabilité du régime pauvre en Phe, la pierre angulaire du contrôle métabolique. La PCU n étant plus seulement une pathologie diagnostiquée durant l enfance mais également une condition d adulte, de nouvelles recommandations pour contrôler la phénylalaninémie et améliorer la qualité de vie de ces adultes phénylcétonuriques, intégrant des facteurs nutritionnels, neuropsychologiques et psychologiques, doivent être établies [70]. Pour améliorer la santé des patients, il est nécessaire de disposer de cliniques spécialisées dans la prise en charge des désordres métaboliques des adultes affectés et des recherches supplémentaires doivent être réalisées pour mieux comprendre comment la PCU influence la progression de pathologies chroniques comme les maladies cardiovasculaires ou l ostéoporose. L histoire de la PCU est riche et l avenir des patients s annonce prometteur. Remerciements Les auteurs souhaitent remercier Sally Gleason, MS, RD, pour sa contribution inestimable dans la préparation de cet article. Cette étude a été financée par des contrats du NIH, du Clinical and Translational Science Award Program of the National Center for Research Resources et du College of Agricultural and Life Sciences (R03-DK , P30-HD et 1UL1RR025011). 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