stéroïdiens et non stéroïdiens (174) Bernard Bannwarth, Gilles Bouvenot et Julien Bouvenot Avril 2005 (mise à jour )

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1 de Marseille Prescription et surveillance des antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (174) Bernard Bannwarth, Gilles Bouvenot et Julien Bouvenot Avril 2005 (mise à jour ) Objectifs pédagogiques : Pour les anti-inflammatoires stéroïdiens : o connaître les principales indications de la corticothérapie par voie générale et locale dans les affections rhumatologiques et les maladies systémiques o définir les modalités de prescription et de surveillance d une corticothérapie orale prolongée o savoir prévenir certains risques de la corticothérapie. Pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens : o Reconnaître les indications, précautions d emploi et les contre-indications des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) o Indiquer les modalités de prescription et de surveillance des AINS o Adapter la prescription des AINS chez les malades à risque majoré. 1. Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens Bernard Bannwarth et Julien Bouvenot Les anti-inflammatoires stéroïdiens ou glucocorticoïdes sont des dérivés synthétiques des hormones naturelles, cortisol et cortisone, dont ils se distinguent par un pouvoir antiinflammatoire plus marqué et, à l inverse, un moindre effet minéralo-corticoïde (Tableau I) Tableau I. Caractéristiques pharmacologiques des principaux corticoïdes destinés à la voie orale Nature Spécialités effet antiinflammatoire effet minéralocorticoïde demi-vie biologique cortisol* Hydrocortisone heures prednisone prednisolone Cortancyl Solupred 4 4 0,8 0, heures heures méthylprednisolone Médrol 5 0, heures triamcinolone bétaméthasone dexaméthasone Kénacort Retard Betnesol Dectancyl heures heures heures * hormone naturelle (référence) DCEM 4 Module 11 SYNTHESE CLINIQUE ET THERAPEUTIQUE URGENCES 1

2 1.1. Caractéristiques générales Propriétés thérapeutiques Action anti-inflammatoire. Les corticoïdes inhibent les phospholipases A2 responsables de la libération de l acide arachidonique qui se trouve au sommet de la cascade de synthèse des prostaglandines, leucotriènes et thromboxane. L activité anti-inflammatoire des corticoïdes s exerce sur les différentes phases de la réaction inflammatoire et se manifeste dès les faibles doses (de l ordre de 0,1 mg/kg/j d équivalent prednisone). L importance de cette propriété varie selon le dérivé, parallèlement à la durée de l effet freinateur de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou demi-vie biologique (Tableau I). Les corticoïdes possèdent également des propriétés d inhibition de mouvement et d adhésion des leucocytes Actions anti-allergique et immuno-suppressive. Les propriétés d immuno-modulation des corticoïdes sont liées à leur action sur la sécrétion de cytokines immunitaires, sur les récepteurs de ces cytokines ainsi que sur les lymphocytes activés. Ces deux propriétés s expriment à des posologies nettement plus élevées que celles nécessaires à l activité purement anti-inflammatoire Formes pharmaceutiques La corticothérapie générale fait essentiellement appel à la voie orale, qui permet le plus souvent d avoir une bonne biodisponibilité. Les solutions d esters hydrosolubles et les suspensions microcristallines sont destinées à l administration parentérale et aux injections locales. Les composés administrés diffèrent par la méthylation ou fluoration de leur noyau commun. Ce sont ces différences structurales qui déterminent la durée d action, l importance de l effet anti-inflammatoire et minéralocorticoïde, ainsi que certains effets indésirables des molécules employées (par exemple la fragilité tendineuse accrue avec les composés fluorés) Principaux effets indésirables La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques. Leur fréquence et leur gravité dépendent de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle et du terrain physiopathologique du malade, d où la notion de «facteurs prédisposants» pour l une ou l autre complication. La nature du dérivé et la voie d administration interviennent également Hypercorticisme iatrogène Il associe à des degrés divers : une obésité facio-tronculaire ; une alcalose hypokaliémique ; une rétention hydrosodée (oedèmes, augmentation de la pression artérielle) pour les dérivés pourvus d une action minéralo-corticoïde. Le risque est en fait mineur quand la posologie de prednisone reste en deçà de 10 mg/j. La prise de poids parfois constatée relève aussi d une stimulation de l appétit ; une intolérance au glucose, d où l éventuelle révélation ou aggravation d un diabète de type 2 ; 2

3 une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait au développement de l athérosclérose ; des manifestations cutanées, fréquentes lors d un traitement prolongé même à faible dose, consistant en une atrophie cutanée, une fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les personnes âgées, avec un retard à la cicatrisation des plaies, une acné, une hypertrichose, des vergetures pourpres, des folliculites ; une myopathie des ceintures, caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaires prédominant à la racine des membres inférieurs, mais n apparaissant généralement qu après quelques semaines ou mois d une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d équivalent prednisone ; une déperdition osseuse, essentiellement trabéculaire, avec négativation du bilan phospho-calcique. Elle est à la fois dose et durée-dépendante, mais plus nette au cours des 6-12 premiers mois de traitement et partiellement réversible à l arrêt des corticoïdes. Le risque d ostéoporose cortisonique varie en outre selon le capital osseux initial, expliquant la prédisposition des femmes âgées ménopausées aux fractures (vertèbres, côtes, et plus rarement, col fémoral) ; des ostéonécroses épiphysaires, parfois bilatérales, voire multifocales, touchant avec prédilection les têtes fémorales chez l adulte et les condyles fémoraux chez l enfant. On les observe principalement après l emploi de fortes posologies ; une aménorrhée, une impuissance ; un retard de croissance chez l enfant. Enfin, la freination prolongée de l axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien peut aboutir à une insuffisance ou une atrophie surrénalienne, dont il convient de prévenir l expression clinique (voir plus loin) Complications digestives Les corticoïdes sont responsables de dyspepsie et favorisent les perforations intestinales, notamment en cas de diverticulose colique, fréquente chez le sujet âgé. Concernant la muqueuse gastro-duodénale, les corticoïdes sont peu ulcérogènes en eux-mêmes, notamment à faible dose, mais ils potentialisent l ulcérogénicité des AINS. C est pourquoi un ulcère gastro-duodénal ne contre-indique pas une corticothérapie générale à condition de lui associer un traitement anti-ulcéreux par anti-h2 ou IPP. En revanche, la corticothérapie peut être préférée aux AINS pour le traitement des rhumatismes inflammatoires en poussée chez les sujets à risque Risque infectieux Les infections sont la conséquence d une moindre résistance aux agents bactériens, viraux parasitaires ou fongiques induite par les corticoïdes. Cet état est manifeste à partir de 20 mg/j d équivalent prednisone : le risque relatif d infection dépasse alors le chiffre de 2. L immunodépression liée à la maladie sous-jacente ou aux thérapeutiques et états morbides associés peut éventuellement contribuer à cette susceptibilité accrue. Il peut s agir de la reviviscence d une infection latente, «enclose» (tuberculose, anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, ) ou d une surinfection, quelquefois due à un germe opportuniste. La séméiologie d appel des surinfections est souvent pauvre, de sorte qu il faut évoquer cette hypothèse devant toute fièvre isolée persistante. Il ne faut cependant pas se baser exclusivement sur une neutrophilie pour conclure à une infection : il s agit d un effet secondaire classique de la corticothérapie consécutif à la démargination des polynucléaires. 3

4 Manifestations neuropsychiques En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes ont chez certains patients une action insomniante et excitatrice. Aux posologies élevées, généralement supérieures à 40 mg/j d équivalent prednisone, ils peuvent induire des troubles psychiatriques (dépression, délire, hallucinations, agitation maniaque) de survenue précoce, imposant un traitement spécifique et la réduction ou le fractionnement de leur dose, voire leur arrêt Complications oculaires La cataracte postérieure sous-capsulaire est une complication tardive, mais commune (> 10%) des corticoïdes, même à faible dose. Longtemps asymptomatique, elle est dépistée par la surveillance ophtalmologique annuelle recommandée lors d une corticothérapie prolongée, notamment chez le sujet âgé. Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé (diabète, myopie, antécédent familial) Complications tendineuses La corticothérapie générale peut conduire à une fragilisation tendineuse, achilléenne notamment. Elle apparaît généralement après plus de deux mois de traitement général, en particulier en cas d utilisation de composés fluorés Modalités de prescription et de surveillance Corticothérapie par voie générale Nous n envisagerons pas ici l opothérapie substitutive de l insuffisance surrénalienne Indications Les corticoïdes par voie générale répondent à de nombreuses indications. On peut distinguer les prescriptions urgentes et les traitements plus prolongés En urgence Leur puissance et rapidité d action en font un traitement rapidement efficace des réactions allergiques et inflammatoires sévères : œdème de Quincke, urticaire géante, choc anaphylactique œdèmes laryngés (spécialement les laryngites sous-glottiques en pédiatrie), œdème cérébral, détresse respiratoire aiguë (œdème pulmonaire infectieux ou toxique aigu), état de mal asthmatique formes aiguës des vascularites systémiques mais aussi l hypercalcémie maligne Traitement prolongé Il s agit essentiellement d un traitement symptomatique, à associer lorsque cela est possible à un traitement spécifique. Il est indispensable, comme toujours, de bien évaluer le rapport bénéfice/risque avant d engager une corticothérapie générale prolongée. Les principales indications regroupent les maladies auto-immunes en poussée : polyarthrite rhumatoïde maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomélique lupus érythémateux disséminé vascularites (dont la péri-artérite noueuse) 4

5 dermatoses bulleuses (pemphigus, pemphigoïde bulleuse) anémies hémolytiques auto-immunes et purpura thrombopénique idiopathique myosites et dermatomyosites La corticothérapie trouve aussi sa place dans le traitement de la sarcoïdose et de la péricardite tuberculeuse. Elle est employée en chimiothérapie anticancéreuse (spécialement dans le traitement des hémopathies malignes) où elle joue aussi un rôle anti-émétique. Son action immuno-suppressive est utilisée après transplantation Assaut cortisonique Lorsque des posologies massives de corticoïdes doivent être administrées rapidement par voie parentérale, on parle d assaut cortisonique : il s agit d un traitement d attaque prescrit dans certaines poussées de vascularites ou d autres maladies systémiques. Les poussées de sclérose en plaques en bénéficient également. Les posologies peuvent atteindre ou dépasser 1 g/j Précautions d emploi Règle d or : traiter à la dose minimale efficace et le moins longtemps possible. En dehors des administrations à doses massives (bolus), les corticoïdes comportent peu de risques quand ils sont employés sur une période brève ( 7-10 jours). Une corticothérapie courte n impose en particulier pas de sevrage progressif. Elle ne met cependant pas à l abri de complications précoces (en particulier déséquilibre diabétique et manifestations psychiatriques). Les modalités de prescription sont plus contraignantes lors d une corticothérapie prolongée Bilan préalable Il vise à évaluer le terrain du patient, à la recherche notamment d affections susceptibles de décompensation ou de révélation sous corticothérapie. Un bilan pré-thérapeutique minimal a été proposé (Tableau II) qu il y a lieu de compléter selon les données de l interrogatoire et de l examen clinique. Certains préconisent un examen ostéodensitométrique pour dépister les sujets à risque fracturaire élevé. Tableau II. Bilan préalable à une corticothérapie prolongée (d après L. Cohen et L. Guillevin). Examens poids pression artérielle recherche de foyers infectieux (ORL, stomatologie, ) électrocardiogramme IDR à la tuberculine Radiographie pulmonaire Biologie hémogramme ionogramme sanguin glycémie à jeun uroculture bilan lipidique examen parasitologique des selles (séjour récent ou patient originaire d une région tropicale). On admet qu il n existe pas d interdit absolu à l emploi des corticoïdes s ils sont indispensables, ce qui suppose une certitude diagnostique. Mais dans certains cas, le recours aux corticoïdes ne se conçoit qu après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. 5

6 Une infection patente (en particulier l herpès, la varicelle, l anguillulose) en est le meilleur exemple, qui est en principe une contre-indication au moins transitoire à la corticothérapie, le temps que l infection soit maîtrisée par un traitement approprié. Si l indication des corticoïdes prime, on peut aussi être amené à traiter concomitamment une poussée hypertensive, un ulcère gastro-duodénal, un diabète déséquilibré De même, la corticothérapie est compatible avec la grossesse puisqu elle n est pas tératogène. Par prudence, il convient cependant de prévoir l accueil du nouveau-né dans une unité spécialisée malgré la rareté de l insuffisance surrénale néonatale. L allaitement est en revanche déconseillé si la mère prend une corticothérapie à dose importante Choix du médicament On opte le plus souvent pour la prednisone parce qu elle offre un bon compromis entre activité anti-inflammatoire d une part, et importance de la dépression hypothalamohypophysaire et de la rétention hydrosodée d autre part. Ce dérivé est en outre très maniable puisqu il est disponible sous la forme de comprimés dosés à 1 mg, 5 mg et 20 mg. Enfin, il a l avantage d une absorption digestive et d une biodisponibilité supérieures à celles de la prednisolone Modalités d administration La posologie initiale dépend de la maladie à traiter, de sa sévérité et de la sensibilité individuelle du patient (réponse et tolérance). En dehors des assauts cortisoniques, on peut schématiquement opposer : la polyarthrite rhumatoïde en poussée sans signes extra-articulaires, pour laquelle on recommande une faible posologie (0,1 mg/kg/j) et où l ajustement posologique se fait au mg, sans généralement dépasser 10 mg/j ; la maladie de Horton ou les formes graves de vascularites systémiques qui requièrent à l inverse des doses moyennes (0,5 mg/kg/j) ou fortes (1 mg/kg/j) de prednisone qui seront maintenues jusqu à ce que l affection soit contrôlée. Il est classiquement conseillé d administrer les corticoïdes en une prise matinale unique pour limiter leur action freinatrice sur l axe hypothalamo-hypophysaire. Dans tous les cas, la survenue d un stress (infection sévère, chirurgie) peut imposer l augmentation temporaire de la posologie de corticoïdes Mesures adjuvantes Elles tentent de prévenir ou limiter les complications attendues de la corticothérapie. Elles sont d'autant plus justifiées que la durée prévisible du traitement est supérieure à 2 semaines et que la posologie de prednisone dépasse 15 mg/j. Il convient de les mettre d emblée en œuvre en les adaptant au terrain du patient. Elles consistent principalement en : des mesures hygiéno-diététiques : restriction, voire suppression des sucres d absorption rapide, au profit des apports protidiques ; régime hyposodé, supplémenté en potassium et enrichi en laitages ; activité physique régulière (si possible) ; prévention de la déperdition osseuse : en fonction de l état hormonal et squelettique initial. Elle comporte au minimum un apport calcique suffisant associé à de la vitamine D (800 UI/j). Un bisphosphonate est à discuter chez les sujets à risque fracturaire, quand la corticothérapie excède 3 mois à une posologie supérieure à 7,5 mg/j d équivalent prednisone ; prévention de l athérosclérose : correction des autres facteurs de risque éventuels (dyslipidémie, HTA, hyperglycémie) et arrêt du tabagisme. 6

7 Il est des mesures plus spécifiques, liées au terrain du malade, telles que l adaptation du traitement d un diabète connu. En effet, les corticoïdes majorent les besoins en insuline et la résistance à l insuline Modalités de surveillance La surveillance régulière des malades a pour but d apprécier l efficacité et la tolérance du traitement et de déceler précocement tout événement intercurrent ou toute complication justiciable de mesures particulières. Cette surveillance suppose donc une bonne connaissance à la fois de la maladie et des risques d une corticothérapie prolongée. On accordera une particulière vigilance au dépistage des infections, en rappelant que celles-ci ne doivent pas faire interrompre la corticothérapie, mais lui faire adjoindre un traitement anti-infectieux adapté Modalités de sevrage Le sevrage en corticoïdes fait courir trois risques principaux : le rebond de l affection, l insuffisance surrénalienne et le syndrome de sevrage. Le rebond de l affection : il s agit de la réapparition de la symptomatologie pour laquelle la corticothérapie avait été prescrite. C est souvent une décroissance trop brutale des posologies qui l entraîne. Le retour au palier supérieur permet de contrôler à nouveau la maladie. Le syndrome de sevrage : il s agit d un syndrome marqué par des algies diffuses et une pseudo-altération de l état général, qui peuvent en imposer pour une insuffisance surrénalienne. Une fois la maladie sous contrôle, on envisage la phase de décroissance posologique, le but étant de recourir progressivement à la dose minimale efficace afin d éviter le rebond de l affection. Si la dose initiale était moyenne ou forte, la décroissance peut être relativement rapide et marquée au début, par paliers de 2,5-5 mg/j (ou 10% de la posologie antérieure) toutes les 2-3 semaines environ. A partir de 10 mg/j, le sevrage sera plus prudent (1 mg/j par paliers mensuels), sachant qu il est parfois impossible d obtenir un sevrage complet. Lorsqu une administration matinale suffit, on cherche en outre à prescrire le corticoïde à jours alternés, notamment chez l enfant pour préserver sa croissance. Cela n est pas toujours efficace, en particulier pour les affections douloureuses. En deçà de 0,1 mg/kg/j, il existe un risque potentiel d insuffisance surrénalienne, la récupération fonctionnelle de l axe corticotrope pouvant demander plusieurs mois après une corticothérapie intense et prolongée. Dans ce cas, certains proposent de tester la capacité de réponse surrénalienne par l injection intra-musculaire de tétracosactide immédiat (ACTH de synthèse) : si une heure après, la cortisolémie atteint au moins 200 μg/l (600 nmol/l), l axe corticotrope peut être considéré comme normal et la décroissance poursuivie. Si la réponse au tétracosactide est négative, une opothérapie substitutive par l hydrocortisone peut être proposée, qui fera également l objet de tentatives prudentes de sevrage ultérieur. Il est en revanche illogique d espérer une «relance» des surrénales par des injections de tétracosactide puisque la reprise de la fonction hypothalamo-hypophysaire précède celle de la surrénale. En cas de stress, une supplémentation cortisonée peut être nécessaire, ce dont on avertira le malade. 7

8 Infiltrations de corticoïdes Cette voie d administration présente le double avantage d offrir une concentration élevée de produit in situ et un faible passage systémique, donc un faible risque d effets indésirables généraux Principales indications Les principales indications des infiltrations de corticoïdes sont les suivantes : injections intra-articulaires : arthrite inflammatoire et arthrose périphérique en poussée, surtout si associée à des phénomènes congestifs ; injections péri-articulaires : tendinite, bursite ; syndrome du canal carpien ; injections épidurales ou péri-radiculaires : radiculalgies communes rebelles (sciatique ou crurale). Les indications varient d une spécialité à l autre de sorte qu il faut consulter le dictionnaire Vidal au préalable Contre-indications Elles sont essentiellement représentées par : une infection générale ou locale, articulaire ou de voisinage, y compris cutanée ; des troubles de la coagulation : coagulopathie, traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire ; une hypersensibilité à l un des constituants (principe actif ou excipient) de la préparation Modalités pratiques La pratique des infiltrations suppose le respect de certaines règles : informer le malade du bénéfice escompté et des risques encourus ; assurer une asepsie stricte lors du geste ; adapter le volume injecté à la taille de l articulation ; prévoir une mise en décharge (repos ou déplacement à l aide de cannes) de toute articulation portante pendant 24 heures environ, ce qui renforce l effet local par diminution de la diffusion systémique du corticoïde ; limiter le nombre d infiltrations à 4 par an pour un site articulaire donné ; demander une analyse bactériologique du liquide synovial devant toute réaction inflammatoire post-infiltrative persistante ou survenant plus de 24 heures après le geste Complications propres aux infiltrations de corticoïdes Les infiltrations de corticoïdes exposent à des effets généraux liés à la diffusion systémique du médicament. Certains sont particuliers à cette voie d administration : «flush» (bouffée vasomotrice, céphalées) et réactions d hypersensibilité immédiate (éruption, œdème de Quincke, voire choc), dont certaines sont en réalité dues aux conservateurs (sulfites) présents dans des préparations injectables. Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes en suspension se compliquent dans 1 à 6 % des cas d une arthrite aiguë microcristalline, qui se déclare dans les 24 heures suivant le geste et s estompe en 1 à 2 jours. Les arthrites septiques sont exceptionnelles (< 1/10000 infiltrations) quand on respecte les contre-indications et précautions d usage. Leur délai 8

9 d apparition est plus long (supérieur à 24 heures) ; l analyse bactériologique du liquide synovial est alors impérative et permet généralement d isoler un staphylocoque. Des ruptures tendineuses et des atrophies cutanées localisées sont possibles après une infiltration Les points forts Les glucocorticoïdes possèdent 3 propriétés thérapeutiques : anti-inflammatoire, antiallergique et immunosuppressive. La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont liés à leurs propriétés pharmacologiques. Leur fréquence et leur gravité dépendent de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle et du terrain du malade. La nature du dérivé et la voie d administration peuvent également intervenir. Le choix de la posologie et de la voie d administration sont fonction de l affection traitée. Avant d entreprendre une corticothérapie systémique prolongée, il faut réaliser un bilan à la recherche de facteurs prédisposant aux complications des corticoïdes. Lors du traitement, une surveillance régulière s impose (évaluation de l efficacité et de la tolérance, dépistage de tout événement justiciable de mesures particulières). Il faut traiter à la dose minimale efficace et le moins longtemps possible. Il faut limiter les indications à l indispensable. Les précautions d emploi sont nombreuses et doivent être observées. 2. Prescription et surveillance des Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Bernard Bannwarth, Gilles Bouvenot Septembre 2009 (mise à jour ) 2.1. Contexte pharmacologique Les prostaglandines (PG) sont des éicosanoïdes exerçant une action purement locale, mais leur distribution quasi ubiquitaire leur permet d intervenir dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Elles sont synthétisées à partir de l acide arachidonique (lui-même issu des phospholipides membranaires) grâce à la cyclo-oxygénase (COX), dont il existe deux iso-enzymes : COX-1, catalysant la formation de PG impliquées dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique, la physiologie rénale, et la production de thromboxane A2 (prostaglandine vasoconstrictrice et pro-agrégante) par les plaquettes ; COX-2, qui est essentiellement inductible, conduisant à la libération de PG ayant un rôle dans la fièvre, la douleur, l inflammation, la prolifération cellulaire, mais aussi la cicatrisation et la fonction rénale et qui gouverne la synthèse de prostacycline ou PGI2 (prostaglandine vasodilatatrice et anti-agrégant) par les cellules endothéliales Principales caractéristiques des AINS Définition 9

10 Les AINS regroupent l ensemble des médicaments symptomatiques inhibiteurs de la synthèse des PG. C est à ce mécanisme commun d action que les AINS doivent l essentiel de leurs propriétés et de leurs effets indésirables. La diminution de la synthèse des PG par les AINS est consécutive à l inhibition plus ou moins sélective des iso-enzymes de la cyclo-oxygénase. On distingue 3 catégories d AINS : inhibiteur sélectif de COX-1 : représenté par l aspirine à faible dose ( 300 mg/j), seul AINS ayant une activité anti-thrombotique ; inhibiteurs non sélectifs ou «AINS classiques», inhibant COX-2 et COX-1 aux doses thérapeutiques. Ils partagent 4 propriétés : activité antipyrétique, antalgique, antiinflammatoire et inhibition des fonctions plaquettaires. Ils exposent en outre à des complications communes digestives, rénales, gynéco-obstétricales et à des réactions d intolérance cutanéo-muqueuses ; inhibiteurs sélectifs de COX-2 ou coxibs, qui se démarquent des précédents par l absence d effet «antiagrégant» plaquettaire Propriétés thérapeutiques Action antipyrétique Les AINS diminuent la fièvre d origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique Action antalgique Les AINS sont efficaces sur un large éventail de syndromes douloureux par excès de nociception : aigus : douleurs dentaires, postopératoires, post-traumatiques, céphalées ou migraines, coliques néphrétiques, pathologie ORL chroniques : affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques A cet égard, les AINS forment, avec le paracétamol, le premier palier de la stratégie préconisée par l OMS dans le traitement des douleurs cancéreuses Action anti-inflammatoire Cette action porte principalement sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade : œdème, douleur, rougeur, chaleur. Elle est mise à profit au cours des accès aigus microcristallins (goutte, chondrocalcinose) et des rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrites surtout). A noter que l action anti-inflammatoire requiert généralement des posologies d AINS plus élevées que celles nécessaires dans les autres variétés de douleurs ou dans la fièvre. Aussi certaines spécialités d AINS sont-elles commercialisées à faible dose en tant qu antalgique et/ou antipyrétique (certaines formes d aspirine, l ibuprofène 200 mg, le kétoprofène 25 mg, par ex.). 10

11 Voies d administration Voies générales Elles comportent toutes les mêmes risques, auxquels s ajoutent parfois des complications locales particulières. Voie orale : c est la mieux adaptée aux traitements prolongés. La prise du médicament pendant le repas ralentit sa vitesse d absorption, mais améliore parfois la tolérance fonctionnelle digestive ; Voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irrégulièrement que les formes orales ; Voie intramusculaire : surtout intéressante quand l administration orale est impossible ou dans un contexte d urgence vu sa rapidité d action (colique néphrétique). Son emploi en rhumatologie est en revanche discutable : si son effet placebo est plus marqué, son efficacité intrinsèque n est pas supérieure à celle de la voie orale, et elle ne met pas à l abri des complications systémiques, notamment digestives, tout en comportant un risque de nécrose ou d abcès de la fesse. En pratique, il faut limiter son usage à des cures brèves de 2-3 jours Voies locales Les applications de gel ou de pommades d AINS peuvent suffire à soulager les douleurs liées à une entorse bénigne, une contusion, une tendinopathie, une arthrose de petites articulations. Ces formes exposent à des réactions locales d hypersensibilité, voire générales, du fait d un faible passage systémique de l AINS Principaux effets indésirables Tous les AINS exposent potentiellement aux mêmes types de complications. Mais l incidence d un effet indésirable donné dépend de la nature de l AINS et souvent de sa posologie ainsi que du terrain du malade et des médicaments associés. Les facteurs physiopathologiques et pharmacologiques favorisant la survenue des accidents graves constituent les principales contre-indications et précautions d emploi des AINS Effets indésirables digestifs Il faut bien distinguer : les manifestations fonctionnelles (dyspepsie, gastralgies, nausées) : fréquentes (>20%) quel que soit l AINS employé, rapidement résolutives à l arrêt du produit. Elles sont mal corrélées à l existence de lésions de la muqueuse gastroduodénale ; les ulcères gastroduodénaux découverts lors d examens endoscopiques : plus fréquents avec les AINS classiques qu avec les coxibs, leur pertinence clinique est discutée parce qu ils sont asymptomatiques dans la moitié des cas et peu prédictifs du risque d ulcère symptomatique ; l ulcère symptomatique, simple ou compliqué (hémorragie, perforation), dont on déplore 2 cas pour 100 patients-années environ. Les principales circonstances favorisantes (ou facteurs de risque) sont : une posologie élevée (ou l association de 2 AINS), un traitement prolongé (même s il existe des ulcères de survenue précoce), l âge (>65 ans), un antécédent d ulcère ou de saignement digestif, la prise concomitante d un antiagrégant (aspirine, clopidogrel, prasugrel), d un anticoagulant ou d un corticoïde systémique. D après les essais cliniques, les coxibs induisent moins d ulcères gastroduodénaux que les AINS non sélectifs administrés à leur posologie maximale, sans 11

12 gastroprotecteur; cet avantage n est plus retrouvé quand le malade prend simultanément de l aspirine à dose antiagrégante Réactions cutanéo-muqueuses Elles consistent en prurit, éruptions diverses, stomatite, rhinite, bronchospasme et, dans une bien moindre mesure, œdème de Quincke ou choc anaphylactique. Elles sont l expression d une allergie à la molécule ou d un état idiosyncrasique dont le syndrome de Widal (asthme, polypose naso-sinusienne, asthme à l aspirine et autres AINS) est la forme la plus caractéristique. C est alors le mécanisme d action des AINS qui joue un rôle, d où l éventualité de réactions croisées entre AINS sans parenté chimique Complications réno-vasculaires Les plus communes sont précoces, dose-dépendantes et consécutives à l inhibition des cyclooxygénases (COX-1 ou COX-2) rénales : rétention hydro-sodée, pouvant se traduire par des œdèmes des membres inférieurs, une augmentation de la pression artérielle ou la décompensation d une cardiopathie congestive ; insuffisance rénale aiguë, inaugurée par une oligurie réversible à l arrêt de l AINS. Sa survenue est favorisée par une hypoperfusion rénale préalable (athéromatose, néphropathie, déshydratation, diurétique ) et la prise concomitante d inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) ou d antagonistes de l angiotensine II (sartans). Les coxibs ont été incriminés dans la survenue d accidents thrombotiques (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux), qui seraient en partie liées à leur sélectivité COX-2, d où un déséquilibre entre TXA 2 et PGI 2. Une augmentation prolongée de la pression artérielle systolique induite par ces médicaments semble également en cause. Ce second mécanisme expliquerait que certains AINS classiques comportent un risque analogue lors d une administration au long cours et à forte dose Complications gynéco-obstétricales En inhibant COX-2, les AINS exercent une activité tocolytique et exposent le fœtus à une fermeture prématurée du canal artériel et à une insuffisance rénale à partir du 6 ème mois de grossesse Divers Les AINS provoquent parfois des troubles neurosensoriels (céphalées, vertiges, acouphènes ), des ulcérations du grêle ou une oesophagite. Les cytopénies sanguines sont rares, de même que les hépatites ; les érythèmes polymorphes (syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson) sont exceptionnels Modalités de prescription des AINS Il n existe pas de prescription standard d AINS Toute prescription d AINS doit au préalable faire l objet d une évaluation personnalisée du rapport bénéfice/risque prenant en compte l indication, le terrain physiopathologique du malade et les traitements en cours. 12

13 Le recours aux AINS Il ne s impose en pratique que lors des rhumatismes inflammatoires, les spondylarthrites surtout. Dans tous les autres domaines d indications potentielles, les AINS apparaissent comme une alternative aux autres analgésiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces, contre-indiqués ou mal tolérés. Le paracétamol reste à cet égard l antalgique de première intention dans la plupart des syndromes douloureux d intensité modérée, notamment chez le sujet âgé. De même, il est souvent préférable d employer un corticoïde à faible dose par voie orale chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui est à risque digestif ou rénal visà-vis des AINS. En cas d échec d un AINS aux posologies recommandées, on s abstiendra de dépasser la posologie maximale autorisée ou de co-prescrire un autre AINS pour ne pas exposer le malade à un risque excessif. En raison de la variabilité individuelle de réponse à un AINS donné, il convient plutôt d essayer une autre molécule La dose et la durée minimales utiles Dans tous les cas, on emploiera la dose minimale utile, en commençant par des posologies moyennes, voire faibles, en particulier dans les rhumatismes dégénératifs et chez le sujet âgé puisque les principaux effets indésirables des AINS sont dose-dépendants. S agissant de médicaments purement symptomatiques, il va de soi que le traitement doit être interrompu pendant les périodes de rémission, d autant que les traitements prolongés prédisposent aux complications digestives et cardiovasculaires Une prescription adaptée à l affection Dans les rhumatismes inflammatoires, la douleur à recrudescence nocturne et le dérouillage matinal conduisent à tenir le plus grand compte de la cinétique d effet clinique de chaque produit pour assurer une «couverture» nocturne. On privilégie donc souvent l emploi d AINS à longue demi-vie plasmatique (en prise quotidienne unique) ou à libération prolongée et, dans ce dernier cas, la prise vespérale constitue un gage d efficacité. Dans le traitement symptomatique de l arthrose, dont la douleur est typiquement de rythme mécanique, la prise d AINS ne se conçoit que dans la première partie de la journée, uniquement lors des poussées douloureuses Indications En dépit de leurs similitudes pharmacologiques, les AINS n ont pas tous les mêmes indications et ne sont pas tous «interchangeables». Cela tient à des différences dans leur rapport bénéfice/risque et dans le contenu des dossiers fournis aux autorités d enregistrement en vue de l obtention de leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Il est donc indispensable de consulter le dictionnaire Vidal pour connaître le libellé exact des indications reconnues à chaque spécialité. Toutefois, le champ des indications tend à s élargir depuis la phénylbutazone jusqu aux AINS «hors liste», de sorte qu on distingue schématiquement 4 types d AINS : Phénylbutazone (liste I) : réservée aux accès microcristallins et aux poussées aiguës des rhumatismes abarticulaires, pour une durée inférieure à 7 jours et à des posologies quotidiennes ne dépassant pas 600 mg, et aux spondylarthrites, après échec d autres AINS réputés moins nocifs. Compte tenu de ses restrictions d indications et de sa toxicité sur la moelle osseuse, le rein et le tube digestif, ce produit n a plus guère d indication en pratique quotidienne. Son usage est trop dangereux. 13

14 Autres AINS de la liste I : généralement destinés à l ensemble des affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chronique, arthrose, tendinopathies, bursite, radiculalgies aiguës ). A noter qu en raison de leur profil de tolérance, les spécialités à base de piroxicam ne doivent pas être utilisées comme des AINS de première intention. AINS de la liste II : susceptibles d être autorisés dans les indications précédentes et en traumatologie (entorse ), ORL et stomatologie (sinusite, otite, douleur dentaire ), gynécologie (dysménorrhée primitive, ménorragie fonctionnelle ), urologie (colique néphrétique) et dans les états fébriles. AINS hors liste : AINS faiblement dosés, ne nécessitant pas d ordonnance, dévolus au traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles, tel que l ibuprofène 200 mg (dose maximale : 1,2 g/j), le kétoprofène 25 mg (dose maximale : 75 mg/j) ou certaines spécialités d aspirine (dose maximale : 3 g/j chez l adulte et 2 g/j chez le sujet âgé). Ce sont généralement des produits d automédication Contre-indications Les AINS sont contre-indiqués dans l ulcère gastroduodénal évolutif, l insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30ml/min) ou hépatique sévère (albuminémie < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10), l insuffisance cardiaque sévère (NYHA II-IV) non contrôlée. Ils sont également contre-indiqués pendant la grossesse (au-delà de 24 semaines d aménorrhée dans tous les cas) et l allaitement. Une hypersensibilité avérée à un AINS interdit son emploi ultérieur, voire celle de tout AINS si cette réaction entre dans le cadre d un syndrome de Widal. Les injections intramusculaires sont prohibées en cas de troubles de l hémostase, constitutionnels ou acquis, iatrogènes ou non. Les coxibs sont en outre contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d artériopathie périphérique et/ou d antécédent d accident vasculaire cérébral, y compris d un accident ischémique transitoire. On évite enfin l usage des AINS chez les asthmatiques, les malades souffrant d une entérocolopathie inflammatoire et les patients sous anticoagulants, ticlopidine ou clopidogrel. L association AINS-méthotrexate n est permise que si la posologie hebdomadaire de l antifolique n excède pas 15 mg Précautions d emploi Lorsqu ils sont indispensables, les AINS doivent être prescrits à la dose minimale efficace et pour la seule durée nécessaire. Il est possible de limiter la posologie des AINS, et par conséquent leur toxicité, en leur adjoignant du paracétamol et/ou un opioïde. Chez les malades à risque digestif (personnes âgées, antécédents d ulcère gastroduodénal, traitement concomitant par un anticoagulant, un anti-agrégant tel que l aspirine ou le clopidogrel, ou/et un corticoïde par voie générale), il est recommandé d associer un inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole, oméprazole ou ésoméprazole, pantoprazole) ou une prostaglandine de synthèse (misoprostol) à l AINS, en sachant qu aucun de ces gastroprotecteurs ne met le patient totalement à l abri de la survenue des complications digestives majeures que sont l hémorragie et la perforation. C est surtout le cas des patients cumulant plusieurs facteurs de risque, chez lesquels il convient d éviter tous les AINS, qu il s agisse d AINS classiques (en particulier du piroxicam) ou de coxibs. En cas de dyspepsie due aux AINS, COX-2 sélectifs ou non, des anti-acides simples suffisent, ces produits n ayant aucune raison d être prescrits à titre préventif. 14

15 Chez les malades à risque d insuffisance rénale aiguë, il convient de s assurer au préalable que le patient est correctement hydraté, notamment quand il s agit d un sujet âgé ou d un malade traité par un diurétique, un IEC ou un sartan. Chez les patients à risque cardiovasculaire, l emploi prolongé d AINS classiques à posologie élevée pourrait favoriser la survenue d accidents thrombotiques. Outre les contreindications mentionnées plus haut, les coxibs ne doivent être utilisés qu après une évaluation approfondie de leur rapport bénéfice/risque chez les malades présentant des facteurs de risque significatifs d événements cardiovasculaires (HTA, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). Enfin, il faut informer le patient des principaux risques encourus pour qu il arrête le médicament ou sollicite un avis médical devant certains signes d alerte digestifs, rénaux (oligurie, prise rapide de poids) ou cutanéo-muqueux. Comme l automédication est fréquente au cours des syndromes douloureux, on l avertira de l incompatibilité entre le médicament prescrit et les AINS vendus sans ordonnance comme antalgiques-antipyrétiques Surveillance Une utilisation prolongée d AINS ne se conçoit pas sans une surveillance régulière, clinique (poids, pression artérielle, recherche d oedèmes des membres inférieurs ) et biologique (hémogramme, enzymes hépatiques, fonction rénale). Certaines associations morbides ou médicamenteuses supposent des contrôles particuliers, notamment dans les jours suivant l introduction de l AINS, son changement de posologie, voire son arrêt : INR si le malade est sous anti-vitamine K ; pression artérielle s il suit un traitement antihypertenseur ; créatinine sérique s il est à risque rénal ; état cardiopulmonaire s il est insuffisant cardiaque ; lithiémie, le cas échéant. En résumé, la prescription d un AINS par voie générale se conçoit seulement en l absence d alternative thérapeutique plus sûre, après une estimation personnalisée du rapport bénéfice/risque, en respectant scrupuleusement ses indications, contre-indications et précautions d emploi. La posologie et la durée du traitement seront adaptées à chaque patient, en se limitant au minimum nécessaire Les points forts Les AINS sont des médicaments symptomatiques partageant 3 propriétés thérapeutiques (antipyrétique, antalgique et anti-inflammatoire) et exposant à des complications communes, liées à leur mécanisme d action, l inhibition de la synthèse des prostaglandines. L incidence d un effet indésirable donné varie selon l AINS (type, posologie) et le terrain du malade (antécédents, comorbidités, médicaments associés) d où la notion de «patients à risque» notamment du point de vue digestif (ulcères gastroduodénaux simples ou compliqués) et rénal. Les coxibs sont des AINS inhibiteurs sélectifs de COX-2 qui se différencient des AINS classiques par leur absence d activité antiagrégante. Cette caractéristique explique, au moins en partie, leur surcroît de risque thrombotique chez les patients prédisposés. Leur avantage digestif a surtout été démontré par les études endoscopiques. Les effets indésirables graves, notamment rénaux et digestifs, sont en partie évitables pour peu qu on suive quelques règles simples : prescription raisonnée des AINS après une évaluation personnalisée du rapport bénéfice/risque, pour la durée et à la posologie 15

16 minimales requises, en l absence d alternative thérapeutique plus sûre, dans le strict respect de leurs indications et contre-indications. 16

17 2.8. Annexe 1 Principaux AINS commercialisés en France (formes orales destinées à l adulte) Famille chimique Dénomination commune Spécialités (exemples) Posologie quotidienne Moyenne/Maximale Salicylés acide acétylsalicylique Aspirine Upsa 2-3 /6 g acétylsalicylate de lysine Aspégic 2-3 /6 g carbasalate calcique Solupsan 2-3 /6 g Arylpropioniques acide tiaprofénique* fénoprofène Surgam Nalgésic mg / 600 mg 900 mg / 1500 mg flurbiprofène* Cébutid 200 mg / 300 mg ibuprofène* Brufen 1,2 g /2,4 g kétoprofène* Profénid 150 mg / 300 mg naproxène sodique* Apranax 550 mg / 1100 mg Arylacétate diclofénac* Voltarène mg / 150 mg Coxibs célécoxib Celebrex 200 mg / 400 mg étoricoxib Arcoxia 30 mg / 60 mg Oxicams méloxicam piroxicam* Mobic Feldène 7,5 mg / 15 mg mg / mg tenoxicam Tilcotil 10 mg / 20 mg Divers nabumétone Nabucox 1 g /2 g étodolac Lodine 400 mg / 600 mg indométacine* Indocid mg / mg acide niflumique Nifluril mg / 1500 mg * médicament disponible sous la forme de générique 17