Nouveaux antithrombotiques

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1 Médicaments antithrombotiques Nouveaux antithrombotiques Jacqueline Conard Service d Hématologie Biologique Antiplaquettaires Plaquettes Facteurs de coagulation Anticoagulants Activation de la coagulation THROMBINE Hôtel-Dieu, Paris Fibrinogène FIBRINE Thrombolytiques L histoire des anticoagulants Anticoagulants 20 ème siècle Découverte par hasard de l héparine à Baltimore Maladie hémorragique du mélilot gâté dans le Wisconsin AVK 21 ème siècle Programmation de nouveaux antithrombotiques capables d agir sur des cibles spécifiques Héparine non fractionnée () par voie intra-veineuse, action rapide (ou sous-cutanée) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) par voie sous-cutanée, action rapide Pentasaccharide (Arixtra) par voie sous-cutanée Antivitamines K (AVK) par voie orale délai d action +sieurs jours Les différents anticoagulants Cible Thrombine Anti-Xa Voie IV Voie sc Hirudine HBPM très faible HBPM Pentasaccharide (Arixtra) Facteurs vitamine-k dépendants Pourquoi rechercher de nouveaux anticoagulants? Voie orale AVK

2 HBPM AVK Voie IV ou SC IV ou SC Orale Action Anti-IIa +Xa Anti-Xa surtout F. II, VII, IX, X Fibrillation auriculaire et AVK patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10 Surveillance biologique Plaquettes TCA, anti-xa Plaquettes INR Risque d AVC est réduit de 68% par les AVK ---> prévision : diminution de par an Effets IIaires Interactions TIH ostéoporose Moins de TIH et ostéoporose Risque Saignement Alimentation Médicaments MAIS environ 1 malade sur 2 est traité. Raisons? Risque hémorragique, surveillance biologique, observance, conviction du médecin. Les différents anticoagulants Cible Thrombine Anti-Xa Facteurs vitamine-k dépendants Evaluation des nouveaux anticoagulants Voie IV Hirudine Voie sc Voie orale HBPM très faible Ximelagatran (Exanta) (Pradaxa) HBPM Pentasaccharide (Arixtra) Idraparinux Idrabioparinux Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban, Edoxaban. AVK Prophylaxie PTH PTG Traitement TVP EP Prophylaxie en milieu médical FA sélection des patients Syndromes coronaires aigus Etudes des influences médicamenteuses et alimentaires Les héparines et le pentasaccharide HBPM Pentasaccharide (fondaparinux) par voie injectable Site de liaison Antithrombine / pentasaccharide

3 Fondaparinux (Arixtra) Le pentasaccharide synthétique Fondaparinux ARIXTRA Le premier agent d une nouvelle catégorie d inhibiteurs spécifiques anti-fxa Inhibiteur spécifique du facteur Xa. Une injection SC par jour Indications : Prévention en chirurgie orthopédique : 2.5 mg/jour (fracture col du fémur, prothèse de hanche, prothèse de genou) et en médecine Traitement : 7.5mg/jour de 50 à 100kg, 5mg < 50kg, 10mg > 100kg Pas de thrombopénie Elimination rénale Contre-Indication si ClCr 30mL/min Prévention des thromboses en chirurgie orthopédique majeure ACCP, 2008 Prévention des thromboses en milieu médical ACCP, 2008 Chirurgie Prévention PT Hanche HBPM (1A) AVK (1A) PT Genou HBPM (1A) AVK (1A)? CPI (1B) Fracture de fémur HBPM (1B) AVK (1B) faible dose (1B) Acutely ill medical patients with CHF, severe respiratory disease, or confined to bed + cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or IBD: - LMWH (Grade 1A) - LDUH (Grade 1A) - fondaparinux (Grade 1A) Traitement TVP Prox/EP non massive ACCP 2008 HBPM sc adaptée au poids (grade 1A) IV (grade 1A) sc à dose adaptée sur TCA (grade 1A) sc dose fixe adaptée au poids (grade 1A) Fondaparinux sc (grade 1A) Fondaparinux et TV superficielle Etude Calisto. New Orleans ASH, 2009 Etude randomisée, double aveugle, 2994 patients TV superficielle isolée d au moins 5 cm, confirmée par Echo-Doppler Fondaparinux : 2.5 mg une fois par jour pendant 45 jours versus placebo, suivi 75 jours Efficacité : MTEV symptomatique : 0.9 vs 5.9% p<.001 Tolérance : saignement majeur ou non-majeur cliniquement significatif ou décès : NS

4 Idraparinux Inhibiteur spécifique du facteur Xa. Pentasaccharide synthétique hyperméthylé. 1/2 vie : 5 jours Une injection SC par SEMAINE Etude PERSIST Idraparinux Anticoagulant au long cours Prévention secondaire des TVP Etudes VAN GOGH (Idraparinux 2,5 mg une fois par semaine) TVP (2 904 patients) Efficacité égale sur le risque de récidives Moins de saignements cliniquement significatifs (p=0,004) EP ( patients) Moins efficace que traitement conventionnel Etude AMADEUS vs AVK Fibrillation auriculaire : étude interrompue car excès de saignements Idraparinux Inhibiteur spécifique du facteur Xa. Pentasaccharide synthétique hyperméthylé. Concept of biotinylated long-acting pentasaccharide as a neutralizable anticoagulant drug biotin idraparinux 1/2 vie : 5 jours Une injection SC par SEMAINE AT Xa AT Xa AT ELIMINATION Pas d antidote Idraparinux Biotinylé Avidine From Dr Bouthier et al, Sanofi avantis Idrabioparinux Anticoagulant au long cours I/2 vie plus longue que l Idraparinux Action persiste plusieurs semaines après l arrêt de l administration Etude CASSIOPEA-EP Enoxaparine 1mg/kg 2 fois par jour puis Idrabioparinux 3 mg une fois par semaine ou AVK EQUINOX-TVP, BOREALIS-AF par voie orale

5 Inhibition de la thrombine par voie orale 1.Inhibiteurs de la thrombine 2.Inhibiteurs du facteur Xa Thrombine liée au caillot AT-héparine inhibe Thrombine libre Argatroban Melagatran Hirudine Bivalirudine THROMBINE ou F IIa Inhibition directe etexilate (Pradaxa) Inhibition indirecte AT pentasaccharide IIa (Melagatran) HEPARINE Héparine IIa Prodrogue Inhibiteur direct de la thrombine Actif par voie orale. Biodiponibilité relativement faible : 6.5% 80% est éliminé par le rein ½ vie : 6-10h (1 dose),12 à 17h (+sieurs doses) Pas d influence de l alimentation Peu d interférences avec médicaments (sauf amiodarone, quinidine) Orthopedics Surgery Prophylaxis DVT Re-Novate Re-Model Re-Mobilize Phase 3 Program Treatment / Secondary Prevention DVT Re-Cover Re-Medy Stroke Prevention in AF Re-Ly 8000 Patients 5000 Patients Patients Other Potential Indications ACS? Étude RE-LY Connoly S I et al, NEJM Warfarine (INR 2,0-3,0) n = Fibrillation atriale avec 1 facteur de risque* Pas de contre-indications R 110 mg x 2/j n = mg x 2/j n = a) ATCD d AVC, d AIT ou d embolie systémique b) FEVG < 40 % c) IC symptomatique, classe II * NYHA d) 75 ans e) 65 ans + 1 facteur de risque : diabète, insuffisance coronaire ou hypertension Objectif principal : non-infériorité du dabigatran versus warfarine 1 an de suivi minimum, 3 ans au maximum (2 ans de suivi en moyenne) Critère principal : AVC (y compris AVC hémorragiques) et embolies systémiques

6 Etude RE-LY AVC (% par an) etexilate Warfarine 150 mg X 2 1, mg X 2 1,53 INR 2-3 1,69 AVC hémorragique 0,12 0,10 0,38 Infarctus du Myocarde 0,72 0,74 0,53 NB. Dyspepsie et etexilate Pradaxa TVP-EP Capsules de 75 et de 110 mg Dose réduite à 150 mg si Sujet > 75 ans Traitement par amiodarone Cockroft : ml/min Contre-indication si : Cockroft < 30 ml/min quinidine grossesse Eviter si enzymes hépatiques > 2 fois taux limite supérieure de la normale TVP-EP Etude RE-COVER ASH, New Orleans Dec patients, 29 pays, 228 centres Efficacité comparable Réduction des saignements avec HR 0.71 (IC 95% ) Saignements majeurs : idem Intra-cranien : : 0, Warfarine : 3 Gastro-intestinal : un peu plus avec Dyspepsie : 3.1%, warfarine : 0.7% (p< 0.001) par voie orale 1.Inhibiteurs de la thrombine 2.Inhibiteurs du facteur Xa

7 Rivaroxaban Xarelto Inhibiteur direct et spécifique du facteur Xa Biodisponibilité : 80% ½ vie : environ 9h Elimination : rein et intestin 1 cp à 10 mg administré 6 à 10h après chirurgie orthopédique majeure est plus efficace et aussi bien toléré que l énoxaparine (+/-). Chirurgie Prévention Prévention des thromboses en chirurgie orthopédique majeure PT Hanche HBPM (1A) AVK (1A) Pradaxa Xarelto PT Genou HBPM (1A) AVK (1A)? CPI (1B) Pradaxa Xarelto ACCP, 2008 Fracture de fémur HBPM (1B) AVK (1B) faible dose (1B) et fibrillation auriculaire Direct Rivaroxaban XARELTO ADirect PRADAXA AVK de F II, VII, IX, X, PC, PS, PZ : RE-LY Administration Surveillance biologique Orale Non Orale Non Orale + Rivaroxaban : ROCKET-AF Apparition/disparition de l activité 2h / 12h 1h30 / 12h 3 jrs Apixaban : ARISTOTLE Antidote spécifique Antidote non spécifique Non Oui Non Oui Oui Oui L'antithrombotique idéal (1) Voie orale et action rapide Fenêtre thérapeutique large Rapport Bénéfice/Risque élevé efficacité risque hémorragique Absence d'interférence alimentation et comédications Absence de surveillance biologique Antidote spécifique disponible L'antithrombotique idéal (2) Les nouveaux anticoagulants s en rapprochent Mais respecter les indications, horaires et posologies, Pas d extension des indications avant la publication des études : actuellement AMM chirurgie orthopédique

8 Questions Voie orale ou injectable? Voie orale en période post-opératoire Perception d une efficacité supérieure de la voie injectable par certains patients Anti-IIa ou Anti-Xa? Pas de surveillance biologique que faire : pour juger de la réelle prise du médicament? en cas d hémorragie? Influence sur les tests de coagulation T. de Quick TCA Temps de thrombine ou Temps d écarine Anti-Xa Anti-IIa + - Rivaroxaban Remarque : Retentissement possible sur de nombreux examens de la coagulation PT rivaroxaban with 6 different thromboplastins Remark : Fondaparinux does not prolong PT MM. Samama, C. Guinet, L. Leflem, F. Depasse