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1 AP-HM LBM 00PREP01D004 Date d application: Version : 3 Rédaction : ALBANESE Brigitte, AILLAUD Marie Françoise, ARNOUX Dominique Validation : MORANGE Pierre, DIGNAT-GEORGE Françoise Approbation : DIGNAT-GEORGE Françoise, MORANGE Pierre La validation et l approbation sont une signature électronique du logiciel Gesqual Avant d'imprimer, merci de penser à l'environnement! - Service d hématologie biologique CHU Timone - Service d hématologie biologique CHU Nord - Service d hématologie et de biologie vasculaire CHU Conception Sources bibliographiques : Conseil national professionnel d hématologie (CNP) Nomenclature des actes de biologie médicale : sous chapitre 5-02 Hémostase et coagulation Journal officiel 11 Juin LE BILAN PREOPERATOIRE EN HEMOSTASE Cf : Références médicales opposables : RMO/Maladies du sang/biologie/bilan pré opératoire Le bilan préopératoire n est pas systématique, il est indiqué en fonction de l anamnèse et de l âge du patient. En cas de prescription il comprend : - Numération plaquettaire - Taux de prothrombine (TP) - Temps de céphaline plus activateur (TCA) Le temps de saignement ou le temps d occlusion sur PFA-100 ne sont réalisés que dans les situations où une altération de l hémostase primaire est suspectée. Le dosage du fibrinogène ne doit pas être systématique Il n y a pas lieu de répéter les examens s ils ont déjà été effectués dans les 3 mois précédents 00PREP01D004, Version 3 1/11

2 2 - EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN CAS D ANTECEDENTS OU DE SYNDROMES HEMORRAGIQUES INEXPLIQUES A l exception des situations décrites dans les paragraphes 4, 5, 6 et 7 L analyse d un syndrome hémorragique fait appel à : - La recherche d antécédents personnels et familiaux - La recherche d une pathologie notamment hépatique - La prise récente de médicaments susceptibles de perturber l hémostase : traitements anticoagulants, AINS, antiplaquettaires Les tests de dépistage de 1 ère intention comprennent : - Numération plaquettaire, - Taux de prothrombine (TP) - Temps de céphaline plus activateur (TCA) - Temps de saignement (IVY) si plaquettes > 50 G/l ou temps d occlusion PFA si plaquettes > 100 G/l et hématocrite > 0.35 Le temps de saignement ou le temps d occlusion sur PFA-100 ne sont réalisés que dans les situations où une altération de l hémostase primaire est suspectée. La sensibilité de ces tests est limitée pour le dépistage des déficits mineurs. Des examens complémentaires spécifiques sont donc nécessaires quand la clinique est franchement positive et les tests de première intention normaux : facteur Willebrand activité, VIII, IX, XI et facteur XIII Devant un épisode hémorragique majeur sans antécédent personnel ni anomalie biologique connue, penser au diagnostic d hémophilie acquise. 00PREP01D004, Version 3 2/11

3 Cadre de la prescription 3 - BILAN DE THROMBOPHILIE EN HEMOSTASE DANS LE CADRE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE (MTEV) La réalisation de ce bilan est particulièrement justifiée dans les circonstances suivantes : - Age < 50 ans * - Caractère spontané de l épisode thrombotique - Antécédents familiaux de MTEV - Caractère récidivant - Localisation insolite de la thrombose * Le bilan de thrombophilie quelque soit l âge n est pas justifié en cas de premier épisode de thrombose veineuse distale ou superficielle. En cas de premier épisode de thrombose veineuse profonde survenant après 50 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de facteur biologique de risque. Contenu du bilan - Bilan de base (TP, TCA, Fibrinogène, Cofacteurs) pour permettre l interprétation des résultats de l ensemble du bilan - Dosage des inhibiteurs physiologiques de la coagulation : antithrombine (AT), protéine C (PC), protéine S (PS) - Recherche de la mutation Leiden du facteur V et de la mutation 20210A du gène de la prothrombine - Recherche d anticorps antiphospholipides : lupus anticoagulant et anticorps anticardiolipine et anti β 2 glycoprotéine I (isotype IgG et IgM) - La recherche d un taux élevé de facteur VIII n est pas recommandée en première intention. Son intérêt en tant que facteur de risque de récidive thrombotique est incertain Conditions de réalisation du bilan biologique Si le bilan est prévu à la phase aiguë de l épisode thrombotique, il doit être prélevé avant l instauration de tout traitement antithrombotique En cas de traitement par AVK, le dosage de la protéine C et celui de la protéine S ne sont pas interprétables En cas de traitement par les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) anti IIa (Pradaxa) ou anti Xa (Xarelto, Eliquis,..), les dosages chronométriques d inhibiteurs ne sont pas interprétables. On doit utiliser les dosages chromogéniques et immunologiques. La recherche de lupus anticoagulant n est pas réalisable en cas de traitement par AVK avec un INR > 3 et en cas de traitement par les AOD (possible après arrêt de 48h). Les anomalies retrouvées doivent être confirmées sur 2 bilans successifs pour le dosage des inhibiteurs La positivité de la recherche d anticorps antiphospholipides doit être confirmée 12 semaines au minimum après la première détermination La positivité de facteur V Leiden ou celle de la mutation 20210A du gène de la prothrombine doit être contrôlée 00PREP01D004, Version 3 3/11

4 4 - EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION D HEMOPHILIE CONGENITALE Syndrome hémorragique chez un sujet de sexe mâle. Allongement isolé TCA ou TCK chez un patient en pré opératoire ou post opératoire. - Le dosage spécifique des facteurs VIII et IX détermine le type et la sévérité : Hémophilie A = VIIIc et Hémophilie B = IX Homme malade et femme conductrice Sévérité VIIIc ou IX TCK ou TCA Majeure < 0.01 UI/ml soit < 1 % > 80 sec Modérée 0.01 à 0.05 UI/ml soit 1 à 5 % sec Mineure 0.05 à 0.4 UI/ml soit 5 à 40 % sec Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent : - Temps de céphaline plus activateur (TCA ou TCK) - Facteurs VIII et IX - Facteur Willebrand activité - Connaître Plaquettes TP fibrinogène.groupe sanguin Les tests de 2 ème intention (bilan complet) ou dosages associés comprennent En cas de VIIIc : - groupe sanguin, facteur V, facteur VIII chromogène, Facteur VIII antigène - Etude de la liaison du facteur VIII au facteur Willebrand, antifacteur VIII. - Si facteur VIII >0,08 UI/ml faire un test thérapeutique au Minirin (T0 T60). En cas de IX : - Facteurs vitamine K dépendants (facteurs II et X), facteur IX antigène, antifacteur IX. Le Centre de Référence de l hémophilie (CRMH) met à disposition une «filière de diagnostic biologique» ouverte à toutes consultations d hémostase de France. Le centre des maladies hémorragiques de l AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone rassemble : - le centre de Référence de l Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés, - le centre de compétence de la Maladie de Willebrand, - le centre de compétence des pathologies plaquettaires. - Centre Régional de Traitement de l Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH) Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST Secrétariat CRTH : Tél : Fax : Infirmière Coordinatrice : / Astreinte : Centre d Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT) Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI Service hématologie biologique / Hémostase: Secrétariat / Astreinte : PREP01D004, Version 3 4/11

5 5 - EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION DE MALADIE DE WILLEBRAND Syndrome hémorragique muqueux (épistaxis, gingivorragies, ménorragies...) et cutané (ecchymoses) ou devant une anomalie d un test de l hémostase primaire associé ou non à un TCA ou TCK allongé isolément. Pathologie due à une anomalie du facteur Willebrand (VWF) qui touche, soit sa fonction protéine porteuse du facteur VIIIc (type 2N), soit sa fonction d'adhésion plaquettaire par liaison à la GP1b (tous autres types). - Déficit quantitatif VWF = type 1, le plus fréquent - Déficit qualitatif VWF = type 2 (de nombreux variants sont décrits) - Absence de VWF = type 3 Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent : - Numération plaquettaire - Temps d occlusion PFA 100 si plaquettes > 100 G/l et hématocrite > Facteur Willebrand activité (technique automatisée) - Temps de céphaline plus activateur (TCA ou TCK) - Connaître fibrinogène - facteur VIII groupe sanguin L'interprétation des résultats est délicate. Grande variation des taux du facteur Willebrand : Groupe O et Syndrome inflammatoire, Grossesse,Oestroprogestatif Les tests de 2 ème intention (bilan complet) ou dosages associés comprennent - Groupe sanguin - Facteur Willebrand antigène - Facteur VIII - VWF activité RCO (cofacteur de la ristocétine) - Agrégation à la ristocétine (RIPA) - Test à la DDAVP (Minirin) T0-T60 + (T120-T240) - Anticorps antifacteur Willebrand, propeptide du facteur Willebrand - Multimères du facteur Willebrand - Etude de la liaison du facteur VIII au facteur Willebrand Le Centre de Référence de la maladie de Willebrand (CRMW) met à disposition une «filière de diagnostic biologique» ouverte à toutes consultations d hémostase de France. Le centre des maladies hémorragiques de l AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone rassemble : - le centre de Référence de l Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés, - le centre de compétence de la Maladie de Willebrand, - le centre de compétence des pathologies plaquettaires. - Centre Régional de Traitement de l Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH) Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST Secrétariat CRTH : Tél : Fax : Infirmière Coordinatrice : / Astreinte : Centre d Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT) Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat / Astreinte : PREP01D004, Version 3 5/11

6 6 - EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN CAS DE THROMBOPENIES OU DE SUSPICION THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES Pathologie rare (4000 personnes en France) devant être évoquée face à divers arguments : - Saignements inexpliqués ou disproportionnés, saignements récidivants - Age de survenue (petite enfance), antécédents familiaux de thrombopénie ou de manifestations hémorragiques, consanguinité, cas sporadiques - Anomalies extra-hématologiques, morphologiques ou fonctionnelles (syndrome dysmorphique, anomalies osseuses) Les thrombopénies sont classées en fonction du volume des plaquettes (VPM) et des caractéristiques des pathologies associées Les tests de dépistage de 1ère intention comprennent - Numération plaquettaire avec VPM - Morphologie plaquettaire sur frottis confirmant la thrombopénie et le VPM - Réticulocytes - Bilan de coagulation à la recherche d une CIVD - Facteur Willebrand activité, test RIPA - Agrégation plaquettaire si >100 G/L - Glycoprotéines plaquettaires en CMF - Recherche d anticorps : MAIPA à l EFS, ACAN et antiphospholipides (anticardiolipine et anti Béta2GP1) en immuno, lupus anticoagulant en hémostase Les tests de 2 ème intention (bilan complet) ou dosages associés doivent être discutés avec un médecin du centre de compétences des pathologies plaquettaires et comprennent - Myélogramme - Epreuves croisées plaquettes patient et plasma témoin - Etude des granules plaquettaires : Test à la mépacrine, sérotonine, PAI-1 plaquettaire, - Facteur II résiduel - Bilan infectieux - Bilan génétique avec recherche de mutations - Bilan radiologique Le centre des maladies hémorragiques de l AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone rassemble : - le centre de Référence de l Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés, - le centre de compétence de la Maladie de Willebrand, - le centre de compétence des pathologies plaquettaires. - Centre Régional de Traitement de l Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH) Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST Secrétariat CRTH : Tél : Fax : Infirmière Coordinatrice : / Astreinte : Centre d Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT) Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat / Astreinte : PREP01D004, Version 3 6/11

7 7 - EXPLORATION DE L HEMOSTASE EN CAS DE SUSPICION DE MALADIES HEMORRAGIQUES RARES Le syndrome hémorragique est réel et aucune cause classique (cf paragraphes 2, 4, 5, 6) n est retrouvée Les tests de 2 ème intention (bilan complet) ou dosages associés doivent être discutés avec un médecin du centre des maladies hémorragiques de l AP-HM et comprennent Facteur XIII Alpha 2 antiplasmine Fibrinolyse hémorragique Test de génération de thrombine (TGT) Facteur VIII chromogène Le centre des maladies hémorragiques de l AP-HM situé dans le Groupe Hospitalier de la Timone rassemble : - le centre de Référence de l Hémophilie et des déficits hémorragiques rares associés, - le centre de compétence de la Maladie de Willebrand, - le centre de compétence des pathologies plaquettaires. - Centre Régional de Traitement de l Hémophilie et autres maladies hémorragiques (CRTH) Service Pédiatrie et Hématologie Pédiatrique : Pr Gérard MICHEL Coordonnateur CRTH : Pr Hervé CHAMBOST Secrétariat CRTH : Tél : Fax : Infirmière Coordinatrice : / Astreinte : Centre d Exploration des maladies Hémorragiques et Thrombotiques (CEHT) Coordonnateurs du CEHT : Pr Pierre-Emmanuel MORANGE, Pr Marie-Christine ALESSI Service hématologie biologique / hémostase : Secrétariat / Astreinte : PREP01D004, Version 3 7/11

8 8 - SUIVI BIOLOGIQUE DES TRAITEMENTS ANTI-THROMBOTIQUES Il est impératif pour le laboratoire de disposer de renseignements précis sur la nature du traitement et la posologie. ANTIVITAMINES K (AVK) Le seul test de surveillance préconisé est l INR (standardisation du rendu du taux de prothrombine variable selon les réactifs utilisés). La détermination ou mesure complémentaire du TCA n est d aucune utilité sauf en cas de relais héparine non fractionnée (HNF) AVK Lors de l instauration du traitement AVK : 1 er contrôle 36 h après la 1 ère prise puis tous les 2 jours jusqu à stabilité d INR dans la zone thérapeutique souhaitée - 1 er mois : détermination hebdomadaire - Par la suite contrôle mensuel. Toute situation susceptible de perturber l équilibre du traitement (modification thérapeutique ou alimentaire, pathologie digestive...) doit inciter à pratiquer des contrôles supplémentaires. HEPARINE NON FRACTIONNEE (HNF) Traitement préventif Pas de surveillance biologique en dehors de la numération plaquettaire, Sauf si risque de surdosage en cas d insuffisance rénale majeure. Traitement curatif Quand prélever? - Perfusion continue : heure du prélèvement indifférente au-delà des 2 premières heures. - Administration discontinue : prélèvement à mi distance entre 2 injections. Quel test prescrire? - TCA à condition que le TCA avant traitement soit normal. - Activité antixa : seul test utilisable en cas d anomalie préexistante du TCA. HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE (HBPM) Traitement préventif Pas de surveillance biologique en dehors de la numération plaquettaire si nécessaire. Traitement curatif Pas d indication de surveillance systématique obligatoire. Seulement en cas d insuffisance rénale et sujet de poids extrême. Quand prélever? - Au pic d activité (3-4 h post injection) Quel test prescrire? - Activité antixa : une seule mesure d activité en début de traitement (48 heures après 1 ère injection). Répétition éventuelle du dosage en cas de risque de dégradation de la fonction rénale. ARIXTRA Pas d indication de surveillance biologique En cas de suspicion de surdosage activité antixa spécifique (connaissance obligatoire du traitement par le laboratoire). ORGARAN Surveillance non nécessaire sauf insuffisance rénale ou poids > 90 kg A distance entre 2 injections Activité antixa spécifique (connaissance obligatoire du traitement par le laboratoire) 00PREP01D004, Version 3 8/11

9 ARGATROBAN-ARGANOVA Quand prélever? 2 heures après le début de la perfusion et après tout ajustement de dose Quel test prescrire? Temps de céphaline plus activateur (TCA) 1 fois par jour. En cas d anomalie préexistante du TCA activité anti IIa spécifique (connaissance obligatoire du traitement par le laboratoire). AOD (Anticoagulants Oraux Directs) : Pradaxa Xarelto Eliquis Pas d indication de surveillance systématique obligatoire. En cas de suspicion de surdosage ou d acte invasif urgent : - activité antixa (Xarelto Eliquis) ou activité anti IIa (Pradaxa) spécifiques (connaissance obligatoire du traitement par le laboratoire). La mesure de l INR ne permet en aucun cas la surveillance de ces traitements. ANTIPLAQUETTAIRES Pas d indication de surveillance systématique obligatoire. En cas de suspicion de mauvaise réponse, de mauvaise compliance, d acte invasif, de coexistence de multiples facteurs de risque cardiovasculaires : - agrégation plaquettaire à l ADP et à l acide arachidonique (contacter le laboratoire : 86050) - et/ou index de réactivité plaquettaire VASP. 00PREP01D004, Version 3 9/11

10 9 - RECHERCHE ET IDENTIFICATION D UN ANTICOAGULANT CIRCULANT DE TYPE LUPIQUE Les anticoagulants circulants lupiques sont des anticorps antiphospholipides susceptibles de perturber certains tests de coagulation, en particulier le TCA. Cadre de la prescription - Suspicion de pathologie autoimmune ou suivi d une pathologie autoimmune connue (lupus érythémateux systémique). - Exploration d un allongement inexpliqué du TCA. - Dans le contexte d un bilan de thrombophilie (cf paragraphes 3) ou de pathologie obstétricale (fausses couches à répétition, mort in utéro,.) La recherche d anticoagulant circulant lupique (LA) pratiquée au service d hématologie biologique doit être associée à celle des autres anticorps antiphospholipides (anticardiolipine et antiβ2gp1) d isotype IgG et IgM recherchés au service d immunologie. La présence de LA ou autre anticorps antiphospholipides doit être contrôlée au minimum 12 semaines après la 1 ère détermination Tests pratiqués TCA avec test de mélange drvvt : test de venin de vipère Russel dilué La recherche de lupus anticoagulant n est pas réalisable en cas de traitement par AVK avec un INR > 3 et en cas de traitement par les Anticoagulants Oraux Directs (AOD) anti IIa (Pradaxa) ou anti Xa (Xarelto, Eliquis,..). 00PREP01D004, Version 3 10/11

11 10 - EXAMENS BIOLOGIQUES DANS LE CADRE D UNE SUSPICION DE THROMBOPENIE INDUITE PAR L HEPARINE DE TYPE II La thrombopénie induite par l héparine est une complication du traitement par les héparines. On distingue la TIH de type 1, fréquente et non grave avec chute précoce et modérée des plaquettes à l instauration du traitement, de la TIH de type 2, rare et potentiellement grave avec thrombopénie différée et profonde. La TIH de type 2 est plus fréquente en milieu chirurgical et en réanimation, et s observe plus volontiers avec l héparine non fractionnée qu avec les HBPM. Le score clinique 4TS permet de déterminer la probabilité à priori de TIH et comprend 4 paramètres cotés 0 à 2 : la profondeur de la thrombopénie, la cinétique de la chute des plaquettes, l existence d une thrombose sous héparine et l existence d une autre cause de thrombopénie. S il existe un risque modéré (score = 4 ou 5) ou élevé (score = 6 à 8), il est nécessaire d opérer un relais héparine Orgaran dans les plus brefs délais, en l absence d insuffisance rénale, sinon héparine argatroban, en l absence d insuffisance hépatique. Tests biologiques : recherche d anticorps anti complexe héparine/facteur 4 plaquettaire de type IgG, par méthode ELISA. 1 tube citrate (et non CTAD) ou 1 tube sec (délai de rendu du résultat de 4 jours). Si le test ELISA est positif, ou si la probabilité clinique est forte (score 4TS = 6 à 8), il sera complété par un test d agrégation plaquettaire (délai de rendu du résultat plus long, ce test nécessitant des plaquettes «témoin» dont le recrutement est aléatoire). Un diagnostic de TIH de type 2 contre-indique l utilisation de toutes les héparines et nécessite, pour l épisode aigu, une anticoagulation efficace pour une durée de 3 semaines en l absence de thrombose, ou de 3 mois si une thrombose est survenue. Une déclaration à la pharmacovigilance doit être faite. 00PREP01D004, Version 3 11/11