Les applications industrielles de la bio-informatique

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1 Les applications industrielles de la bio-informatique Jean-Philippe Vert To cite this version: Jean-Philippe Vert. Les applications industrielles de la bio-informatique. Annales des Mines - Réalités industrielles, 2013, Février 2013, pp <hal > HAL Id: hal Submitted on 4 Mar 2013 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

2 Les applications industrielles de la bio-informatique 1 Jean-Philippe Vert Directeur du Centre de Bio-informatique à MINES ParisTech Résumé Al heureoùlestechnologiesàhautdébitengénomiqueetenprotéomiqueenvahissent leslaboratoiresdebiologie,lessciencesdelaviefontfaceàundélugededonnées extraordinairementvolumineusesetcomplexes.manipulercesdonnéesetenextraire unsensbiologiquerequiertdenouvellesapprochesbaséessurlamodélisationet l interfaceentre l informatiqueetlabiologie,etuneindustrievitalepourstocker,diffuser,analyseret interpréterlesdonnéesbiologiquesenvuedeleurexploitationdansl industriedela santé,l énergie.cetarticleproposeunrapidetourd horizondu domaine,desesacteursetdesesdéfis. Biographie Diplômédel obtenuunethèsedemathématiqueàl EcolenormalesupérieuredeParisavantde travailleràl UniversitédeKyoto(Japon)puisàl EcoledesMinesdeParis,oùilacrééle ildirigetoujours.ilestégalementdirecteuradjointd une unitémixtederechercheentreminesparistech,l InstitutCurieetl ets intéresseenparticulieràleursapplicationsdanslarecherchecontrelecancer. Auteurdeplusde80publicationsscientifiques,ilestlauréatdelamédailledebronzedu CNRSetd unebourseduconseileuropéendelarecherche. 1 février2013.

3 Lesprogrèstechnologiquesfulgurantsdes20dernièresannéesonteuunimpactradical surlessciencesduvivant.lestechniquesdepucesàadn,deprotéomique,d imagerie oumaintenantdeséquençagesesontinvitéesaucœurdeslaboratoires,offrantaux scientifiquesdenouveauxoutilspourscruteretquantifierlevivantdanssesmoindres détails.ilestmaintenantpossibledemesurerauniveaumoléculairel ensembledes modificationsgénétiquesportéesparlescellulescancéreusesd unpatient,pourtenter d yrépondreparuntraitementcomplètementpersonnalisé[1];dequantifierles identifierdenouvellesmanièresdetransformerlamatière[2];oud observerles changementsmorphologiquesinduitsparlasuppressiondechacundesmilliersde gènesd thérapeutiques[3].lespossibilitésoffertesparl utilisationdecesnouvelles technologiespourétudieretcomprendrelevivantnesemblentavoirdelimitequenotre imagination.deparleurcaractèresystématiqueetquantitatif,ellesouvrentnotamment lavoieàdenouvellesapprochesquantitativespourmodéliserlevivant.ellesposent cependantdenouveauxdéfisquidépassentlargementlecadretraditionneldessciences duvivant,deparlesvastesquantitésdedonnéescomplexesqu ellesgénèrent.par exemple,leprojetaméricaintcga(«thecancergenomeatlas»)quiviseàcataloguer lesvariationsgénomiquesde10,000cancers,génère10téraoctetsdedonnéeschaque mois,etdevraitenproduireuntotalde10pétaoctets 2.Pourtransmettre,stocker, analyseretinterprétercesdonnées,afind aboutiràunrésultatbiologique,labiologie s appuienaturellementdeplusenplussurlesmathématiquesetlestechnologiesde l informationetdelacommunication.unedisciplinenouvelleestd ailleursnéepour répondreàcesdéfisdepuisunequinzained épanouità lafoiscommeundomainescientifiqueàpartentière,etcommeunensemblede technologiesdevenuesindispensablespourlarechercheacadémiqueetindustrielle. Danslesquelquespagesquisuivent,jevaistenterdemieuxdéfinirladisciplineet d illustrersesprincipauxdomainesd application,enmeconcentrantessentiellementsur lesapplicationsindustrielles.jebrosseraiensuiteunrapideportraitdumarchéetdes acteursdecesecteur,avantdeconclureparquelquespistesderéflexionsurlesdéfisqui s offrentànousetquireprésententautantd opportunitésscientifiquesetindustrielles. Qu est3cequelabio3informatique? interfacedelabiologieetdel informatique,qui recouvrel ensembledestechnologiesetdesméthodespermettantdecollecter,de stocker,d analyseretd interpréterlesdonnéesbiologiques.elledésignedonctoutàla fois1)ledéveloppementd infrastructuresetd outils,telsdessystèmesdestockagede données,deslogicielsdebasededonnéesetdevisualisation,et2)ledéveloppementet lamiseenœuvredeméthodesmathématiquesetinformatiques,s appuyantsurces outils,pouranalyserdesdonnéesetlesinterpréterbiologiquement.cesdeuxaspectsde ladisciplinesontd ailleurssouventdésignéssousdeuxnomsdifférentsenanglais,la «bioinformatics»couvrantledéveloppementd infrastructuresetd outilstandisquele «computational'biology»désignelamiseaupointdeméthodesd analysespécifiqueet leurutilisationpourtraiterunproblèmebiologiqueparticulier.enschématisantà l extrême,la«bioinformatics»serapprocheplusd untravaild ingénierieen infrastructureetlogiciel,pastoujoursspécifiqued ailleursaudomained applicationque sontlessciencesduvivant,tandisquela«computationalbiology»s apparenteàune 2 1pétaoctet=1.000téraoctets= gigaoctets= mégaoctets

4 disciplinescientifiqueàpartentière,consistantàmodéliseretanalyserdessystèmes biologiquespardesmodèlesinformatiques,enempruntantd ailleursdenombreuses approchesauxmathématiquesetàlaphysique. Lesapplicationsindustriellesdelabio3informatique appliquéeàdenombreuxsecteursdessciencesdelavieetdesbiotechnologies confrontésàl utilisationetl étudeduvivant.ellejouedecefaitunrôleimportantet croissantdansdenombreusesindustriesallantdelarecherchebiomédicaleàl alimentaire,enpassantparl énergieetl environnement. Lesentreprisespharmaceutiquesetbiotechnologiquessontcertainementlespremières technologiesàhautdébit,commelaprotéomiqueouleséquençage,pourétudierles systèmesbiologiquesquilesintéressent.elless appuientnaturellementsurlesoutilset informationbiologiquecachéedans lesmultiplesdonnéesqu ellesgénèrent,etainsifaciliterlatraductiondecesdonnéesen avancéesmédicales.undomaineparticulieraucœurdelarévolutionencoursestla unindividurépondeàun traitementenfonctiondesonpatrimoinegénétiqueoudemarqueursmoléculaire, ouvrantainsilavoieàlamédecinepersonnalisée.cettedisciplines appuiesurdes traitementinformatiquesetmathématiquesprécis,nécessitantdesstatistiquesen grandedimensionetdelafouillededonnées,pouridentifierlescombinaisonsde marqueurspermettantdediagnostiqueravecprécisionunepathologieetdeprédire l efficacitéetlatoxicitéd untraitementsurunindividudonné.lesenjeuxsociétauxet économiquesdelamédecinepersonnaliséssontconsidérables,puisqu ils agit d améliorerlasûretéetl efficacitédestraitementsenprenantencomptelesspécificités moléculairesdechaqueindividu. ciblesthérapeutiques,correspondantàdesmolécules(typiquementdesprotéines)dont l inhibitionparuntraitementpermettraitdetraiterlapathologie.ellefournitd unepart desoutilspourinterprétersystématiquementlesrésultatsd étudesvisantàcaractériser lesvariationsmoléculairesentreindividus(anomaliesgénomiques,différencesau niveaudel expressiondesgènesoudesmarqueursépigénétiques,etc )etàlescorréler avecl apparitionetledéveloppementdecertainesmaladies.cetravailpeutpermettre d identifierdesanomalies,auniveaumoléculaire,responsablesdudéveloppementdela pathologie,etd endéduiredesstratégiesthérapeutiquescommel inhibitiond une protéinemutéeconférantunepropriétéparticulièreàunecellulecancéreuse.uneautre approche,complémentaire,pouridentifierdenouvellesciblesthérapeutiquesestde modélisermathématiquementlefonctionnementd unecelluledansunenvironnement donnéeet,parsimulationetanalysedumodèle,d endéduiredesinterventions thérapeutiquespossibles.cegenredemodèles,quiestaucœurdecequel onappellela «biologiedessystèmes»,apported ailleursbienplusquel identificationdecibles candidates:ilfournitégalementuncadreconceptuelsetcomputationnelpermettant d intégrerdesconnaissancesd expertsetdesdonnéesmesuréessurdeséchantillons biologiques,ouvrantainsilavoieàunecompréhensionholistiquedemécanismes parfoiscompliqués[4].lamodélisationdevoiesdesignalisationcellulairesoude réseauxderégulation,décrivantauniveaumoléculairecommentunecelluleréagitàson

5 environnementetmetenplacedesprogrammesd activitéparticuliers,peutainsiaiderà comprendreetàprédirecommentunecelluleréagiraitàuneouplusieursperturbations spécifiques,permettantd unepartd identifierlesmeilleuresinterventionspossibleset d autrepartdeprédireleurseffetssecondaires(figure1). quiestaucœurdesentreprisespharmaceutiques.larecherchedenouvellesmolécules inhibantoupromouvantl activitéd unecibleidentifiée,etpouvantaboutirà l élaborationd unnouveaumédicament,esteneffetunprocessuslongetcoûteuxqui souffred unechutedeproductivitédepuisdenombreusesannéesnotammentparceque detropnombreusesmoléculesserévèlentinefficaceoutroptoxiqueslorsdelaphase finaled essaiscliniques.qu ils agissedemodéliserlesinteractionsmoléculaires3d entredifférentesmolécules,afind identifierlameilleuremoléculeàsynthétiserpour inhiberunecibledonnéeouaucontrairenepasinteragiravecuneautreprotéinepour garantirsaspécificité(figure2),oudedévelopperdesmodèlesin'silicopermettantde prédirelatoxicitéetleseffetssecondairesd unemoléculeavantdelasynthétiseretdela testereffectivementsurdespatientslorsd essaiscliniques,lesmodèlesmathématiques etlesoutilsinformatiquesabondentdansl ensembleduprocessusderecherchede médicamentdesentreprisespharmaceutiques. rôleimportantetcroissantdansl ensembledesindustriesmanipulantdesorganismes vivantsetdésireusesdelesétudier,delesoptimiseroudelescontrôler.l industrie appuieparexempledeplusenplussurdestechnologiesàhautdébit pourdisséqueretoptimiserlesorganismes(bactériesoulevures)qu elleutilisepour produiredesaliments,danslebutd améliorerleurgoût,leurodeur,leurtextureouleur valeurnutritionnelle.unetendancesimilaireestobservéedansl optimisationdes propriétésdesalimentsmême(végétauxouanimaux)parmodificationgénétique.dans lesdeuxcas,l utilisationcroissantedetechniquesàhautdébits accompagne naturellementd exploitercesdonnées,ainsiquepourremplacerdesexpériencesréellespardes simulationsnumériques.d autresdomainesd application,commelesénergies mêmetendance. Lemarchédelabio3informatiqueetsesacteurs Comptetenudel s estnonseulementdéveloppéecommeunedisciplinescientifique,maiségalement commeunsecteurindustrielàpartentièreetenfortecroissancedepuis15ans. Aujourd analyseetlesservicesassociés,2)les contenus,et3)lesinfrastructures.lemarchédeslogicielsd analyse,etlesservices associés,comprendlafournituredesolutionspouranalyseretexploiterlesdonnées généréesparlesutilisateurs,commeparexemplelesdonnéesdeséquençageoude protéomiqueétudiéesdanslarecherchepharmaceutique.lemarchédescontenus recouvredenombreusesbasesdedonnées,plusoumoinsspécialisées,permettantà leursutilisateursd avoiraccèsàdesconnaissances,commeparexemplelescartesdes réseauxbiologiquesoulesinformationssurlesgènesetlesvariationsgénomiques

6 fréquentes.enfin,lemarchédesinfrastructuresseconcentresurl élaborationde solutionspermettantàunlaboratoireouuneentreprisedestockersesdonnées,d en fournirl accèsauxutilisateurs,etdepermettreleuranalyseentermedestockage,de puissancedecalculetderéseaux. environ840millionsdedollars en2002àenviron3milliardsdedollarsen2010,suivantunecroissancerégulière d environ25%paran[5].plusieursanalystesconsidèrentquecetauxdecroissancesera maintenuaumoinsdansles5prochainesannées,comptetenudesinvestissements importantsdesindustrielsconcernésdanslestechnologiesàhautdébit.entermede contenus,suivideslogicielsetservicesd analyse,suividesinfrastructures.lacroissance dumarchédeslogicielsetservicesd analyseestcependantlaplusfortedestrois segments. Lesacteursdecemarchésontnombreuxetvariés,carlescoûtsd entréesont relativementfaiblesetlesbesoinsmultiples.onyretrouveaussibiendesgéantsdes technologiesdel informationcommeibm,quiacréésadivision«lifescience»dès (600employés,150millionsdedollarsdechiffed affaire),quedesmyriadesdepetites etmoyennesentreprisesproposantsouventdessolutionsoudesservicesspécifiques dansdesmarchéstrèsporteurs,commesoftgenetics,dnastar,dnanexusounextbio. D autresacteursimportantssontlesgrandesentreprisespharmaceutiquesoude enpropre,plusoumoinsdéveloppées,etlesfournisseursdetechnologiespourla biologiecommeaffymetrixouappliedbiosystems,quivendentdeplusenplusdes parleurstechnologies.enfin,denombreusessociétésdebiotechnologieintègrentdes ellesvendentpourla biologie,commekinexus(canada)quivenddesproduitsetdesprestationsde D devantl Europe.Certainspaysd Asiesontentrèsfortecroissance,commel Inde,qui bénéficied untrèsgrandvivierd informaticiensdequalité.malgréuneffortvisiblepour année, lafrancerestemalheureusementenretraitparrapportàsesconcurrentsdirectssurce secteurindustrielporteur. Lesdéfis biomédicale,etunsecteurindustrielenfortecroissance.cettecroissances explique notammentparl augmentationdesvolumesdedonnéesdisponiblespourétudierles systèmesbiologiques,etlebasculementprogressifdelabiologieversunescienceplus quantitative.ellerépondégalementàlanécessitéd améliorerlaproductivitédes industriesquil utilisentparunemeilleureexploitationdecesdonnées.denombreux défisscientifiquesettechnologiquesrestentcependantàrelever,représentantautant d opportunitéspourl avenir.

7 Toutd abord,lesvolumesdedonnéesgénérésenbiologiecroissentactuellement beaucoupplusvitequelescapacitésdestockageetlapuissancedecalculdes ordinateurs.alorsquecesderniersdoublentenvirontousles18mois(selonla«loi»de Moore),lecoûtduséquençageaétédivisépar1000entre2008et2012(Figure3),etles infrastructuressesontrapidementdéveloppées.fin2011,leplusgrandcentremondial deséquençage,baséenchine,disposaitde167séquenceurscapablesdeséquencer l équivalentde4000génomeshumainsparjour(figure4)noussommesentré brutalementdansuneèreoùlecoûtetlescapacitésdeproductiondesdonnées s effacentdevantlecoûtdustockage,delatransmissionetsurtoutdel analysedeces données.alorsquel ons acheminerapidementverslapossibilitédeséquencerun génomehumainpour1000$ 3,denombreuxexpertsontmisenavantrécemmentles coûtsréelsbeaucoupplusélevéssil onprendencomptetoutelachaînedetraitement desdonnéesnécessaireàleurexploitation.c estainsiquebrucekorf,ancienprésident del AmericanCollegeofMedicalGenetics,parlede«the$1000genome,the$1million interpretation»[6].desgéantsdel Internetontcommencéàs intéresserauxproblèmes destockageetdedisséminationdel informationbiologique,commeamazonquimetà dispositiondelacommunautéscientifiquelesdonnéesduprojet«1000genomes» (correspondantauxgénomesséquencésde1000individus)sursonservicedecloud 4.Il restecependantévidentquelesquestionsdestockage,detransmissionetd algorithmes capablesdes adapteràlacroissancevertigineusedesvolumesquenousobservons actuellementvontconstituerunfantastiquedéfiàrelever. accroissementdesvolumesdedonnées,de nombreusesquestionsplusscientifiquessurlamanièred analyserlesdonnéesrestent ouvertes.quefaireunefoisquel onauracartographiésystématiquementtoutesles différencesauniveaumoléculaireentredesmilliersd individusoud échantillons biologiques?ladernièredécennienousamontréàmaintesreprisesquelabiologieest unescienced autantpluscomplexequel onobservelaréalitéàuneéchellefine,etles modèlesmathématiquespermettantdemodélisercettecomplexitérestentengrande partieàinventer. Références [2]S.G.Tringeetal.Comparativemetagenomicsofmicrobialcommunities.Science, [4]E.Barillotetal.Computationalsystemsbiologyofcancer.CRCPress,2012. [6]K.Davies.The$1,000,000genomeinterpretation.Bio+IT'World,oct Leséquençagedupremiergénomehumainen2001acoûté2,7milliardsdedollars. 4

8 =(*%+/>??250)#)/0&3&++B+,P6&+-%&(-%&1-)68(&.3(&#&+8()8(04,4+50)#)/07'&+&. 288(4%&.32.,#2-)68#&<0,43&+0.,&(2-,0).+6)#4-'#20(&+=C&,,&062/&6).,(&82( &<&68#&'.&(&8(4+&.,2,0).+-%462,07'&3$'.(4+&2'3&(4/'#2,0).:34-(092.,-)66&., -&(,20.+/P.&+-).,(F#&.,#$2-,092,0).)'#$0.%050,0).3$2',(&+/P.&+=

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10 Figure3 Lecoûtdeséquençaged ungénomehumainestpassédepresque100millionsde dollarsen2001àmoinsde10.000dollarsen2010.labrusquedécroissancedesprixà partirde2007correspondàl arrivéesurlemarchédetechniquesdeséquençage massivementparallèles.encomparaison,laloidemooredécrivantl améliorationdes performancesdesordinateursfaitpiètrefigure.(source:kawetterstrand,nhgri).

11 Figure4 L institutbgi,baséenchine,estleplusgrandcentredeséquençagedumonde.il possèdedescentainesdeséquenceursdedernièregénération,capablesdegénérerplus de5téraoctetsdedonnéesparjour,soitl équivalentde4000génomeshumains (Source:BGI).