Anticoagulation chez le sujet âgé cancéreux en traitement. PE Morange Lab.Hématologie Inserm U1062 CHU Timone Marseille

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1 Anticoagulation chez le sujet âgé cancéreux en traitement PE Morange Lab.Hématologie Inserm U1062 CHU Timone Marseille

2 Le cancer est un FDR établi de TV X 4.1 Heit JA Arch Int Med 2000

3 Délai diagnostic du cancer et TV Blom JW JAMA % des patients avec cancer ont une MTEV dans les 2 ans -12% au moment du diagnostic du cancer - 88% dans les 2 ans Chew et al. Arch Int Med 2006

4 La TV est une cause majeure de décès chez les patients avec cancer Khorana AA J Thromb Haemost /7 des patients hospitalisés avec cancer décèdent d une EP

5 Risque de récidive HBPM vs AVK Louzada, Thromb Research 2009

6 Risque Hémorragique HBPM vs AVK Louzada, Thromb Research 2009

7 Recommandations pour le traitement FARGE et al. JTH 2013

8 Recommandation pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer HBPM recommandées pour le traitement initial de la MTEV [Grade 1B] Fondaparinux et HNF peuvent être utilisés [Grade 2D] Thrombolyse au cas par cas risque hémorragique (métastase cérébrale) Pose de filtre cave En cas de contre indication aux anticoagulants ou de récidive d EP malgré un traitement anticoagulant optimal. Pas indiquée dans la prévention primaire de la MTEV au cours du cancer

9 Traitement au long cours de la MTEV Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150 UI/Kg/5mois Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois) HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A] Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de poursuivre ou d arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l activité tumorale

10 Limites des essais Essais ouverts Effectifs limités 3 fois sur 4 Taux très variable des récidives sous AVK CANTHANOX : 6% LITE : 10% CLOT : 15% ONCENOX:10%

11 Difficultés pour ajuster le TRT par AVK dans le cancer TTR 46 % Lee A, NEJM 2003

12 Problèmes rencontrés avec les AVK Fenetre therapeutique étroite (INR 2-3) Risque d AVC Risque de saignement Variabilité dose-réponse considérable (variants génétiques) Interactions médicamenteuses et avec l alimentation Monitoring de la coagulation nécessaire Fréquence de l ajustement des doses Demi-vie longue Effet anticoagulant retardé Réversion lente Faible maniabilité Problème dans la gestion de l anticoagulation péri-opératoire

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14 Problèmes rencontrés avec les HBPM Injections quotidiennes Surveillance plaquettaire TIH Infirmière Hématomes Elimination strictement rénale

15 Traitement au long cours de la MTEV Les HBPM sont préférées aux AVK [Grade 1A] Dalteparine : Fragmine (200 UI/kg/1mois puis 150 UI/Kg/5mois Tinzaparine : Innohep (175 UI/Kg/mois) HBPM durée minimale de trois mois [Grade 1A] Après 3 à 6 mois de traitement, la décision de poursuivre ou d arrêter les anticoagulants (AVK ou HBPM) doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l activité tumorale Si IRS (<30 ml/min) CI des HBPM : utiliser HNF puis relais précoce aux AVK

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18 XI TF/ VII:VIIa IIa-polyP O O N N O N H S Cl X IXa XIa IX O O VIIIa IIa VIII Xa Anti-Xa directs II Va IIa IIa V Fibrinogène Fibrine Anti-IIa directs Anticoagulants oraux indirects AVK: réduisent la synthèse de facteurs vitamine K dépendant II, VII, IX et X. Anticoagulants oraux directs: inhibent un facteur-cible de la coagulation: IIa dabigatran (Pradaxa ), Xa rivaroxaban (Xarelto ), apixaban (Eliquis )

19 Cible des nouveaux anticoagulants VII IX TF VIIa IXa IXa- VIIIa/t X Xa Rivaroxaban Xa-Va/t Dabigatran II IIa

20 Comparaison des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des nouveaux anticoagulants oraux Paramètre Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible FIIa FXa FXa PM Biodisponibilité orale 6,5% % 50% Pro-drogue Oui Non Non Effet de l alimentation Non Oui Non Tmax (h) 1, t 1/2 (h) Nombre de prises quotidiennes Clairance rénale 85% 33% 25% Dialyse Dialysable Non dialysable Non dialysable Effet de l âge Non Non Non Effet du poids Non Non Non Effet du sexe Non Non Non Issus des SmPC 2012 des produits

21 Les molécules disponibles Les schémas posologiques Prévention MTEV FA MTEV Dabigatran PRADAXA 75 mg x mg x mg x mg x 2 - Rivaroxaban XARELTO 10 mg 15 mg 20 mg 15 mg 15 mg x2 puis 20 mg Apixaban ELIQUIS 2.5 mg x 2 - -

22 Thrombose Veineuse EINSTEIN DVT et PE RR de récidive NACO AVK

23 Thrombose Veineuse EINSTEIN DVT et PE NACO AVK RR de saignement majeur

24 Interférences médicamenteuses

25 En pratique «un pour tous, tous pour un» Chez les patients atteints du VIH : contre-indication absolue avec les anti-protéases. Chez les patients greffés (et pour le dabigatran ) : contreindication absolue avec la ciclosporine, le tacrolimus. Chez les patients infectés par des champignons : contreindication absolue avec les azolés. Chez les patients infectés par des staphylocoques : à éviter avec la rifampicine Chez les patients atteints d'arythmies cardiaques : surveillance étroite avec la quinidine et l'amiodarone ; surveillance étroite et ajustement posologique avec le vérapamil ; à éviter avec la carbamazépine. P Mismetti TUC 2013

26 Populations particulières : fonction rénale ESC prescription avec Prudence

27 Inhibiteurs directs oraux vs LMWH+AVK Patients atteints de cancer actif Einstein DVT Rivaroxaban (n=207) Einstein PE Rivaroxaban (n=223) Re-Cover Dabigatran (n=121) Hokusai Edoxaban (n=208) NOAC 3.4% 1.8% 3.1% 3.7% LMWH+AVK 5.6% 2.8% 5.3% 7.1%

28 Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110: all strokes and cardioembolism ischemic and unspecified strokes hemorragic stroke Favors NACOs Favors warfarin P Sié

29 Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation major bleeding intracranial bleeding gastrointestinal bleeding Favors NACOs Favors warfarin Au total, les NACOs, par comparaison à la warfarine, réduisent les accidents cardioemboliques de la FA non valvulaire de % et les hémorragies intracrâniennes de 40 à 60 %. P Sié

30 Conclusions Des arguments pharmacologiques suggèrent que les inhibiteurs directs du Xa et du IIa pourraient être évalués dans le TRT de la MTEV chez les patients atteints de cancer Un nombre non négligeable de patients ayant un cancer actif ont été traités par ces molécules dans les essais cliniques L analyse des sous-groupes de patients atteints de cancer dans les grands essais de phase III suggèrent une réduction de risque comparable à celle obtenue par les HBPM La comparaison aux HBPM est évidemment nécessaire

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34 BMJ 2013

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36 SOR 2008

37 Flow-chart 2446 patients avec cancer + MTEV ( 75 ans) 2155 patients analysés 291 patients exclus Groupe 1 : HBPM seules N = 892 Groupe 2 : HBPM AVK N = 1057 Groupe 3 : Autres séquences de traitement anticoagulant N = 206 Durée de traitement 10 j N = 286 Pentasaccharides seuls N = 4 Autre molécule N = % TVP, 32.8% EP, 17.3% TVP+EP

38 Résultats: caractéristiques des patients Patients with cancer (N,%) All groups 2155 LMWH alone 892 (41.4%) LMWH VKA 1057 (49.0%) P-value Duration of treatment in days Mean (±SD) (272.8) (227.5) (283.7) <0.001 Median (IQR) 162 (216) 111 (130) 194 (254) <0.001 Clinical characteristics Gender (male) 1116 (51.8%) 442 (49.6%) 561 (53.1%) Mean age (years±sd) 80.9 (4.5) 81.1 (4.9) 80.7 (4.2) Mean body weight (kg±sd) 69.6 (12.3) 67.1 (12.1) 71.4 (12.3) <0.001 Prior VTE 340 (15.8%) 118 (13.2%) 197 (18.6%) Underlying disease CrCl (Cockcroft) 40.5 (23.1%) 41.9 (29.1%) 38.6 (15.7%) CrCl levels <30 ml/min (Cockcroft) 219 (10.2%) 105 (11.8%) 93 (8.8%) Recent major bleeding 61 (2.8%) 34 (3.8%) 21 (2.0%) Anaemia 908 (42.1%) 481 (53.9%) 352 (33.3%) <0.001 Thrombocytopenia 61 (2.8%) 30 (3.4%) 20 (1.9%) Concomitant treatments Antiplatelet agents 308 (15.6%) 113 (12.7%) 164 (15.5%) Cancer With metastases 714 (34.9%) 440 (49.3%) 199 (18.8%) <0.001 Lung 153 (7.1%) 95 (10.6%) 48 (4.5%) <0.001 Pancreas 66 (3.1%) 41 (4.6%) 15 (1.4%) <0.001 Colorectal 367 (17.0%) 157 (17.6%) 171 (16.2%) 0.395

39 Discussion Premières données : expérience du traitement anticoagulant chez patients âgés avec MTEV et cancer Large échantillon Pronostic sombre Choix de la classe d anticoagulant : profil patient HBPM pour les patients avec cancer à plus haut risque, les plus fragiles Taux d événements dans chaque groupe de tt cohérent avec le niveau de risque Comparaisons par groupe de traitement non pertinentes Risque de récidive MTEV à 1 an faible dans les 2 groupes de traitement (HBPM et HBPM/AVK) Clairance 30mL/min LMWH : pas de surrisque de récidive MTEV et saignement majeur AVK: surrisque de récidive TEV et tendance pour les saignements majeurs

40 Conclusion Réalité de la prise en charge de la MTEV chez les patients âgés avec cancer en pratique courante Données des registres : Ne permettent pas de comparer des statégies thérapeutiques Résultats différents des essais randomisés : pas de randomisation Recommandations actuelles pour le traitement MTEV et cancer: pas de remise en cause Essais contrôlés spécifiques nécessaires pour comparer le rapport bénéfice/risque HBPM vs AVK pour le traitement des MTEV chez les patients âgés avec cancer Choix du traitement anticoagulant chez le sujet âgé après la période initiale Evaluation du rapport bénéfice/risque rapprochée et répétée

41 Facteurs de risque des complications (par groupe de traitement) Cox regression model Groupe HBPM (N=892) Groupe HBPM/AVK (N=1057) HR P-value 95% CI HR p-value 95% CI VTE recurrence Lung cancer Metastases Clearance 30mL/min VTE recurrence Lung cancer Metastases Clearance 30mL/min Major Bleeding Clearance 30mL/min Unknown origin cancer Recent bleeding Major Bleeding Clearance 30mL/min Weight < 50kg Metastases Deaths Anaemia Lung cancer Pancreatic cancer Metastases < <0.001 < Deaths Anaemia Lung cancer Pancreatic cancer Metastases < <