Y a-t-il encore une place À l insemination en AMP? Nathalie Dhont Willem Ombelet ZOL hospitals, Genk, Belgium Algers 30 Novembre 2013

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1 Y a-t-il encore une place À l insemination en AMP? Nathalie Dhont Willem Ombelet ZOL hospitals, Genk, Belgium Algers 30 Novembre 2013

2 RESUME Insemination: up - date The Walking Egg project: FIV a côut réduit

3 Y a-t-il encore une place À l insemination en AMP? Patient s urgent wish to become pregnant Cost to the infertile couple Other treatments? Cost to society

4 Augmenter le nombre de spermatazoiedes de bonne qualité atteignants lieu de fertilisation Mr Charles Kingsland 1st March 2004

5 Insémination intra-utérine Pratiqué > 60 ans Un traitement utilisé à grande échelle Officiellement PAS parmis les techniques AMP (The ICMART glossary on ART terminology, 2006 Human reproduction, Zegers-Hochschild)

6 Insémination intra-utérine Souvent la première étape en cas de Infertilité inexpliqué Infertilité masculine (légère- modérée ) Problème cervical Avec ou sans stimulation ovarienne (clomiphéne ou gonadotrophines) Avec sperme du partenaire ou avec sperme d un donneur

7 PRO Facile CON Faible taux de grossesse (12% par cycle/donneur 15-17%) Pas couteux Taux de multiples (13%) (Andersen et al 2004 Fardeau mineur pour la patiente

8 Y a-t-il encore une place À l insemination en AMP? Patient s urgent wish to become pregnant Taux de grossesses bas Cost to the infertile couple (fardeau mineur) Other treatments Essais que comparent Cost to society (taux de multiples)

9 Pros & cons Hum Reprod Update, 2009

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12 POURQUOI? Industrie pharmaceutique: pas interessé let études sponsorisées sont limitées Centres de FIV: IIU apporte moins d argent IIU souvent pratiqué par des généralistes qui sont moins inclinés à faire des etudes cliniques

13 Y a-t-il encore une place?

14 NICE guidelines Pour les couples avec infertilité inexpliquée, endométrioses minimales et infertilité masculine modérée il ne faut pas offrir l insémination avec ou sans stimulation ovarienne. Mieux vaut les conseiller de continuer a essayer de tomber enceinte d une façon naturelle pour une durée totale de 2 ans, après il faut offrir FIV

15 NICE guidelines Considérer IIU en cas de Impossibilité d avoir des rapports sexuels Infections (VIH) Couples du même sexe (sperme de donneur)

16 Un nouveau livre sera publié 34 chapitres 61 experts > 120 déclarations // > 80 recommendations Release:December 2013

17 La solidité des preuves des déclarations Used: Systematic reviews Meta-analyses RCTs only (essais controlés randomisés) 1a 1a 1b 2a 2b Well designed non randomized controlled trial (essais non randomisés bien conçus) Well designed quasi experimental 3 Descriptive/cases 4 Experts

18 Catégories de récommendations A Directly based on level 1 evidence B Directly based on level 2 evidence or extrapolated recommendation from level 1 evidence C D Directly based on level 3 evidence or extrapolated recommendation from either level 1 or 2 evidence Directly based on level 4 evidence or extrapolated recommendation from either level 1, 2 or 3 evidence

19 Evidence based Insémination 1. Indications 2. Qualité du sperme & IUI 3. Stimulation ovarienne 4. Comment prévenir les grossesses multiples 5. Epaisseur de l endomètre & circulation perifolliculaire 6. Timing et nombres de IUIs 7. Alitement 8. Fallopian Sperm Perfusion (FSP) 9. Préparation de sperme

20 Indications pour IIU : B Cohlen & H Sallam Inexpliquée Problème cervical Troubles d èjaculation Anatomic Retrograde Ejaculation IIU Indications Probléme masculin Sévère????? Probléme masculin Léger-modéré

21 recommendations Problème cervical IIU+ cycle naturel (1b)

22 Infertilité inexpliquée IIU+ stimulation ovarienne est supérieure au IIU cycle naturel (1a ) Steures et al, FV&V in ObGyn, 2010, Monograph, p

23 Probléme masculin pas sure si IUI est effective Steures et al, FV&V in ObGyn, 2010, Monograph, p

24 déclaration: Couples avec bon pronostic (30 à 40 % chance de grossesse spontanée) pas appliquer trop vite Intermediate prognosis : % taux de grossesse attendu dans 1 année

25 Semen quality & IUI Structured review W Ombelet, N Dhont, T Kruger Le valeur prédictive de la qualité du sperme (valeurs de seuil) Analyse de 52 articles 5 structured reviews / meta-analyses 34 retrospective studies 13 prospective observational studies

26 Cut-off values Sperm morphology using strict criteria > 4 % Inseminating Motile Count (IMC) or postwash total motile count (TMC) (nombre de spermatos après capacitation) 1 million Total Motile Sperm Counts (TMSC) (nombre de spermatos dans l échantillon natif) 5 million Total Motility in native sample (TM) 30 % high specificity (prédire l échec) Low sensitivity (prédire le taux de réussite);

27 0.8-5 millions

28 Retrospective Etude W Ombelet Morphologie et n de spermatos apres capaciation valeur pronostique? Infertilité masculine et clomiphène citrate Dans le sub groupe avec < 1 millions spermatos après capacitation pas de grossesses si morphologie < 4%

29 Live Birth Rate After 3 IUI s < MORPH < 4% No pregnancy % All patients < < MORPH >=4% All patients > W. Ombelet et al., Hum Reprod,12,1458,1997

30 Algorithm for male subfertility treatment Tubal Factor No Tubal Factor IMC=total motile count Initial Semen Sample Washing procedure Washing procedure IMC IMC < 1 million < 1 million Morphology < 4% Morphology >= 4% IMC >= 1 million IMC IMC < 1 million < 1 million Morphology < 4% Morphology >= 4% IMC >= 1 million IVF ICSI < 30% or no fertilisation IUI 4 x IVF ICSI ICSI < 30% or no fertilisation

31 Recommendations stimulation ovarienne (B Cohlen) En cas de infertilité inexpliquée, infertilité masculine légère, endometriosis :probablement oui Problème cervicale: no Le but = obtenir 2 follicules dominants inhibiteurs d aromatase = couteux et pas plus effective que Clomiphène citrate GnRh agonistes ou antagonistes -> not cost effective Risque pour grossesse multiple en cas de stimulation = 10%

32 IUI: which stimulation protocol Clinical pregnancy rate OR 95 % CI Gonadotrofins versus Clomid Clomid versus letrozole 1.2 NS urinary or recombinant gonadotrofines NS Cochrane Database of systematic reviews 2009, issue 1 1a

33 Comment prévenir les multiples? D De Neubourg, J Bosteels, T D Hooghe

34 SPE results perinatal risks Neonatal interventions & complications singletons(%) twins(%) triplets(%) Endotracheal ventilation x x12 Intracranial bleeding x4 5.6 x11 Convulsions x2 1.5 x7 Lung disease x x11

35 Déclarations et recommendations Grossesses plus probable avec 2 follicules que avec 1 follicule Le risque de multiples augmente avec 6% en cas de 2 follicules Stimulation ovarienne doit viser le développement de 2 follicules maximum 1A 1A A

36 Strategies to prevent multiple pregnancies Non-IVF ( IUI ) If 3 or more follicles of 15 mm annuler/ rapports sex protégés Escape FIV Follicular punction

37 Perifollicular blood flow in a pre-ovulatory follicle; a gate is correctly placed over the perifollicular vessels. The PSV is 13.5cm/sec indicating imminent ovulation and a high chance of oocyte competence.

38 Typical triple layer endometrium in the preovulatory phase.

39 Endometrial thickness & perifollicular flow: G Nargund, V Sarafis, S Campbell Flow perifolliculaire est en correlation avec maturité de chaque follicule L epaisseur endométriale est une reflection du taux des oestrogenes 2 1b Pas de corrélation entre EE et taux de grossesses mais EE<6.3 mm associée avec taux faible d implantation 2 Aspect de l endométre (triple layer) et invasion d arteres spirale plus prédictive de grossesses que l épaisseur seule. 3

40 Timing of IUI : A Cantineau & B Cohlen Le timing de l insémination peut se faire autant avec injections de HCG que avec détection de l augmentation du LH urinaire L intervalle de temps entre l injection de HCG et l insémination doit être entre 12 et 36 heures 1a 1b

41 Une ou deux inseminations? Double IUI n augmente pas le taux de grossesses dans le cas d infertilité inexpliquée Double IUI augmente le taux de grossesses en cas d infertilité 6 studies // masculine 916 IUI cycles 1a 1a Male subfertility Cantineau et al (2009): Updated

42 Alitement & IUI : IM Custers Spermatozoa reach the fallopian tube, as soon as two minutes after insemination minutes immobilization subsequent to intra uterine insemination, with or without ovarian stimulation, significantly improves cumulative ongoing pregnancy rates and live birth rates 2b 1b Custers I M et al. BMJ 2009;339:bmj.b4080

43 Fallopian Sperm Perfusion: A Sunde, J Kahn, W Ombelet FSP= On injecte un volume augmenté pour créer rinçage des trompes et un surplus des spermatos Plus proches aux ovocytes For non-tubal subfertility, the results indicate no clear benefit for FSP over IUI. 1a After exclusion studies where a Foley catheter was used FSP resulted in significant higher pregnancy rate compared to standard IUI 1a

44 Odds ratios (OR) with random confidence intervals for the outcome pregnancy rate per couple for non-tubal subfertility. Cantineau A et al. Hum. Reprod. 2004;19: Human Reproduction vol. 19 no. 12 European Society of Human Reproduction and Embryology 2004; all rights reserved

45 Odds ratios (OR) with fixed confidence intervals for the outcome pregnancy rate per couple for catheters other than the Foley catheter. Cantineau A et al. Hum. Reprod. 2004;19: Human Reproduction vol. 19 no. 12 European Society of Human Reproduction and Embryology 2004; all rights reserved

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47 CONCLUSION Y a-t-il encore une place à l insemination en AMP?: ni oui, ni non IUI est facile, pas couteux, fardeau mineur Essayer d éviter les multiples Pas appliquer trop vite en cas d infertilité inexpliquée et bon pronostic? En cas de pronostic moins favorable: plutôt FIV avec single embryo transfer? Besoin de faire plus d études de bonne qualité sur ce sujet

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50 One-day clinic (diagnosis) Ovarian stimulation for IVF Make it SIMPLE EFFICACE SAUF ABORDABLE IVF Laboratory

51 HIGH COST IVF Lab Expected price Million

52 t WE lab culture embryonnaire simplifiée 2 tubes en verre connectés par des aiguilles et des conduits tube 1 = génerateur de CO 2 : Acide citrique + carbonate de sodium -> CO 2 tube 2 = équilibration de milieu de culture / FIV Fertilisation et culture en tubes en verre Pas besoin d un incubateur de CO2

53 t WE lab, a simplified IVF procedure Culture medium tube CO2 generator tube

54 Closed Environment Embryo transfer

55 First delivery t WE lab 07/11/2012 Day 3 embryo baby boy 3500 GRAMS End August 013: 16 healthy babies born

56 Follow us on: Thewalkingegg.com

57 Merci beaucoup