THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

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1 ACADEMIE DE VERSAILLES UNIVERSITE DE VERSAILLES SAINT-QUENTIN-EN-YVELINES UFR DES SCIENCES DE LA SANTE SIMONE VEIL ANNEE 2013 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE PAR KOZLOWSKA Alicja Née le 1 er mars 1983 à Lubin (Pologne) DETERMINANTS DE L APPROPRATION ET DE LA PRESCRIPTION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS PAR LES MEDECINS GENERALISTES EN FRANCE L EXEMPLE DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX Présentée et soutenue publiquement le 10 octobre 2013 JURY : Président du jury : Monsieur le Professeur Pierre-Louis DRUAIS Directeur de thèse : Madame le Docteur Anne MOSNIER Co-directeur de thèse : Monsieur le Docteur Frédéric URBAIN 2

2 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Pierre-Louis DRUAIS, Vous me faites l honneur de présider cette thèse. Je vous exprime toute ma gratitude et mon profond respect. A ma directrice de thèse, Docteur Anne MOSNIER, qui a eu la gentillesse de se rendre disponible pour me guider et conseiller durant ce travail, pour son aide précieuse du début jusqu à la fin de ce projet, Et à mon co-directeur de thèse, Docteur Frédéric URBAIN, qui a accepté de me soutenir dans l élaboration de ce long travail, Soyez assurés de ma sincère reconnaissance pour votre disponibilité, votre soutien, votre gentillesse, vos corrections et vos conseils avisés, qui m'ont permis d'accomplir ce travail. Au chaque membre du jury de me faire l honneur de juger ce travail. A tous les professeurs de la faculté de médecine PIFO et tous les «maîtres de stage» qui m ont accompagné tout au long de ces années, et m ont aidé à progresser. 3

3 Aux divers membres des équipes paramédicales rencontrés sur mes différents lieux de stages, en particulier les équipes des Urgences et de Médecine à CH de Sèvres, devenus amis. A Marie, pour sa joie de vivre et son énergie, et qui a été source d inspiration pour ce travail. A Tete, médecin légiste de vocation, pour son soutien au début de cette aventure, des moments de joie et de fous rire. Pour Toi, rien n est impossible :) A mes parents et mes grands parents, pour leur soutien permanent, leur amour et leurs encouragements durant toutes ces années malgré la distance, DZIĘKUJĘ WAM Z CAŁEGO SERCA! A mes sœurs, Anusiak (ma «grande» sœur idéale) et Elusiak (ma jumelle et grande complice artistique), pour être mes meilleures amies, j'ai tellement de chance de vous avoir Sista power ;) A Nabil, pour sa foi en moi, son soutien, son amour, son aide et sa présence à mes cotés dans les moments difficiles de ma vie et son encouragement dans cette voie. A Fryderyk Chopin, pour sa Polonaise As-Dur op

4 SOMMAIRE SOMMAIRE 5 ABREVIATIONS 9 TABLE DES FIGURES 11 LISTE DES TABLEAUX 13 INTRODUCTION 15 1 AVANT PROPOS 15 2 INNOVATION ET PROGRES THERAPEUTIQUE 19 3 PRESCRIPTION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS ET SES DETERMINANTS PRATIQUE DE PRESCRIPTION DES MEDECINS GENERALISTES TYPOLOGIE DES PRESCRIPTEURS LES DETERMINANTS DE LA PRESCRIPTION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS ET LA PLACE DE L INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE Déterminants liés au médecin Profil socio-démographique La formation médicale Mode d exercice et environnement professionnel Expérience et perception du risque Facteurs liés au médicament Facteurs liés au patient Sources d information pour l évaluation des nouveaux médicaments Sources primaires Sources secondaires Sources tertiaires Internet et outils électroniques Recommandations professionnelles Industrie pharmaceutique Visite médicale Publicité Conclusion sur la prescription 39 4 RAPPEL SUR LES ANTICOAGULANTS ORAUX ET LES PATHOLOGIES THROMBO-EMBOLIQUES ANTIVITAMINES K (AVK) Pharmacologie Mécanisme d action Pharmacocinétique 40 5

5 Molécules disponibles Interactions des AVK Interactions alimentaires Interactions médicamenteuses Effets indésirables Indications des AVK Surveillance du traitement par AVK Surveillance biologique Surveillance clinique Marché des anticoagulants oraux Etat des lieux de la prescription des AVK en France Rôle du médecin généraliste Iatrogénie des AVK Sous-prescription des AVK NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NACO) A la recherche d un «anticoagulant idéal» Présentation des NACO Molécules disponibles Antithrombines (anti-iia) Inhibiteurs du facteur Xa (anti-xa) Pharmacologie Mécanisme d action Pharmacocinétique Interactions médicamenteuses Effets indésirables des NACO Essais cliniques Indications des NACO en France Posologie et schémas thérapeutiques Prévention TVP en chirurgie orthopédique Prévention AVC chez les patients atteints d ACFA non valvulaire Traitement TVP et EP et prévention de récidive Contre-indications et précautions d emploi Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Surveillance biologique Gestion des situations pratiques En cas de dose oubliée Marché des NACO Enjeux économiques Rôle du médecin généraliste 62 5 RAPPELS SUR LES PRINCIPALES PATHOLOGIES TRAITEES PAR LES ANTICOAGULANTS ORAUX EN AMBULATOIRE MALADIE CARDIO-VASCULAIRES THROMBOSE ARTERIELLE 64 6

6 5.2.1 Fibrillation auriculaire Epidémiologie Facteurs de risque Prévention thromboembolique Traitement antithrombotique Evaluation du risque thromboembolique Risque hémorragique des traitements antithrombotiques Evaluation du risque hémorragique Recommandations thérapeutiques Recommandations ECS/EHRA Recommandations HAS LA MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE Facteurs de risque de MTEV Score de probabilité clinique de TVP Traitement curatif d une TVP Recommandations Traitement anticoagulant préventif après une chirurgie orthopédique majeure Rôle du médecin généraliste 75 ETUDE 76 6 CONTEXTE ET HYPOTHESE OBJECTIFS DE L ETUDE 76 7 MATERIEL ET METHODE CHOIX METHODOLOGIQUE Type d étude L enjeu méthodologique principal Population Sélection de l échantillon Mode de recrutement Représentativité QUESTIONNAIRE Elaboration du questionnaire Pré-test et version définitive Passation du questionnaire DEROULEMENT DE L ENQUETE Diffusion du questionnaire Envoi du questionnaire par Relance et recueil des données METHODE D ANALYSE Exploitation des données et analyse statistique LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE 83 8 RESULTATS PARTICIPATION A L ETUDE 85 7

7 8.2 CARACTERISTIQUES DE L ECHANTILLON PRATIQUE ET ATTITUDES DES MEDECINS GENERALISTES VIS-A-VIS DES NACO Caractéristiques du sous-groupe de «primoprescripteurs» des NACO LES DETERMINANTS DE L APPROPRIATION ET LA PRESCRIPTION DES NACO PAR LES MG La répartition des déterminants les plus cités «POUR» la prescription des NACO La répartition des déterminants les plus cités «CONTRE» la prescription des NACO FORMATION, INFORMATION ET CONNAISSANCES LES CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET SOCIO-PROFESSIONNELLES DES MEDECINS LES COMMENTAIRES LIBRES DES MEDECINS LAISSES A LA FIN DU QUESTIONNAIRE 103 DISCUSSION FORCES ET FAIBLESSES DE L ETUDE LES FORCES LES FAIBLESSES PRINCIPAUX RESULTATS CARACTERISTIQUES DES MEDECINS DE L ETUDE ET LA REPRESENTATIVITE DE L ECHANTILLON PRATIQUE ET ATTITUDES DES MEDECINS GENERALISTES VIS-A-VIS DES NACO Modification de la pratique suite à l affaire du Mediator Prescription des NACO Primoprescription des NACO DETERMINANTS DE L APPROPRIATION ET DE LA PRESCRIPTION DES NACO DETERMINANTS DE NON PRESCRIPTION DES NACO OU LES FREINS A LEUR ADOPTION FORMATION, INFORMATION ET CONNAISSANCES 120 CONCLUSION 122 ANNEXES 125 BIBLIOGRAPHIE 142 RESUME 161 8

8 ABRÉVIATIONS ACCP: American College of Chest Physicians ACFA : Arythmie Complète par Fibrillation Auriculaire AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, remplacé par l ANSM AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien AIT : Accident Ischémique Transitoire AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ex-afssaps) ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu AVC : Accident Vasculaire Cérébral AVK : Antivitamines K CAC : Cliniques d Anticoagulants CHA 2 DS 2 -VASc score: Congestive heart failure or left ventricular dysfunction Hypertension, Age 75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled)-vascular disease, Age 65 74, Sex category (female) CHADS 2 score: Congestive heart failure, Hypertension, Age 75, Diabetes, Stroke (doubled) CREDES : Centre de Recherche, d'etudes et de Documentation en Economie de la Santé CYP 450 : Cytochrome P450 DPC : Développement Professionnel Continu DREES : Direction de la Recherche, des Etudes, de l Evaluation et des Statistiques EBM : Evidence-Based Medicine EHRA : European Heart Rhythm Association EMA : European Medicines Agency ENEIS : Étude Nationale sur les Événements Indésirables graves liés aux Soins EP : Embolie Pulmonaire ES : Embolie Systémique ESC : European Society of Cardiology FA : Fibrillation Auriculaire FDA : Food and Drug Administration FEVG : Fraction d Ejection du Ventricule Gauche 9

9 FMC : Formation Médicale Continue GEHT : Groupe d Etude sur l Hémostase et la Thrombose GIHP : Groupe d Intérêt en Hémostase Péri-opératoire HAS : Haute Autorité de Santé HAS-BLED score: Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (> 65 years), Drugs/alcohol concomitantly HEMORR 2 HAGES score : Hepatic or renal failure, Ethanol abuse, Malignancy, Older, Reduce platelet count or function, Rebleeding risk, Hypertension, Anemia, Genetic factors, Excessive fail risk and history of Stroke HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire HTA : Hypertension Artérielle IDM : Infarctus Du Myocarde IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales INR : International Normalized Ratio IRDES : Institut de Recherche et Documentation en Economie de la Santé (ex-credes) ISDB : International Society of Drug Bulletins LEEM : Les Entreprises du Médicament MTEV : Maladie Thrombo-Embolique Veineuse NACO : Nouveaux AntiCoagulants Oraux OMS : Organisation Mondiale de la Santé P-gp : Glycoprotéine P PGR : Plan de Gestion des Risques PIVKA : Protéines Induites par l Absence de Vitamine K PTG : Prothèse du Genou PTH : Prothèse de la Hanche RCP : Résumé des Caractéristiques des Produits SCA : Syndrome Coronarien Aigu SFAR : Société Française d'anesthésie et de Réanimation SMR : Service Médical Rendu TVP : Thrombose Veineuse Profonde 10

10 TABLE DES FIGURES Figure 1 : Le modèle de Miller : processus de décision d une prescription d un médicament innovant Figure 2 : Médias utilisés et démarche de choix (nombre de réponses par proposition). Source : Revue Médecine, Figure 3 : Evolution des ventes des anticoagulants oraux, d après ANSM Figure 4 : Marché des AVK en France. Source : données statistiques Medic'AM de la CNAMTS (d après Mr Thierry Lagadec 23/04/2013) Figure 5 : Les cibles des NACO dans la cascade de coagulation. Source : Groupe Thrombose Figure 6 : Marché des NACO en France. Source : données statistiques Medic'AM de la CNAMTS (d après Mr Thierry Lagadec 23/04/2013) (386) Figure 7 : Prise en charge thérapeutique de MTEV «avant» (PEC conventionnelle) et «après» la validation des NACO dans cette indication (PEC d avenir) d après Agnelli et al. (341) Figure 8 : Formulaire de calcul de la taille de l échantillon sur CheckMarket Figure 9 : Répartition géographique des médecins généralistes en France métropolitaine selon les données de DREES Figure 10 : Participation à l étude Figure 11 : Répartition homme/femme (n=415) Figure 12 : Répartition des médecins en fonction de l âge et du sexe (n=415) Figure 13 : Répartition par l ancienneté d exercice en fonction du sexe (n=415) Figure 14 : Répartition en fonction de la zone d exercice et du sexe (n=415) Figure 15 : Répartition des médecins selon leur mode d exercice en fonction du sexe (n=415) Figure 16 : Secteur d exercice (n=415) Figure 17 : Répartition selon la formation complémentaire en médecine vasculaire (n=415) Figure 18 : Nombre de médecins ayant une activité annexe (n=415) Figure 19 : Répartition géographique en pourcentage des médecins généralistes de l étude et en France métropolitaine selon données DREES

11 Figure 20 : Répartition des médecins en fonction de modification de leur pratique de prescription suite à des affaires sanitaires récentes (n=415) Figure 21 : Pourcentage des médecins qui déclarent avoir actuellement des patients traités par des NACO (n=415) Figure 22 : Pourcentage des médecins généralistes qui ont déjà prescrit des NACO en primoprescription (n=415) Figure 23 : Pourcentage des médecins qui renouvellent la prescription des NACO initiée par un autre spécialiste (n=415) Figure 24 : Répartition en pourcentage des raisons de non-renouvèlement par les médecins (n=415) Figure 25 : Les principaux déterminants la prescription des NACO par les MG (par ordre des réponses proposées) Figure 26 : Les principaux facteurs déterminant la non-prescription des NACO Figure 27 : Satisfaction par rapport à la formation dans le cadre de la prescription des NACO Figure 28 : Type de formation sur les NACO suivie par les médecins Figure 29 : Principales sources d information sur les NACO Figure 30 : Estimation personnelle du niveau de connaissances sur les NACO (n=415) Figure 31 : Les médecins généralistes en France au 1 er janvier 2013 selon les données de DREES Figure 32 : Répartition géographique en pourcentage des médecins généralistes de l étude et en France métropolitaine selon données DREES

12 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Médicaments antivitamines K disponibles en France Tableau 2 : Comparaison des principales caractéristiques des NACO et des AVK Tableau 3 : Etudes pivot des NACO dans la prévention d AVC chez des patients atteints de FA Tableau 4 : Stratification clinique du risque thrombo-embolique : score CHADS2 et CHA2DS2-VASc.66 Tableau 5 : Stratification clinique du risque hémorragique associé à l'anticoagulation : score HAS- BLED Tableau 6 : Recommandations ESC/EHRA 2012 sur la prévention thrombo-embolique en cas de FA non valvulaire Tableau 7 : Recommandations spécifiques aux NACO dans la prévention thrombo-embolique en cas de FA non valvulaire selon ESC/EHRA Tableau 8 : Score d estimation de probabilité clinique de TVP selon Wells Tableau 9 : Pratique d une autre activité médicale annexe Tableau 10 : Analyse statistique du sous-groupe des primoprescripteurs des NACO (colonne «OUI») et des non-primoprescripteurs (colonne «NON») avec les valeurs de p-value Tableau 11 : Les caractéristiques démographiques des médecins selon le sexe (% en colonne)

13 «L'art médical est tout d'abord une science de la décision. La connaissance s'enrichit chaque jour, l'art de décider se complique» (Marcel Legrain. Préface du livre de Grenier B. Evaluation de la décision médicale. Introduction à l'analyse médico-économique. Paris: Masson; 1999). 14

14 INTRODUCTION 1 AVANT PROPOS Le médicament a un rôle à la fois central et symbolique dans la relation patient-médecin. Sa place est bien définie dans le système de santé, car la qualité et l efficience de la prescription médicamenteuse représentent des enjeux majeurs de santé publique et économique. En France, le pays d Europe où la consommation de médicaments est la plus élevée (1 4), le sondage d IPSOS 1 en 2013 (5) montre que l accumulation des scandales sanitaires récents ne semble pas avoir eu d impact sur la consommation ni sur la confiance dans les médicaments. Par ailleurs, les médecins français ont la réputation d être très sensibles à l arrivée de nouvelles spécialités sur le marché pharmaceutique et de les intégrer très rapidement à leur pratique (6). La prescription des nouveaux médicaments est un processus complexe, au cours duquel, selon Midy et Picard 2, «le médecin réalise un arbitrage raisonné» entre ses connaissances, son expérience professionnelle, ses croyances, l individualité du patient, les recommandations et les normes professionnelles (7,8). Par conséquent, à chaque niveau de sa décision, un praticien peut être confronté à une incertitude de sa pratique (8 10). L acte de prescription de médicaments étant une des prérogatives du médecin, il engage sa responsabilité professionnelle, morale et juridique. Le médecin a le devoir déontologique d actualiser ses connaissances médicales, fondées sur des preuves scientifiques (Article 11 du code de déontologie médicale, article R du code de la santé publique) (11) et d accorder sa pratique aux données acquises de la science pour prescrire le meilleur traitement en tenant compte des innovations récentes (12). De plus, il doit adapter ses prescriptions aux nouvelles données apparaissant tout au long de la vie d une molécule, dans le cadre de la pharmacovigilance. Au regard de nombreuses études internationales sur la variabilité des pratiques médicales, les déterminants et le délai d adoption des nouveaux produits par les médecins (4,6,7,13,14), l influence de l industrie pharmaceutique sur la prescription de médicaments n est plus à démontrer (15 17). Au-delà des indications médicales, la nature des sources d information et l attrait de l innovation sont connus pour être les facteurs les plus importants du processus de décision. La décision de prescription est conditionnée par l information médicale et la capacité d analyse critique de cette information (15), afin d éviter le risque de mésusage ou de iatrogénie liés à la prise de médicaments. 1 Ipsos France : institut d études marketing et d opinion, crée en Selon citation tirée de Midy F. et Picard H. «Rationalité et décision médicale» dans S. Béjean, C. Peyron (sous la direction de), Santé, règles et rationalité, Paris, Economica,

15 Les médecins généralistes français, placés depuis 2004 au centre du système de santé, se positionnent à la base de la «pyramide de la prescription» [Annexe I] avec la population des patients la plus large et la plus diversifiée parmi toutes les spécialités médicales, nécessitant un grand arsenal thérapeutique (18). Par conséquent, ce sont les professionnels de santé les plus concernés par la politique promotionnelle des industries et une pharmacopée croissante. Avec une arrivée constante de nouveaux médicaments sur le marché, le médecin généraliste est confronté à l abondance de l information sur ces nouveaux produits, provenant de sources d information multiples, souvent mal adaptées aux exigences de son exercice quotidien. Pour une prescription raisonnable et raisonnée, le médecin devrait être en mesure de faire une synthèse des informations reçues et de comparer les nouvelles thérapies avec celles qui existent déjà. Sans pour autant priver les patients du progrès thérapeutique, le médecin doit garder un esprit critique en évaluant la balance des bénéfices et des risques. En 2012, les Dr Alinzadeh Tabrizi-Mahe (19) et Dr Emilie Duquesne (20) ont soutenue leurs thèses sur les déterminants de la prescription de nouveaux médicaments en médecine générale. Leurs études qualitatives ont été menées par des entretiens auprès de généralistes d Ile de France. Elles ont permis d identifier et de hiérarchiser un certain nombre de déterminants pouvant influencer la prescription des nouveaux médicaments par les généralistes, sans décrire leurs liens avec les caractéristiques des médecins ni les quantifier. Les traitements anticoagulants sont un bon exemple de la problématique de décision qui se pose un médecin généraliste. Dans le contexte actuel de vieillissement de la population, de l augmentation de l incidence des pathologies cardio-vasculaires (21), de constants progrès réalisés dans le domaine des maladies cardio-vasculaires et thromboemboliques, de l extension régulière des autorisations de mise sur le marché (AMM) et des recommandations, le nombre de patients ambulatoires traités par anticoagulants oraux n'a cessé de croître au cours des trois dernières décennies et s'amplifie toujours d avantage. Par conséquent, le médecin généraliste est de plus en plus confronté à ce type de sujet et doit adapter son exercice aux contraintes associées aux traitements anticoagulants. D ailleurs, plusieurs campagnes de l Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) 3 en 2000 et 2003 ont concerné en priorité les médecins généralistes, principaux prescripteurs des antivitamines K (AVK) (22,23). En 2011, en France la population traitée par AVK représentait plus de 1,1 million de personnes soit plus de 1,8 % de la population totale (24). Les AVK, présents sur le marché depuis plus de 60 ans, sont les agents antithrombotiques les plus utilisés dans la prévention et le traitement des accidents thromboemboliques. Leur efficacité est bien connue, mais ils comportent aussi des inconvénients qui compliquent l observance des patients et qui positionnent les AVK parmi les médicaments les plus iatrogènes (25,26). Du fait du potentiel iatrogène de ces molécules, l utilisation des AVK fait l objet de plusieurs recommandations (22,27,28) et la revue Prescrire a décidé en 2013 d en faire le thème de son nouveau programme d amélioration des pratiques professionnelles. C est pour cela que les efforts de l industrie pharmaceutiques se sont concentrés sur la recherche d un 3 Remplacé par l ANSM depuis le 1 er mai

16 «anticoagulant idéal», répondant aux exigences en termes d efficacité, de sécurité, de délai d action et de surveillance thérapeutique. Après plusieurs années de statu quo au niveau de l innovation sur le marché du médicament, les laboratoires pharmaceutiques ont présenté un fruit de cette longue recherche : la nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs spécifiques et directs des facteurs de la coagulation. À ce jour, trois nouveaux anticoagulants oraux (acronyme NACO) sont déjà commercialisés (dabigatran etexilate Pradaxa, rivaroxaban Xarelto, apixaban Eliquis ), un autre est en attente (edoxaban Lixiana ) (29). À grand renfort de fanfares médiatiques, le bouleversement de stratégie thérapeutique a été désormais annoncé. Les praticiens et les patients ont mis beaucoup d espoir dans ces nouvelles molécules présentées comme un vrai progrès thérapeutique, dénué des inconvénients majeurs des AVK tout en restant aussi efficace. Depuis leur commercialisation en 2008 et une extension d indication pour la prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) dans la fibrillation auriculaire non valvulaire (FA) en 2012, la prescription des NACO a grimpé en flèche et s est banalisée. Il y a eu une période d enthousiasme probablement exagéré, surtout de la part des spécialistes en cardiologie, pour ensuite céder la place à la prudence (30). En effet, il y a tout de même un point commun à ces deux concurrents : le risque hémorragique. Justification et intention de mon travail Dans ma pratique hospitalière j ai été confrontée plusieurs fois à la gestion des nouveaux anticoagulants oraux, souvent initiés par les médecins du service, et requérant une bonne formation sur leur utilisation ainsi que sur leurs multiples posologies en fonction de l indication. Pendant cette période, presque tous les patients nécessitant un traitement anticoagulant sortaient de l hospitalisation avec une prescription de NACO à poursuivre en ville. Personne ne se demandait si la suite d un tel traitement pourrait poser une difficulté dans la pratique du médecin traitant, qui devait s assurer de l observance du traitement ainsi que de son efficacité, sa sécurité, et gérer ses éventuelles complications (31,32). J ai commencé ma recherche sur la prescription des NACO en ville à partir de trois questions que je me posais : Comment la commercialisation des NACO va-t-elle modifier la pratique des médecins généralistes? Quel rôle va jouer le médecin généraliste dans la prescription des NACO? Les médecins généralistes sont-ils suffisamment préparés à gérer leurs patients qui sont déjà sous NACO ou à les prescrire aux patients qui en ont besoin? Il existe peu de données disponibles à ce jour sur la pénétration et la part de la prescription de ces médicaments dans la pratique des médecins généralistes. De plus, il subsiste un contexte de controverses et d incertitudes autour de ces nouvelles molécules, avec un arrière-plan sur les 17

17 affaires sanitaires récentes liées à un mésusage des médicaments et un défaut de pharmacovigilance en France. C est pour ces raisons que j ai décidé de m intéresser aux pratiques des médecins généralistes et ce qui les influence, en matière de prescription des nouveaux médicaments, à partir de l exemple des NACO. Notre objectif est de chercher à faire un état des lieux sur la place des NACO dans la prescription des médecins généralistes en France et surtout de chercher à déterminer les facteurs influençant la décision thérapeutique des médecins généralistes en matière de prescription, ainsi que d évaluer les ressentis des médecins généralistes quant à l information disponible sur les NACO et la formation à la prescription. Cette recherche sera réalisée au moyen d une étude principalement quantitative par un questionnaire en interrogeant les médecins généralistes de toute la France métropolitaine sur leurs pratiques vis-à-vis des NACO. Dans un premier temps, nous souhaitons présenter une synthèse des données publiées sur les déterminants de la prescription de l innovation et un rappel sur les anticoagulants oraux disponibles en France ainsi que les principales pathologies traités par ces derniers. 18

18 2 INNOVATION ET PROGRES THERAPEUTIQUE Pendant que les revues médicales comme Prescrire (33 35) et Médecine (36) font le constat d une crise de l innovation et de l absence d un véritable progrès thérapeutique depuis plusieurs années (37), l industrie pharmaceutique représentée par Les Entreprises du Médicament (LEEM) dans son bilan annuel reste enthousiaste en matière de progrès thérapeutique (38). L innovation pharmaceutique repose sur deux dimensions : l innovation pharmacologique (nouvelle structure chimique) et l innovation thérapeutique (avancée majeure en termes d efficacité et/ou tolérance) (39). Mais ce qu on appelle «la nouveauté» peut se traduire aussi par de nouvelles présentations ou formes d administration de produits ou encore par des dosages différents d un même produit. Le véritable progrès thérapeutique, quant à lui, exige du médicament d une part de gagner en efficacité, en simplicité d utilisation ou en sécurité, d autre part d être évalué concurremment et régulièrement au fur et à mesure qu apparaissent de nouvelles données (37,40,41). La modalité d emploi d un nouveau médicament, si elle aboutit à une meilleure observance du patient, peut être considérée comme un progrès thérapeutique en soi. Tous ceux qui sont concernés par les thérapies médicamenteuses, que ce soit les médecins ou les malades, fondent un espoir dans chaque nouveauté qui apparait. À ce titre, le réseau de l International Society of Drug Bulletins (ISDB) 4 dans sa déclaration sur le progrès thérapeutique met au premier rang les besoins des patients et des professionnels de santé, et vise à définir le progrès thérapeutique en termes d avantages comparatifs par rapport aux traitements déjà existants, et notamment aux traitements de référence (40,42). Ce concept est essentiel pour le médecin qui, en prenant la décision de prescrire un nouveau médicament, exerce un rôle clé dans la surveillance d un tel produit et permet un accès rapide pour ses patients à un potentiel progrès thérapeutique. Ces vingt dernières années, on a assisté à une véritable explosion du nombre de médicaments commercialisés et il existe aujourd hui spécialités différentes sur le marché français (43). Selon les membres de l ISDB, environ 80% des nouveaux produits approuvés chaque année n offrent aucun avantage en comparaison à ceux qui existent déjà. Seulement 2% des traitements médicamenteux représentent un réel progrès thérapeutique pour les patients et 5% ne comportent que des bienfaits mineurs (42). Selon le baromètre LIR/Ifop 5 de 2012 (44), pour 63% des personnes interrogées : «l innovation thérapeutique évoque la mise au point de traitements mieux adaptés à la vie quotidienne». 4 L International Society of Drug Bulletins (ISDB) est un réseau mondial de bulletins et de revues de thérapeutiques qui sont financièrement et intellectuellement indépendants de l industrie pharmaceutique (dont font partie la revue française Prescrire et la revue allemande Arznei-Telegramm), et qui sont destinés aux professionnels de santé mais aussi aux patients et consommateurs. L ISDB a été fondée en Plus de renseignements sur: 5 Etude réalisée par l Ifop (Institut français d'opinion publique) pour le LIR (Les Entreprises Internationales de Recherche) auprès de 1013 personnes, représentatif de la population française âgée de 18 ans et plus, par questionnaire auto-administré en ligne, mené du 29 au 31 octobre

19 L innovation est un processus long. Chaque nouvelle molécule mise à la disposition est «un concentré» à la fois de théories pharmacologiques, d expérience thérapeutique, de recherches précliniques et d études cliniques. Pourtant, les essais cliniques dits de «non-infériorité», ou d équivalence (45 47), représentent une large proportion des essais cliniques menés sous l égide des industriels et permettent la mise sur le marché de médicaments qui n'ont pas démontré de progrès thérapeutique (48,49). Patients et soignants ont grand besoin d'avancées en termes de baisse de mortalité, de qualité de vie et de réduction des effets indésirables des médicaments. L aspect économique de l innovation est non négligeable. Les compagnies pharmaceutiques soulignent souvent, quand on parle de leurs chiffres d affaires, le poids de l investissement dans la recherche. Le développement d'un produit dure huit à douze ans [Annexe II] et coûte environ 800 millions d'euros (50). Sur molécules étudiées dans les laboratoires, une seule peut-être deviendra un médicament, à risque d être retiré du marché après commercialisation 6 pour plusieurs raisons : effet secondaire indésirable majeur, non-respect des règles de fabrication, apparition de molécules plus efficaces, etc. (40). Au-delà de «l altruisme scientifique», le retour sur investissement est bien évidemment crucial pour le laboratoire pharmaceutique, notamment grâce au remboursement immédiat (51). Avant toute commercialisation, un médicament passe par la procédure d autorisation de mise sur le marché (AMM)[Annexe III] définie par l article R du Code de la santé Publique (52). Son efficacité est évaluée à l aide du Service Médical Rendu (SMR) expertisé par la Haute Autorité de Santé (HAS) et par les avis de sociétés savantes. La notion de bénéfice thérapeutique est évaluée ensuite par la Commission de la Transparence, instance de la HAS. Elle justifie l'attribution d'une Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), qui est cotée de 1 à 5 en fonction du niveau de progrès apporté par le médicament : ASMR 1 : progrès thérapeutique majeur ASMR 2 : amélioration importante en termes d efficacité et/ou de réduction des effets indésirables ASMR 3 : amélioration modeste ASMR 4 : amélioration mineure ASMR 5 : absence d amélioration du Service Médical Rendu («pas d ASMR»). Un nouveau médicament peut représenter un progrès thérapeutique s il offre une meilleure sécurité d emploi que les traitements existants à condition que les données de pharmacovigilance à court, moyen et long terme soient prises en compte. La nouvelle loi sur le médicament du 29 décembre 2011, surnommée «loi post-mediator» 7, impose trois règles d or : plus de transparence, plus de sécurité et plus d information. Son objectif est de 6 L'article R du Code de la Santé Publique prévoit que l'amm peut être retirée ou suspendue à tout moment. 7 LOI n du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé 20

20 réformer le système de sécurité sanitaire des produits de santé, afin de mieux "concilier sécurité des patients et accès au progrès thérapeutique" (53), en assurant la transparence des conflits d intérêts. Tous les nouveaux médicaments mis sur le marché européen sont surveillés dans le cadre de la surveillance renforcée de l Agence Européenne du Médicament (EMA) et simultanément ceux qui sont commercialisés en France sont soumis au Plan de Gestion des Risques (PGR), qui permet de compléter les données de pharmacovigilance autour d un nouveau médicament. Le rapport bénéfice-risque d un médicament mis récemment sur le marché devrait être réévalué de manière systématique à l aide d études cliniques «post-commercialisation». La phase de commercialisation du médicament ouvre la porte à la promotion de ce dernier, en engageant des stratégies commerciales extrêmement développées. L intensité des campagnes publicitaires est habituellement maximale pendant les premières années de la mise sur le marché d'un médicament, ce qui correspond per se à la période où les effets indésirables rares ou à long terme ne sont pas encore connus (54,55). En France, une équipe de l Institut de Recherche et Documentation en Économie de Santé (Irdes, ex-credes) a démontré une corrélation entre la pénétration des médicaments «innovants» dans les prescriptions des médecins libéraux et l investissement promotionnel des firmes pharmaceutiques lors du lancement d une spécialité sur le marché (3,6). Au total, l innovation est cruciale pour un progrès constant dans le domaine de la médecine. Le nombre de nouveaux médicaments commercialisés chaque année est de plus en plus important. Il est néanmoins essentiel de savoir faire un choix entre le progrès et le profit, toujours au service des patients et de la société. 21

21 3 PRESCRIPTION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS ET SES DETERMINANTS 3.1 PRATIQUE DE PRESCRIPTION DES MEDECINS GENERALISTES «Prescrire ou ne pas prescrire? Telle est la question.» La décision médicale de prescrire un médicament est un processus très complexe. Basé sur le savoir médical et l expérience professionnelle, il s inscrit dans une logique socio-économique, législative et un contexte culturel, sans oublier ses spécificités d une «création artisanale et poétique» (7,56). Il est à l origine de grandes variations des pratiques (57), spécialement marquées pour les médicaments récemment commercialisés (6). Il est illusoire de croire que le seul diagnostic est à l origine d une décision thérapeutique raisonnée. En effet, les facteurs qui influencent la prescription sont nombreux et interdépendants. Selon le modèle de l Evidence Based Medicine (EBM), ce sont d une part les facteurs propres au patient (ses antécédents, ses intolérances, ses préférences), d autre part les données de la science et enfin les facteurs relevant du praticien lui-même (sa formation, ses convictions, ses habitudes, ses conditions d'exercice, ses sources d information, son attitude vis-à-vis de l innovation). En France, comme à l étranger, un certain nombre de recherches en sociologie médicale et anthropologie s est intéressé aux déterminants de l hétérogénéité des pratiques de prescription des médecins et à leurs facteurs dits «subjectifs» (4,58 61). Une grande partie de ces recherches ont été effectuées entre autres par Anne Vega 8 (57,60,62,63), en comblant le vide concernant les pratiques des généralistes français. Dans la problématique du mésusage des médicaments, le manque d information et de connaissances concernant les thérapeutiques occupe une place importante, tant par rapport aux pratiques de prescription qu à leur consommation (58). Les médecins généralistes sont particulièrement chargés du suivi de nombreux traitements, ce qui exige des connaissances pharmacologiques suffisantes et actualisées. Au regard de nombreuses études sur la variabilité et le délai d adoption des nouveaux produits par les médecins (6,7,13 15), le rôle des compagnies pharmaceutiques dans la diffusion de l innovation est évident (6,7,16), mais souvent «ignoré» par les praticiens eux-mêmes (64,65). L influence de l industrie pharmaceutique, la plus visible par le biais de la visite médicale, a été démontrée dans plusieurs études portant sur les connaissances, attitudes et comportements des médecins (65 67). De nombreux travaux concernant les sources d information dont dispose le médecin pour se tenir au fait des évolutions et des innovations pharmacologiques (7,58,68) mettent en doute à la fois la neutralité scientifique de l information diffusées par l industrie et des essais cliniques menés sous l égide de cette dernière (6,69). 8 Anne Vega est docteur en anthropologie sociale et ethnologie de l EHES-Paris et chercheuse contractuelle à l Université Paris Ouest (LASCO). 22

22 Au-delà des indications médicales, caractérisées par des déterminants cliniques ou scientifiques, nombre de facteurs et de mécanismes inconscients sont susceptibles d influencer la prescription et de la faire dévier d une rationalité scientifique. Selon Anne Vega : «Le médicament signifie d'abord la capacité d'intervention du médecin, ( ) a fortiori s'il prescrit le nouveau produit, symbole d'appartenance à la médecine technicienne et scientifique» (57). En France, une tradition positiviste au regard du médicament va de pair avec des croyances relatives aux effets bénéfiques des produits en général, et davantage à la performance des nouveaux médicaments mis sur le marché (57,62). Les circonstances de la prescription semblent aussi jouer un rôle important dans la prise de décision des médecins généralistes, sans oublier l'influence de deux autres acteurs omniprésents dans les consultations : les spécialistes et les laboratoires pharmaceutiques (70 73). Leur présence invisible «accompagne» le médecin généraliste : en commençant par le renouvellement du traitement, passant par l ajustement de la prescription d un confrère spécialiste, la déprescription et enfin par l initiation d un médicament «innovant». Enfin, les médecins français sont connus pour être attirés par les nouveaux médicaments, en les intégrant rapidement dans leur arsenal thérapeutique (6), contrairement aux médecins britanniques qui sont plus conservateurs (73). Les pouvoirs publics français, chargés de la diffusion d une information de qualité sur le médicament, jouent un rôle jugé timide et modeste, faute de moyens suffisants pour contrebalancer les stratégies de l'industrie pharmaceutique (74 77). La HAS et l'ansm ont même généré un sentiment de confusion chez les médecins dans le contexte de l affaire du Médiator, qui a mis en cause leur crédibilité (78). En outre, de nombreux travaux portent sur les prescriptions spécifiques et les pathologies particulières, et particulièrement sur les classes thérapeutiques les plus prescrites en France : les antibiotiques et les psychotropes (6,60,62,79 81). Il est pourtant difficile de généraliser ces résultats qui différent en fonction de la molécule, du pays et de son système de santé, sachant que la spécificité de la pathologie à traiter, la notion de la gravité de la maladie et des risques liés à l usage d un médicament, sont les facteurs les plus décisifs dans la prescription (82 84). 23

23 3.2 TYPOLOGIE DES PRESCRIPTEURS Dans la littérature, au-delà de la typologie des prescripteurs en fonction du volume de prescription (gros, moyen et petit) (62), on retrouve aussi des catégories de médecins selon leur délai d adoption d un nouveau médicament (Rogers, 1995) (85). Cinq catégories de médecins sont décrites (6,86): - les pionniers (les initiateurs de la prescription), - les innovateurs (accentuent la montée en charge de la prescription initiée par les pionniers), - la majorité précoce, - la majorité tardive, - les suiveurs (les derniers médecins à décider de prescrire, qui attendent d avoir suffisamment de recul sur l efficacité et la sécurité du médicament). Les études marketing 9 et les stratégies commerciales pharmaceutiques qui en découlent se servent de ces classements pour mieux cibler leurs campagnes. Miller (1973) a défini cinq étapes dans le processus d'adoption du médicament, qui passe de la prise de connaissance jusqu à l adoption de l innovation. Son modèle simplifié de prise de décision intègre une partie des facteurs qui peuvent jouer un rôle dans ce processus [Figure 1] (6). Prescrire un médicament innovant : le processus de décision du médecin Modèle de Miller simplîfié ldlnliö du módoch : Mflbuts du 1muvdhn - Infégraiion dans des réseaux sociaux - ccufaclúfusfiqums personnelles Flllfllflfiwflflflfiï - min - ccracièñstiquas da pruiíque «comportement de cnmrflunloaflon - -cnvonfoge reluflf - rùpcmse au frairamem.._ Nsulufi : - adoption continue - cldnpfiun disnnnfhue - cldopfion *urclve - rojul oomhu Pcrooplon par la mödocln Sources d1nlunnuion: 5' W *Num ï - visiteurs médicaux - vafiùbhs c:\. Ih.. rglqs QI sùcidas - clrliclas - variables " μclfienis - Influences orgonkaflonnelles - rneeflng - confrères... Snurce : Miler, 19% Figure 1 : Le modèle de Miller : processus de décision d une prescription d un médicament innovant. A. Vega a analysé les caractéristiques des prescripteurs de médicaments après les avoir classés en trois groupes : petits, moyens et gros prescripteurs (59,62). 9 Par exemple : 24

24 «Les petits prescripteurs exercent une médecine diversifiée, essaient de partager leurs décisions, ont une approche critique des médicaments, ont développé des stratégies soignantes comprenant un rapport équilibré aux spécialistes et aux patients.» Ce sont les médecins qui ont pris leur distance par rapport aux stratégies de l industrie pharmaceutique. Ils cherchent des informations indépendantes sur les médicaments, attendent avant de prescrire de nouveaux médicaments et préfèrent utiliser des produits anciens, moins coûteux et mieux connus. Il leur arrive de déprescrire les médicaments initiés par des spécialistes, s ils les jugent inutiles ou dangereux, tout en partageant leurs décisions avec d autres professionnels (87). «Les moyens prescripteurs, ce sont des médecins qui éprouvent un besoin de réassurance, reconduisent souvent les traitements spécialisés, ont une vision toujours positive des médicaments, infériorisent leur savoir et leurs compétences et vont donc avoir tendance à beaucoup déléguer aux spécialistes.» Les praticiens qui se conforment aux normes dominantes font entièrement confiance à leurs pairs et aux pouvoirs publics, étant convaincus d utiliser des produits sans risque, plus performants que les anciens et surtout «déjà les plus prescrits» par les spécialistes - «experts» de médicaments. Ces médecins n osent pas modifier les prescriptions initiées par ces derniers. Prenant en charge des patients polypathologiques et polymédicalisés, ils sont alors conduits à renouveler des ordonnances parfois abusives. En effet, ils ont intériorisé les hiérarchies présentes à l université et continuent à se placer en position d infériorité par rapport aux savoirs «spécialisés» des spécialistes d organe. Ainsi, dans ce groupe on trouve les médecins qui se rendent volontiers sur Internet (plus jeunes) ou à la formation médicale continue (FMC), sans envisager pouvoir être influencés par les firmes pharmaceutiques. C est le cas de tous les médecins femmes, qui ont «tendance à (sur)valoriser les savoirs et les traitements spécialisés», au détriment de leurs propres compétences (60,62,63). «Les gros prescripteurs exercent une médecine à la «carte», ont une perception des risques majorée, des peurs peu contrôlées, et utilisent l autorité et les non-dits pour maintenir l illusion du savoir médical. Les motivations initiales à devenir soignant ont manifestement une incidence sur le devenir en gros prescripteur : recherche de confort, élévation sociale.» Ce sont des médecins qui cherchent plutôt du prestige, prescrivent beaucoup de médicaments pour fidéliser ses patients et privilégient les sources d information commerciale sur les nouveaux produits (59). Il s agit aussi d un groupe des prescripteurs les moins enclins à la pharmacovigilance et à la déclaration des effets secondaires de médicaments prescrits (88). Bien que cette analyse soit assez simpliste et caricaturale, elle ressort des profils avec lesquelles nous médecins pouvons nous identifier plus ou moins, en sachant que cette attitude est dynamique et évolue au cours de pratique et un «gros prescripteur» peut bien modifier son profil en devenant un «petit prescripteur» (59). 25

25 3.3 LES DETERMINANTS DE LA PRESCRIPTION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS ET LA PLACE DE L INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE Depuis très longtemps, l'analyse de la prescription comme élément de pratique médicale a donné lieu à de nombreux travaux (13). Or, en dehors d une étude du Centre de Recherche, d'etudes et de Documentation en Economie de la Santé (CREDES, devenu IRDES) qui s est penchée sur cette problématique (6), la littérature sur l adoption des nouveaux médicaments par les médecins généralistes français est assez pauvre. Il est très difficile de diviser et catégoriser ces déterminants de prescription, qui en soi sont très complexes. Il y a de nombreuses études concernant cette problématique, dont je voulais présenter les plus pertinentes pour notre travail de recherche, tout en ayant conscience que l exhaustivité n est pas l objectif de ce travail Déterminants liés au médecin Les études qui se sont penchées sur les caractéristiques socio-démographiques, les connaissances et les facteurs d ordre structurel associés aux contextes de travail des médecins n ont permis d éclaircir que partiellement les pratiques des médecins vis-à-vis de l innovation. L analyse de la littérature sur les déterminants d adoption des nouveaux médicaments évoque la spécialité du médecin, son mode d exercice, son intégration dans les réseaux sociaux et son aversion au risque (6,59,88 91) Profil socio-démographique Prosser (2003) et Jacoby (2003) se sont appuyé sur la typologie des médecins décrite au début de ce chapitre, selon laquelle les faibles prescripteurs d'innovation considèrent qu'un nouveau médicament est en phase expérimentale, insistent sur les risques potentiels et préfèrent une stratégie de «wait and see» (59,92). Les forts prescripteurs ont tendance à accueillir l'innovation avec un préjugé favorable. Ils privilégient les bénéfices potentiels, prescrivent pour se faire une opinion, souvent sans tenir compte du coût (59). Dans leurs travaux, ils ne retrouvent pas de différence entre les gros et les petits prescripteurs selon leur sexe, expérience professionnelle ni le volume de travail. Les différences entre ces deux profils concernent souvent les sources d'information. Les faibles prescripteurs cherchent à accumuler les opinions d'experts, les informations scientifiques et leur validité, en privilégiant les recommandations et les revues indépendantes, afin de se faire une opinion sur un nouveau médicament, tandis que les forts prescripteurs sont plus sensibles aux avis d'experts et surtout à la promotion de l'industrie. Selon les résultats de Béjean et al. (2007) et Tamblyn (2003) sur les différences des pratiques en termes de coût de la prescription et l adoption des nouveaux médicaments, les médecins femmes et les médecins du secteur à honoraires libres (secteur 2) prescrivent, de manière générale, moins de médicaments et leurs ordonnances sont moins onéreuses (90,91). En extrapolant ces résultats, on 26

26 peut déduire que le coût de la prescription va souvent de pair avec la nouveauté du médicament, donc les médecins femmes sont probablement moins innovatrices. En effet, une étude danoise plus ancienne (1999) a déjà mis en évidence que les femmes (ainsi que les jeunes diplômés) adoptent moins rapidement les nouveautés que les hommes (84). Elles prescrivent aussi moins de médicaments qui font l'objet d'un programme de surveillance après leur mise sur le marché (88). Une hypothèse avancée est que les hommes sont capables de prendre plus de risque que les femmes pour obtenir des résultats en termes de santé. La grande variation des pratiques ne signifie pas forcément qu elles soient inappropriées. Ce phénomène reflète plutôt des différences d attitude thérapeutique des médecins confrontés à des problèmes similaires (66,93). A contrario, les résultats des travaux sur l influence de l âge et du sexe du médecin sur l adoption de l innovation sont très divergents, voire contradictoires. Selon les résultats de la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (DREES, 2005), les hommes de moins de 45 ans prescrivent plus que leurs confrères âgés, les femmes de moins de 45 ans prescrivent moins que l'ensemble des médecins (4). L étude du CREDES constate peu d influence de l âge du médecin sur la nature de la prescription (94). Salisbury et al. (1998) et Prosser (2003) ne retrouvent pas de différence d'attitude de prescription liée à l'âge ni au sexe du médecin (59,95). La revue de la littérature suisse par contre estime que ce sont les médecins âgés qui prescrivent le plus (72). En fonction de l attrait du médecin vis-à-vis des nouveautés, on distingue deux profils : «early and late adopters», soit «innovateurs et suiveurs» (86). Selon Prosser (2003) et Jacoby (2003), les «petits prescripteurs» sont plus conservateurs et réticents aux nouveaux médicaments, préfèrent prescrire les médicaments avec lesquels ils sont familiers, tandis que les «gros prescripteurs» les adoptent rapidement en fonction des circonstances et deviennent des «gros prescripteurs d innovation» (59,88,92). D après Inman et al. (1993), et d autres études le confirment, la majorité de toutes les prescriptions des nouveaux produits sont faites par un petit groupe des généralistes (59,61,88). Le fait de prescrire beaucoup de médicaments en général est associé à une plus grande probabilité de l adoption rapide de nouveau médicament (59,96). Une étude hollandaise montre qu un médecin qui adopte tardivement un nouveau médicament particulier aura la même attitude pour les autres nouveaux produits (84) La formation médicale Le médecin au cours de son cursus hospitalo-universitaire initial constitue une base de ses connaissances pharmacologiques, sur laquelle il construit ensuite dans sa vie professionnelle un arsenal thérapeutique adaptée à sa pratique et modulée en permanence par sa propre expérience. Pourtant, le rapport du Sénat de juin 2006 (97) a constaté le caractère lacunaire de la formation médicale, initiale comme continue, en matière de pharmacologie et pharmacovigilance, en soulignant à quel point les étudiants en médecine sont très tôt exposés à la présence et donc à l influence des laboratoires pharmaceutiques. Cette omniprésence se manifeste pendant 27

27 l enseignement universitaire via des professeurs d université leaders d opinion, au sein des stages hospitaliers ou encore par l organisation des concours blancs (65,98 100). Le constat d une telle insuffisance de l enseignement de la pharmacologie, ainsi que de l économie de la santé et du sens critique sur les médicaments, crée un terrain parfait pour l industrie afin de combler ces lacunes en information (87,101). L analyse sociologique confirme que l industrie pharmaceutique est présente depuis l apprentissage en passant par la professionnalisation des médecins (62). Quant à la formation post-universitaire, les médecins libéraux ont une obligation déontologique et légale de se soumettre à une FMC 10. Cette obligation de FMC a été complétée par la loi du 13 août 2004 (article R du Code de Santé Publique) avec une obligation d'evaluation des Pratiques Professionnelles, remplacées en 2012 par le Développement Professionnel Continu, prévue par l'article L de la loi sur la réforme de l'hôpital et relative aux Patients, à la Santé et aux Territoires du 21 juillet La formation continue repose essentiellement sur quatre piliers : les réunions de formation postuniversitaire organisées au niveau loco-régional, les congrès de médecine, les revues de formation continue et la FMC du web. D après des résultats très récents d une enquête en ligne réalisée par La revue «Le Généraliste» 11 sur la FMC, les médecins généralistes (813 MG participants) continuent de plébisciter les supports classiques, comme les soirées de formation (54%) ou la lecture de la presse médicale (45%). «Mais l e-learning fait une percée (54%), la participation à des congrès ou des colloques ainsi qu aux groupes d échanges de pratique arrive en troisième position (37%)». Les formations validantes pour le DPC sont représentatives de la plupart des vecteurs de l'information secondaire, en sachant que le financement de la FMC reste très dépendant de l industrie des produits de santé (74,102,103). Selon le rapport du Sénat de 2006 cette contribution s élève jusqu à 98% des FMC (97). D après une étude nord-américaine, la participation à des FMC sponsorisées était associée à une prescription préférentielle des médicaments du sponsor (65). D après l Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS), seul un médecin libéral sur cinq participe à des actions organisées par des organismes de formation. En 2009, seulement 15 % de la population médicale libérale a suivi une action de FMC (74,104). La FMC inclut aussi les moyens suivants: groupes de pairs, séminaires, réunions d'initiative professionnelle ou universitaire, abonnements à des périodiques médicaux, multimédias et sites web agréés (105,106). 10 Depuis l'ordonnance n du 24 avril 1996 relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins. 11 Enquête en ligne entre mai et juin 2013 sur le site de la Revue «Le généraliste». Résultats du 21 juin 2013 (consulté le 21 juin 2013) accessibles sur: 28

28 Mode d exercice et environnement professionnel Outre les caractéristiques socio-démographiques et les connaissances des médecins, les études sur les déterminants de la prescription soulignent l'importance du contexte de pratique : zone d installation, affiliations institutionnelles, réseau professionnel. Quant aux variations selon le mode d exercice, les médecins qui travaillent en milieu urbain et en privé adoptent des nouveautés plus vite que leurs confrères des zones rurales et en public (93,96). Une étude du CREDES de 1998 argumente ces variations par les différences de morbidité des patients, la prescription de médicaments différents et de traitements de plus longue durée selon le mode d exercice. En effet, comme la plupart des spécialistes, les cardiologues utilisent des produits plus récents et leurs patients présentent une plus forte proportion de maladies cardio-vasculaires et de troubles du rythme que les patients des généralistes (94). Ohlsson et al. (2009) évoque aussi une notion de tradition locale en thérapeutique, où une seule prescription d un nouveau médicament se propage au milieu médical par le biais de pairs, confrères et persiste dans le temps (93,107). L exercice en groupe semble favoriser une adoption plus rapide de nouvelles thérapeutiques, à cause de la facilité de communication et d échange d information sur les médicaments entre les praticiens au sein du groupe (84,108,109). Les spécialistes locaux influencent les MG à travers les prescriptions de nouveaux médicaments, le choix des molécules au sein d'une même classe et parfois les changements d'habitude de prescription (66,71,110). Les innovateurs sont souvent cités comme des références sur le plan thérapeutique par leurs confrères. Le degré d intégration du médecin à un réseau de médecins est corrélé à l adoption rapide d un nouveau médicament (6). Les leaders d opinion ont aussi leur place dans la prescription des médecins en ville, étant une source d information ainsi qu une autorité scientifique (111,112). La plupart de ces leaders est impliquée dans des programmes de recherche financés par l'industrie. Que ce soit par les attaches financières, ou par l'intérêt intellectuel focalisé sur un sujet d'étude, leur opinion est largement influencée par leurs études (99). Ainsi, comme leurs pairs, les généralistes français font confiance aux produits, mais tout particulièrement aux produits déjà les plus prescrits par les spécialistes (17,71,113). La plupart des généralistes observés travaillent donc avant tout en s appuyant sur les avis de spécialistes (106,114). Les confrères et les pairs constituent un réseau important et assez influent sur les pratiques de prescription (106,115). Le recours au spécialiste, expert ou confrère est ainsi le moyen le plus rapide, le plus facile et le moins cher pour obtenir l information attendue (7,59,66,116,117). Plusieurs études arrivaient à la conclusion que les prescriptions initiées à l'hôpital ont un impact direct sur le choix et l'utilisation des médicaments en médecine de ville, notamment dans les pathologies chroniques (17,113,118). Selon l IGAS, la moitié des prescriptions des généralistes peut être prédéterminée par la prescription hospitalière (7). En effet, c'est bien souvent l'hôpital qui 29

29 donne la tendance de la prescription, et c'est à l'hôpital que s'initient beaucoup de traitements qui sont ensuite poursuivis en ville. Même si le médecin généraliste n est pas un primoprescripteur de nouveaux traitements, il est souvent confronté et donc influencé par des prescriptions faites par ses confrères hospitaliers ou spécialistes (7,13). Le meilleur exemple est celui des anticoagulants prescrits par des cardiologues ou des praticiens hospitaliers, évoqué par Lipman et al. (2004) (119). D autres facteurs semblent jouer un rôle non négligeable dans les prescriptions: le rapport à l incertitude et au risque, la pression du temps, le sentiment d impuissance, la difficulté de la communication avec des spécialistes hospitaliers (62,63,119,120) Expérience et perception du risque La mise à disposition des médicaments complètement nouveaux, avec un profil de sécurité mal établi, est sans doute un obstacle à leur appropriation pour la plupart des praticiens (66,92). Surtout s il s agit d une thérapeutique hors du centre d intérêt ou de la spécialité du praticien. Au contraire, une expérience du médecin avec une certaine classe thérapeutique est un facteur majeur qui facilite l adoption d un nouveau médicament qui appartient à la même classe («me-too»)(113,121,122). La perception personnelle du risque revient souvent dans la littérature consacrée à l adoption des nouveaux médicaments. Elle est constamment modulée par une expérience clinique, des motivations et croyances personnelles, l efficacité des alternatives et des capacités à la gestion de risque (59,66,83,123). Pour le médecin, c'est le rapport bénéfice-risque lié au traitement qui constitue le principal déterminant de la prescription, surtout dans le cas des médicaments reconnus «à haut risque», comme les anticoagulants (92, ). Les nouvelles thérapies de courte durée (ex : antibiotiques) sont plus facilement adoptées par les praticiens que les thérapies chroniques et de longue durée, à cause du peu de recul et d un certain degré d incertitude sur leur sécurité (73,83). Les généralistes britanniques restent dans leur «zone de confort», ne prescrivant pas de médicaments hors de leurs compétences et expérience (92). En effet, cette décision dépend non seulement de l expérience du praticien avec l'utilisation d un tel traitement, mais aussi de sa crainte d'une complication iatrogène, et de son jugement sur le profil du patient au regard de ceux inclus dans les essais cliniques randomisés (82,83). Par conséquent, les médecins qui ont l'habitude de ces médicaments et ceux qui n'ont jamais eu l'expérience d'effets secondaires majeurs liés aux anticoagulants auront plus de tendance et de facilité à les prescrire, contrairement à leurs confrères moins expérimentés ou ceux qui ont eu de mauvaises expériences de nature iatrogène dans leur patientèle (comme un accident hémorragique fatal) (59,125,126). La survenue d'une complication hémorragique secondaire au traitement anticoagulant chez un patient qui jusque-là n'a jamais eu d'accident thrombo-embolique est généralement vécue par un médecin comme un événement bien plus catastrophique que la survenue d'une complication de même sévérité, mais liée à l'histoire naturelle de la maladie (127,128): on dit qu un évènement positif marque plus qu un évènement négatif. Un événement iatrogène, lié au traitement anticoagulant comme à d'autres médicaments «à risque», peut fausser le jugement du médecin et le conduire par la suite à penser systématiquement que le risque de complications est plus fréquent qu'il ne l'est réellement et, en conséquence, décider 30

30 de ne pas prescrire d'anticoagulant alors que cela serait indiqué (127). De même, en cas d un accident embolique inaugural, la prescription d anticoagulant est plus aisée même chez des patients considérés à haut risque de complication hémorragique qui n'auraient pas reçu ce traitement en prévention primaire, ce qui démontre bien que la responsabilité que le médecin s'attribue suite à un événement iatrogène influence la prise de décision Facteurs liés au médicament Le caractère innovant est souvent l argument principal pour son prescripteur. Les attentes en termes d efficacité, sécurité d emploi, profil de tolérance, rapport bénéfice-risque, apport thérapeutique et coût (66,73,83,129), peuvent orienter le choix de la molécule (6,113,130). La littérature internationale s est particulièrement intéressée aux caractéristiques propres du médicament, selon la classe thérapeutique, le degré de nouveauté et de risque, pour mieux cerner les déterminants qui incitent les médecins à adopter les traitements. Les plus étudiés sont donc les hypolipémiants (statines), les antidépresseurs, les antibiotiques et les anti-inflammatoires de la famille des coxibs. Une étude anglaise (Prosser, 2003) portait sur l adoption d un nouveau médicament par des généralistes en fonction de leur attitude générale de prescription, en comparant les comportements et les attitudes des petits et des gros prescripteurs vis-à-vis des nouveautés. Le fait qu un nouveau médicament présente un avantage par rapport au traitement existant, tant sur le plan coût-efficacité que sur le plan thérapeutique, est un facteur décisif pour son adoption rapide (59). La substitution des anciennes thérapies par les nouvelles est souvent inappropriée à cause du manque de l amélioration de l efficacité et du coût disproportionné par rapport au bénéfice attendu (113). Le prix de nouveaux médicaments n est pas un frein à leur prescription si ceux-ci présentent une efficacité supérieure à leurs alternatives moins coûteuses ou en cas d intolérance/inefficacité du traitement actuel (3,59,66,92,113,131). Dans le cas contraire, si le coût est en contrebalance avec l efficacité et la sécurité pour le patient, les médecins, y compris les gros prescripteurs, sont réticents (59). Cette attitude est vraisemblablement liée au système de santé des pays concernés, selon que le médecin est intéressé ou non aux coûts engendrés par ses prescriptions. Le fait que le médicament soit remboursé est une motivation pour le prescrire (132,133). Dans la même étude, les deux types de prescripteurs se disent être prudents envers le caractère novateur du médicament ; en revanche, cette prudence et la perception des risques ne sont pas de même nature pour les deux groupes. Les petits prescripteurs adoptent une attitude «wait and see», en attendant que le médicament fasse ses preuves dans la vraie vie en termes de risque et d efficacité. La prudence des gros prescripteurs se traduit par une initiation du traitement chez un petit nombre de patients, en faisant une sorte «d expérience personnelle» et en mettant les bénéfices potentiels devant les risques (59). Le principal frein à la prescription de l innovation, surtout par les petits prescripteurs, est la perception du risque lié au nouveau médicament, au regard des essais cliniques souvent non 31

31 indépendants, et le manque de recul par rapport aux effets secondaires non détectés pendant ceuxci. Un élargissement d indication d un nouveau médicament ainsi que la «popularité» de la pathologie dans laquelle il est indiqué (incidence fréquente dans la population générale) peuvent être à l origine de sa diffusion plus répandue auprès des médecins (113). La curiosité du médecin face à une nouveauté ou l envie d être à la pointe de l innovation médicale peuvent motiver son adoption (59,134). Ceci s explique par plusieurs raisons plus ou moins rationnelles et hypothétiques, comme la recherche du prestige ou la reconnaissance de la part de sa patientèle, la réputation des collègues, la concurrence entre les professionnels (115). Il y a aussi une partie des médecins qui croit au progrès incontesté apporté par chaque nouveauté et qui souhaite que ses patients en profitent le plus vite possible. Enfin, les gros prescripteurs ne sont pas toujours les plus gros innovateurs, de même que le médecin innovateur pour une classe thérapeutique donnée n est pas forcement innovateur avec les autres (59,66,71,84,122) Facteurs liés au patient La littérature montre qu il est important de connaître le diagnostic posé par le médecin pour expliquer ses pratiques de prescription. Le patient joue un double rôle dans la décision médicale, d une part par son problème médical qui peut nécessiter un recours à la thérapie médicamenteuse, et d autre part par son attitude par rapport à l ordonnance, au médicament et au médecin. Le déterminant le plus évident et incontestable de la prescription médicamenteuse est la nature de la pathologie diagnostiquée et le degré de certitude du diagnostic (4). Les caractéristiques du patient, son histoire médicale, ses pathologies associées influencent la décision sur le choix thérapeutique en général, mais il y a peu d études sur ce sujet dans le cadre des nouveaux médicaments (17,135). Un travail nord-américain de 1972 a analysé la décision médicale en fonction de la gravité des pathologies et de la sévérité des pronostics (136). Une évaluation du rapport bénéfice-risque du traitement et la spécialité du médecin sont les facteurs les plus influents dans le choix des médicaments. En suivant cette idée en 1975, Warner a conclu dans son modèle de «réaction au désespoir» que, si la situation du patient est perçue par le médecin comme désespérée, ou dans le cas de pathologies graves, celui-ci essaiera plus volontiers un nouveau produit (137). Une inefficacité d une thérapie en cours ou des effets secondaires déclarés chez le patient sont aussi des facteurs qui peuvent inciter le praticien à essayer les nouvelles molécules (71,138). Quant aux caractéristiques des patients qui déterminent la prescription médicamenteuse, il y a des travaux concernant des populations spécifiques ou des classes thérapeutiques (ex.: psychotropes, antibiotiques) selon le sexe ou l âge des patients, mais leurs résultats ne peuvent pas être étendus à la prescription d innovation. 32

32 Les comportements à risque du patient (toxicomanie, éthylisme, tentatives suicidaires médicamenteuses, etc.), son statut socio-économique et ses capacités intellectuelles, peuvent être à l origine de mésusage ou de non-observance du traitement et comportent per se des contreindications à la prescription d un nouveau médicament. Pour les nouveaux médicaments coûteux ou non remboursés, c est le statut socio-économique (ex.: chômage) ou l appartenance à une couverture sociale du patient qui peut avoir un effet négatif sur la prescription de l innovation (91,139). Le système de santé privé-public, comme en Suède (93) ou en Pologne (111), est parfois à l origine de l inégalité thérapeutique. De nombreuses études montrent que ce statut socio-économique est plus important que le sexe, l âge des patients et le motif médical. Plus il est élevé, plus ils ont une probabilité de recevoir un médicament onéreux innovant (93,111,138,140). Les attentes des patients, réelles ou ressenties par les médecins, peuvent jouer aussi un rôle important, qui a été traité dans de nombreuses études ( ). Le médecin peut céder à la pression de son patient afin de prescrire un médicament dont ce dernier a entendu parler dans son entourage familial ou dans les médias (134,141,145,146), sans que cela ne soit justifié, surtout dans les pays où la publicité sur les médicaments est directement adressée au patient («direct to consumer advertising») (17,147). Les préférences du patient restent indissociables de la décision thérapeutique partagée (66,119,148) Sources d information pour l évaluation des nouveaux médicaments Face au déluge d information, le médecin du XXI ème siècle ressent un besoin d information claire, synthétique, tout en restant crédible, actualisée, pertinente, facilement accessible et peu coûteuse (7,117, ). La recherche d une information se révèle souvent un vrai défi titanesque. L IGAS a donc produit un énorme rapport sur ce sujet en 2007 (7). Selon une enquête de la HAS (75), les trois principales sources d information des médecins sur le médicament sont, dans l ordre, la presse professionnelle, la visite médicale et le Vidal. Il est connu que les sources d information véhiculée par l industrie contribuent à une prescription moins rationnelle, plus volumineuse et stimulent les médecins à adopter rapidement des nouveaux médicaments (7,59,66,84,86). En contrepartie les médecins qui s informent via des sources professionnelles et qui prennent du recul avant d adopter un nouveau médicament, prescrivent moins de nouvelles thérapeutiques à risque (83). Il y a trois catégories de sources d information médicale : littérature primaire, secondaire et tertiaire. 33

33 Sources primaires La littérature primaire, constituée d articles originaux (articles de revues et études), reste une source d information mineure pour la majorité des médecins (117). Les journaux médicaux de publications primaires les plus répandus (à titre d exemple : British Medical Journal, The Lancet et New England Journal of Medicine), ne constituent pas de source d information de préférence des généralistes. Malgré le fait que cette littérature contient l information la plus complète pour se forger une opinion personnelle sur un nouveau médicament, sa lecture reste très chronophage, d accès difficile et souvent onéreux. Elle peut présenter une barrière linguistique étant majoritairement rédigée en anglais. Enfin, par définition abondante, elle est mal adaptée à la pratique et à l actualisation des connaissances en médecine ambulatoire, où une réponse immédiate et non pas exhaustive au cours de consultation est attendue. Par ailleurs, le modèle libéral ne prévoit pas un temps rémunéré de recherche documentaire. Il existe aussi un risque de recevoir une information biaisée. D après une méta-analyse récente de la Collaboration Cochrane, quelles que soient la validité et la puissance des essais publiés, leur interprétation conduit à des conclusions plus favorables, qui favorisent plus facilement la nouveauté qu un ancien produit quand ils sont financés par le promoteur. Les résultats défavorables ne sont pas toujours publiés, ce qui a été abondamment critiqué lors d affaires sanitaires récentes (37,152). Une autre méta-analyse publiée en 2006 a conclu que les résultats d une étude dépendent directement du type de financement de l étude, avec davantage des résultats en faveur du médicament expérimenté en cas d études sponsorisées par l'industrie (153,154). Dans le contexte actuel de divulgation des conflits d intérêts, la crédibilité scientifique des journaux médicaux de publications primaires est également de plus en plus contestée (103,155,156) Sources secondaires Les sources secondaires comme les travaux de synthèses de type revue systématique ou métaanalyses, même si plus accessibles et faciles à assimiler, laissent les doutes quant à leur validité scientifique, étant parfois rédigées par des rédacteurs fantômes («ghost-writing») et ne sont pas d utilisation habituelle (111,117) Sources tertiaires En revanche, les médecins utilisent beaucoup les sources tertiaires comme les revues médicales généralistes, les livres, les manuels et les recommandations (117). La presse médicale constitue aujourd hui une des principales sources de l information sur les nouveaux médicaments pour 93% des médecins généralistes (7,157) et revendique jouer un rôle prépondérant dans la FMC des praticiens (78,149). Parmi les producteurs d'information tertiaire, l'industrie pharmaceutique est largement représentée. En effet, de nombreux titres de la presse médicale sont commandités par 34

34 l industrie pharmaceutique par le biais de la publicité, ce qui met en question l impact de ce financement sur l indépendance rédactionnelle (7,103). En France, à côté d une presse vivant des subsides de l industrie, il y a aussi une presse indépendante qui ne cesse d informer ses abonnés de l inutilité et de la dangerosité potentielle de certaines nouveautés thérapeutiques. Cette dernière est représentée par «La revue Prescrire», «Médecine», «Exercer», «Pratiques, les cahiers de la médecine utopique», dont la mission est de diffuser une information de qualité, synthétique, mais fiable et adaptée aux besoins des praticiens. Les médecins ont aussi un accès aux revues francophones, comme la revue belge «Minerva», d accès gratuit sur Internet 12. Les résultats d une enquête 13 de l Unaformec 14 de 2008, présentées dans la Figure 2, illustrent les préférences des généralistes pour les sources tertiaires d information, avec une prédominance des périodiques, Internet et la HAS (117): Périodiques ' ' 105 Contact téléphonique ' 48 Google ou similaire 103 Sociétés savantes 43 l-ias B8 Medline 3? Llv res Afssaps un0 72 Ê21 Cochrane Library CISMeF 49 TVI Rama.ii-4:--i Ré pondre directement à la question 105 Fournir une information exhaustive 35 Miquage par le niveau de preuve 8.2 Correspondre aux pratiques des correspondants 26 locai.ix Refléter le plus possible les résultats desétudes B2 Transcrire obligatoirement les résultats des études 19 scientifi ues scientifi ues Guides pratiques écrits par des experts 97 Lignes de conduites tirées sans interprétation 51 de ces résultats Recommandations de spécialistes 83 Résultats des travaux onqinaux 17 Hé sultats de svnthèse tvpe revue Svstématique ou méta-analvses 65 Mmque de temps ltt Données non pertinentes par rapport àla question 43 Grand volume d'information msponible 77 Non-forrnation à la lecture critique 43 Vafidité non vérifiable des données accessibles 66 Absence de synthèse des résultats des études 32 scientifiques I Difficultés d'identífication dessources I 60 I Validité douteuse de ces données I 22 I Absencede source identifiée Absence de données se rapportant à la question 21 _ 48..,, Barrière de la langue Coût financier FMC centrée sur ma pratique T3 N'importe quel outil palliant aux difticultés 51 mentionnées Information directement accessible d urant la consultation 70 Outil personnel consultable à mon gré 39 Sites web utilisait des mots clés proches 65 Prestataires de services indépendants répondant 14 de ma pratique directement à mes probl! mes Figure 2 : Médias utilisés et démarche de choix (nombre de réponses par proposition). Source : Revue Médecine, Accesible sur: 13 Etude quantitative transversale déclarative auprès de 809 médecins généralistes adhérents à l'unaformec Rhône-Alpes avec un effectif de 137 participants, sur les besoins et les sources d information des médecins généralistes, menée du 15 mars au 15 mai Union nationale des associations de formation médicale et d évaluation continue (Unaformec). 35

35 Internet et outils électroniques Internet est bien rentré dans la pratique médicale, comme source d information sur les médicaments et les nouveautés, mais également pour communiquer avec d autres médecins généralistes via des forums de discussion, des blogs. L évolution de la technique et le besoin de l information immédiate se traduit par une forte informatisation des médecins avec un accès à Internet chez près de 90% des praticiens (117). En effet, il est devenu un outil professionnel de la nouvelle génération des médecins de «santé 2.0». Selon les résultats des baromètres «Web et Santé» réalisés par Hopscotch-Listening Pharma 15, 96% des médecins généralistes se servent du moteur de recherche Internet Google pour trouver des informations médicales, dont 25% plusieurs fois par jour (158). Dans le cadre de la recherche professionnelle, les médecins privilégient des sources d information officielles, d ordre scientifique ou sur les produits. Parmi les sites disponibles sur le web, ceux qui offrent une information traitée sont plus consultés (site HAS 14 % et Univadis 16 11%) (158) que des sites permettant d accéder aux sources originales type Medline ou Cochrane (117). Pour répondre au besoin de la hiérarchisation de l information, des développeurs de moteurs de recherche ont construit des outils et des catalogues pour professionnels de santé qui recensent des articles, cours, recommandations, forums. A titre exemple : Archimedox, CISMeF, Entremed, etc. Les données d une enquête d IPSOS de 2007 sur l information médicale sont assez surprenantes, car seuls 13% des médecins ont déclaré utiliser Internet comme source d information sur le médicament (159). Des bases de données électroniques des médicaments, un autre outil dédié aux praticiens, intègrent les informations produites par les autorités officielles sur les produits de santé, des informations scientifiques produites par les sociétés savantes et toute autre information sur le médicament. Il existe aujourd'hui trois bases codifiées et structurées utilisées par les médecins : deux privées (Vidal et Claude Bernard) et la troisième publique (Thériaque). Le Centre Cochrane Français 17 est un site de la Collaboration Cochrane, qui est une organisation internationale, indépendante à but non lucratif. Son objectif est d'apporter des informations actualisées de haute qualité sur l'efficacité des interventions en santé. Créé en 2010 à l'hôpital Hôtel-Dieu à Paris, le Centre Cochrane Français fait partie des 14 centres de la Collaboration Cochrane dans le monde. 15 Etude réalisé conjointement par l Institut d études spécialisé Listening Pharma et l agence de communication Hopscotch Digital. Les informations sur les médecins proviennent d'un questionnaire internet rempli durant la première quinzaine d'avril par une centaine de médecins généralistes, issus d'un panel représentatif. 16 Univadis est un site d actualité médicale proposé par le laboratoire MSD. 17 Accessible sur: 36

36 Il y a aussi plusieurs sites belges concernant le bon usage des médicaments. Le site «Farmaka» 18 est un guide indépendant pour une utilisation rationnelle des médicaments chez des patients âgés en faisant des choix économiquement responsables. Le Centre Belge d'information Pharmacothérapeutique (C.B.I.P.) 19 constitue un répertoire des médicaments en ligne avec des mises à jour régulières Recommandations professionnelles En France, il existe différents types de recommandations professionnelles émises par les autorités sanitaires, plus ou moins formalisés selon la méthodologie employée: recommandations de bonne pratique, conférences de consensus, fiches de bon usage du médicament, guides des affections de longue durée, guides d évaluation, documents d information, fiches méthodologiques, etc. Toutes ces références sont produites pour aider les praticiens à choisir les soins appropriés, harmoniser les pratiques médicales en se fondant sur les meilleures données scientifiques actuelles. La loi du 13 août 2004 assigne un rôle primordial à la HAS en matière d information médicale. Nombreux médecins qui désirent baser leur pratique sur les règles de l EBM, se tournent prioritairement vers les recommandations et les guides de pratique édités par la HAS, qui joue un rôle important dans la prescription médicamenteuse (117). Pourtant, suite aux affaires sanitaires, la légitimé scientifique de ces recommandations et surtout l indépendance de l expertise en charge de leur élaboration à l égard des industriels du médicament ont été mises en question. Cette problématique est présente dans le monde entier (111). Dans un article canadien de la Revue de Médecine Générale on trouve aussi : «L industrie et les agences du médicament ont perdu la confiance d observateurs avertis» (37). Selon des analyses des recommandations européennes et américaines, plus des trois quarts des participants avaient des relations avec l'industrie, qui n'étaient que rarement déclarées (65,160). Les études ont aussi analysé l attitude des médecins en matière de prescription par rapport aux recommandations (135,161). Les résultats d une étude australienne soulignent l importance des recommandations sur la prescription thérapeutique dans la pratique des généralistes, mais aussi leur nécessité d être rédigées par des MG, donc mieux adaptées à l exercice (162). Les médecins généralistes peuvent trouver des recommandations non adaptées à la réalité de la consultation ou non fiables (163). Certains médecins suivent les recommandations non comme une source d information, mais comme un gage de sécurité, une sorte de protection juridique (164). Les petits prescripteurs ne prennent pas le risque de prescrire des médicaments qui ne font pas l objet de recommandations ou de consensus d experts (59). 18 Accessible sur: 19 Accessible sur: 37

37 Industrie pharmaceutique L'industrie pharmaceutique joue un rôle crucial dans le développement, la fabrication et la distribution des médicaments. Dans de nombreux pays, elle est également devenue la principale source de financement de la FMC et de la recherche (54). Toutefois, il y a souvent une contradiction entre la recherche de retour sur investissement et l intérêt des patients, comme entre l information promotionnelle et l information scientifique. Même si l industrie pharmaceutique n est pas la seule source d information pour les médecins, elle occupe une place importante (13,37,54,66,116,165), surtout dans le cadre des médicaments nouvellement commercialisés. Son activité d information la plus visible auprès des professionnels de santé sur le médicament se manifeste par la visite médicale et la publicité Visite médicale Plusieurs études, menées entre autres par l IRDES (ex-credes), ont prouvé que la visite médicale est un déterminant majeur de la prescription des nouveaux médicaments, peu importe leur classe thérapeutique (6,7,13). De plus, les efforts de l industrie sont parfaitement corrélés aux ventes qu elle réalise (3,6). Selon le rapport de l IGAS de 2007, la visite médicale est également le premier outil de promotion pour l industrie pharmaceutique, le plus direct, qui y consacre plus de 70% de son budget marketing. Les firmes dépensent environ 3 milliards d euros par an à la promotion de médicaments en France, et au minimum euros par médecin généraliste, rien que pour la visite médicale. Cette part (75%) est en France plus importante que dans le reste de l Europe (68%) et aux États-Unis (59%)(7). Dans ce rapport toujours d actualité, l IGAS a constaté que l information provenant de l industrie pharmaceutique, notamment celle véhiculée par la visite médicale, est efficace sur le plan commercial, mais scientifiquement biaisée (7,149,165). L information donnée par les visiteurs médicaux est loin d être neutre, ayant une tendance à survaloriser des médicaments récents et dévaloriser ses anciennes alternatives (165,166). Dans le même rapport de l IGAS, seuls 3 % à 5 % des généralistes ne reçoivent aucun visiteur, les trois quarts des médecins qui reçoivent des déléguées ont une image favorable de la visite médicale. Malgré le recul critique de certains médecins, la visite médicale reste toujours une des principales sources d information des médecins sur le médicament, appréciée par leur côté social (116) et gratuit (165) Publicité L industrie pharmaceutique utilise toutes les stratégies possibles pour promouvoir ses médicaments. La publicité est un moyen important de leur politique commerciale (147,167). Actuellement, les firmes pharmaceutiques ont une ambition d accompagner les patients, par leur éducation, la promotion du bon usage des médicaments et le soutien à l observance. Néanmoins, la publicité directe auprès des patients est pour l instant interdite en France. Par contre, la présence de la publicité des médicaments dans la presse médicale ne choque plus personne. Sa présence est aussi naturelle que le financement de cette presse par l industrie pharmaceutique. 38

38 Il est normal de promouvoir des médicaments récemment commercialisés par le biais de la publicité, tant qu elle reste claire, transparente et objective. Or, la concurrence entre les firmes pharmaceutiques rend cette mission difficile Conclusion sur la prescription Comme présenté dans le chapitre ci-dessus, la prescription d un nouveau médicament est un processus très complexe et influencé par plusieurs déterminants interdépendants : médicaux, sociaux, culturels et psychologiques. Plusieurs acteurs y jouent un rôle important : le médecin, son entourage, le patient et l industrie pharmaceutique. Hemminki (134) et Denig ont tenté de modéliser ce processus, pour mieux visualiser une grande variation des pratiques entre les médecins [Annexe IV et Annexe V] (133). La littérature internationale confirme que les sources d information indirectes sur le médicament (information secondaire par le biais de la presse médicale, la FMC et la visite médicale) sont plus utilisées que celles de provenance directe (des publications primaires). 39

39 4 RAPPEL SUR LES ANTICOAGULANTS ORAUX ET LES PATHOLOGIES THROMBO-EMBOLIQUES Dans cette partie nous faisons un rappel ainsi qu un état des lieux sur les anticoagulants oraux disponibles à l heure actuelle en France et les pathologies les plus courantes traitées par ceux-ci. 4.1 ANTIVITAMINES K (AVK) Dans l antiquité ainsi qu au XVIII ème siècle on croyait que la coagulation sanguine était due au froid ou à l exposition du sang à l aire (168). Ce n est qu en fin de XIX ème siècle que les scientifiques découvrent les facteurs de la coagulation, pour qu au XX ème siècle se développe la théorie de la coagulation, contribuant à la découverte des traitements anticoagulants (9). Les antivitamines K sont commercialisées dans le monde depuis plus de 60 ans. Elles appartiennent à la famille des anticoagulants «conventionnels» et se caractérisent par une prise orale exclusive Pharmacologie Mécanisme d action Les antagonistes de la vitamine K altèrent de façon indirecte, par l inhibition de la gammacarboxylation (en inhibant l activité de 2 enzymes : la vitamine K époxyréductase et la vitamine K réductase), la synthèse hépatique des formes actives des facteurs de la coagulation vitamine K- dépendants (facteur II, VII, IX et X) et des inhibiteurs de la coagulation (protéine C et S). En l'absence de vitamine K, les protéines synthétisées sont des précurseurs inactifs de ces facteurs : les PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonists) (10,169,170). Le délai et la durée d action des AVK résultent de la rapidité de la décroissance de la concentration plasmatique des formes actives des facteurs de la coagulation, ce qui dépend du degré d'inhibition de leur synthèse et surtout de leur demi-vie. La durée d action, contrairement au délai de début d action, dépend aussi des caractéristiques pharmacocinétiques propres des AVK (molécules à demivie courte et longe) (171). L activité antithrombique des AVK est principalement liée à l effet sur la prothrombine (facteur II), induisant une hypoprothrombinémie dans les 36 à 72 heures après leur administration orale. La réversibilité de l action dépend à la fois de la demi-vie d élimination du médicament et de celle des facteurs vitamine K dépendants. Du fait de leur délai d action, les AVK sont administrés en relais d une héparine ou du fondaparinux Pharmacocinétique Les AVK sont des substances liposolubles d où leur excellente et complète absorption digestive, qui peut être cependant diminuée par l'administration simultanée de pansements digestifs et de 40

40 cholestyramine. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 6 heures après l absorption orale. Dans le plasma, 90 à 99% des AVK (selon la molécule utilisée) sont fixés aux protéines plasmatiques, majoritairement à l albumine. Seule la fraction libre plasmatique est active donc toute modification de la concentration plasmatique d'albumine va modifier l'intensité de I'anticoagulation : - hypoalbuminémie (patient âgé ou dénutri), nécessitant de moindres doses des AVK; - tout médicament déplaçant les AVK de leur site de fixation, ayant un effet potentialisateur (ex. : l aspirine à dose élevée, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, le clofibrate et certains diurétiques). L'élimination des métabolites des AVK, après leur dégradation enzymatique hépatique préliminaire, est principalement urinaire et digestive. Leur intense catabolisme microsomale (CYP 2C9, 3A4, 1A2) est à l origine de la majorité des interactions médicamenteuses, en lien avec des inducteurs et des inhibiteurs enzymatiques (171). Contrairement à l'héparine, les AVK passent la barrière placentaire et peuvent être tératogènes au premier trimestre avec un risque hémorragique chez la mère et le fœtus durant toute la grossesse Molécules disponibles Trois molécules de la classe pharmacologique des AVK sont commercialisées en France et possèdent un schéma commun d autorisation de mise sur le marché (172). Leurs spécificités sont détaillées dans le Tableau 1. Famille pharmacologique Dénomination commune Nom commercial Dosage Forme Demivie Délai d'action Durée d'action Dérivés coumariniques Acénocoumarol Warfarine Sintrom 4mg quadrisécable Minisintrom 1mg sécable Coumadine 5mg sécable Coumadine 2mg sécable 9 h h 1 à 2 jours 2 à 3 jours 2 à 3 jours 3 à 5 jours Dérivés de l'indanedione Fluindione Previscan 20mg quadrisécable 31 h 1 à 3 jours 3 à 4 jours Tableau 1 : Médicaments antivitamines K disponibles en France. Il existe un assez large consensus professionnel pour recommander le choix des AVK à demi-vie longue, considérant qu ils permettent un meilleur équilibre du traitement (171,173). 41

41 Interactions des AVK Interactions alimentaires L effet d action des AVK résulte d un équilibre entre la vitamine K et l AVK. Tout facteur susceptible de modifier le cycle normal de la vitamine K et toute modification de son apport (qui lui-même dépend des mécanismes exo- et endogènes), peut interférer sur l efficacité ou devient un facteur de surdosage en AVK : carence en vitamine K par défaut : - d apport alimentaire, - d absorption (ictère par rétention qui résulte un manque de sels biliaires), - de synthèse endogène par les bactéries saprophytes (traitements antibiotiques oraux au long cours, troubles du transit intestinal)(174); apport augmenté par l alimentation riche en vitamine K (ex.: choux, crudité, avocats, brocolis, choux-fleurs, choux de Bruxelles, épinards, fenouil, laitue et tomates, carottes, foie, abats, préparations de phytothérapie p.ex. millepertuis, gingko biloba) (24,171). Les aliments à teneur élevée en vitamine K sont autorisés, mais leur consommation doit être régulière et sans excès pendant la durée du traitement (175). La prise d'alcool est déconseillée, car l'intoxication chronique entraîne une diminution d'efficacité des AVK par induction enzymatique Interactions médicamenteuses Un grand nombre de médicaments interfère avec le métabolisme et la pharmacocinétique des AVK, en potentialisant (inhibiteurs enzymatiques, ex. : métronidazole, miconazole) ou diminuant leurs effets (inducteurs enzymatiques, ex. : phénobarbital, méprobamate, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) (24,176). Les autres mécanismes de ces interactions sont liés à l effet propre des médicaments qui agissent eux-mêmes sur la coagulation (aspirine, antiplaquettaires, héparines, nouveaux antithrombotiques, AINS), soit à la concurrence dans la liaison avec des albumines (cf Pharmacocinétique) [Annexe VI] (171). La liste complète des médicaments interagissant avec les AVK est éditée par ANSM le 31 juillet 2013 et disponible dans le «Thesaurus des interactions médicamenteuses» 20, rubrique: anticoagulants oraux. Les interactions médicamenteuses des AVK sont à l origine des événements iatrogènes médicamenteux de ces molécules, surtout chez les patients polypathologiques et polymédicalisés, soit dans le cas de l'automédication (26,177,178). Toute modification thérapeutique (introduction, changement de posologie ou arrêt d un autre médicament) doit faire contrôler l INR (International Normalized Ratio) 3 à 4 jours après. Pour les associations déconseillées, mais inévitables, le rythme de contrôle de l INR doit être plus rapproché pendant toute la durée de l association (24,179). L'éducation du patient est une étape essentielle à l'introduction d'un traitement par AVK. 20 Disponible sur le site : 42

42 Effets indésirables Au-delà des accidents hémorragiques (cf Risque hémorragique des traitements antithrombotiques ), les AVK présentent d autres effets indésirables, plus rares: manifestations immunoallergiques (œdème de Quincke, cytopénie, vascularite allergique, éruptions cutanées, atteinte hépatique), troubles gastro-intestinaux (diarrhées), alopécie, nécrose cutanée (très rare et précoce), arthralgies isolées (24,180) Indications des AVK En raison de leur délai d action, les antivitamines K ne sont pas utilisés en traitement d'urgence, mais de 2 ème intention, en relais d'un anticoagulant parentéral (héparine ou héparinoïde) avec une courte période de recouvrement. Les indications aux AVK, validées par des études cliniques ou un consensus professionnel, sont les suivantes (172,181): Cardiopathies emboligènes : - Prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certaines fibrillations auriculaires, certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires. Infarctus du myocarde : - Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués (thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène) en relais de l'héparine ; - Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde, en cas d'intolérance à l'aspirine. Maladie thrombo-embolique veineuse : - Traitement curatif des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine. - Prévention des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche Surveillance du traitement par AVK Surveillance biologique Afin de garantir une sécurité optimale lors de l'utilisation des AVK, et compte tenu la grande variabilité inter- et intraindividuelle de la réponse aux AVK, la réalisation régulière de tests biologiques de surveillance est impérative, afin d adapter la dose optimale à chaque patient. La surveillance biologique d un traitement par AVK s effectue avec un temps de Quick converti en INR, avec tenue d un carnet de suivi de l INR. La surveillance biologique de l anticoagulation des AVK par INR est indispensable : - pour vérifier l efficacité du traitement ou la prise du médicament (observance), - pour rechercher un surdosage asymptomatique ou en cas d hémorragie, 43

43 - pour vérifier l équilibre du traitement en cas de modification des traitements associés, - en période pré et post-opératoire: chirurgie ou procédure invasive. Des zones thérapeutiques autour de valeur cible de l'inr sont définies en fonction de l'indication du traitement par AVK (fenêtre thérapeutique étroite). Ces zones tiennent compte de l'importance à la fois du risque thrombotique et du risque hémorragique (173,182). Dans la majorité des situations, un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché (171,179,183). Un protocole validé a été proposé par la HAS en ce qui concerne la conduite à tenir devant un résultat trop élevé d INR (184) Surveillance clinique Le suivi du patient sous anticoagulant repose aussi sur une évaluation clinique, en réévaluant régulièrement le risque thromboembolique et le rapport bénéfice-risque du traitement anticoagulant, en s assurant que le patient et son entourage ont bien compris les mesures de surveillance et le traitement ainsi que la prise en charge est adaptée Marché des anticoagulants oraux Etat des lieux de la prescription des AVK en France En 2011, en France la population traitée par AVK représentait plus de 1,1 million de personnes soit plus de 1,8 % de la population totale, dont de très jeunes enfants (24). La consommation annuelle des AVK a doublé les 10 dernières années, avec 13,8 millions de boites d AVK vendues en 2010 [Figure 3] (24) Mrctriebbnilnu _ _ «-I- Nouveaux Pnlicoag 2 0 rl i i i i i i i r-lfi-l-i-ifi Année Evolution des ventes dhnticoagulants oraux (AVK. dabigatran et rivuroxaban) Figure 3 : Evolution des ventes des anticoagulants oraux, d après ANSM Le nombre de patients sous AVK va s'accroître dans les prochaines années (21). Le vieillissement de la population et l'augmentation de l'incidence des pathologies cardio-vasculaires sont les principales raisons de cette évolution. D après les données de l ANSM de 2011, près de 12% des sujets âgés plus 44

44 de 75 ans étaient traités par AVK en France, contre 5% des ans et moins de 2% en dessous de 65 ans (24). Dans la littérature, le taux de prescription des AVK chez les patients en fibrillation auriculaire, quel que soit l âge, varie de 28 à 64 % selon les études ( ). La fluindione, qui a reçu l AMM en 1988, est la molécule la plus prescrite en France (81,4% des bénéficiaires et 3,85 millions de prescriptions en 2011) (22,24,190) [Figure 4], devant l acénocoumarol (16% en 2000) (191). La warfarine ne représente que 9,5% des prescriptions en 2011 (24) (vs 3% en 2000), alors qu elle est l antivitamine K la plus utilisée dans le monde et la plus étudiée, étant la molécule de référence dans la plupart des études internationales. Base de remboursement Boites Figure 4 : Marché des AVK en France. Source : données statistiques Medic'AM de la CNAMTS (d après Mr Thierry Lagadec 23/04/2013) 21. Les AVK sont majoritairement prescrits dans une pathologie cardiologique et une maladie thromboembolique, dont les indications thérapeutiques principales sont ( ): - les arythmies cardiaques et prothèses valvulaires (53 à 56% des prescriptions), - la maladie thrombo-embolique (5,4 à 23%), - l insuffisance cardiaque (3,9%), - les cardiopathies ischémiques (3,9 à 13%). La population concernée par AVK est âgée, polypathologique et généralement polymédiquée (22,173) Ê _-4 25 ooo ooo 6. ë_.,_,._î-4 s ooo ooo, --o--" O sooooooe-.,.μ--*i 2mooœ 1OU0000\' ne zoos A""é Rôle du médecin généraliste Le médecin généraliste est situé au cœur du traitement anticoagulant, étant responsable d une surveillance, une adaptation du traitement, ainsi qu une réévaluation régulière du risque thromboembolique et le rapport bénéfice-risque du traitement anticoagulant (32). En général, le traitement par anticoagulants oraux est initié par un médecin spécialiste (le plus souvent un cardiologue) soit en milieu hospitalier (78-95%). Toutefois, en médecine de ville les médecins généralistes -I- COUMADINE -O- PREVISCAN SINTROM Bt MINISINTROM Uriës Années instaurent régulièrement ce type de traitement, étant les principaux 21 Disponible sur : 45

45 prescripteurs (73,6% à 79% des ordonnances) et en assurant dans plus de 90% des cas le suivi, le renouvellement de l ordonnance et l éducation du patient (22,23, ) Iatrogénie des AVK La survenue des manifestations hémorragiques et thrombotiques est liée à la qualité de l équilibre thérapeutique de l anticoagulation, et ce dernier peut être mis en instabilité en fonction des circonstances cliniques du patient, les interactions médicamenteuses et les maladies intercurrentes. Malgré des contrôles réguliers d'inr et les ajustements de posologie qui en découlent, les AVK sont souvent à l origine des événements indésirables. Ils demeurent la 1 ère cause d'accident iatrogène par accidents hémorragiques, à l origine des effets indésirables graves (31% en 2009)(25) et des hospitalisations pour effets indésirables (12,3% en 2007, ce qui représente environ patients par an en France) (22,26,184,196). Ceci serait la cause de décès par an et le coût estimé serait de 305 millions d Euros (24). La prise en charge des patients traités par AVK représente donc un enjeu majeur de santé publique. Deux enquêtes réalisées par l AFSSAPS en 2000 et 2003 ont montré que pendant environ la moitié du temps, l INR des patients n était pas dans sa zone thérapeutique, ce qui peut être potentiellement une source d hémorragies ou de complications thromboemboliques (22,197). Elles ont aussi pointé des raisons de la mauvaise observance du traitement anticoagulant, due à un défaut d éducation thérapeutique. L efficacité des AVK reste discutable, car le pourcentage de temps passé dans l intervalle thérapeutique est évalué en général à moins de 60% en pratique courante (189,198,199). Du fait du potentiel iatrogène des AVK, leur utilisation fait l objet de plusieurs campagnes d information et recommandations de l ANSM (ex-afssaps) (22,24,26,172,179) et de la HAS (184). La pise en charge de surdosage et de saignement sous AVK est protocolisée, notamment par les recommandations éditées en 2008 par la HAS en collaboration avec Groupe d'etude sur l'hémostase et la Thrombose (GEHT) (200). Certains pays ont développé des structures de soins spécialisées dans le suivi des patients traités par AVK appelées cliniques d anticoagulants (CAC) (193). De plus, les praticiens peuvent se procurer des logiciels d aide à la prescription. Le risque hémorragique des AVK est à la fois une source de iatrogénie comme de leur sousprescription voire abandon par les patients (187,201) Sous-prescription des AVK En raison des nombreuses limites d'acceptabilité, des interactions, de la surveillance contraignante, et malgré de solides preuves d'efficacité (202,203), il existe une sous-prescription des AVK, surtout au sein de la population âgée. Leur taux de prescription varie de 30 à 70% (selon les études observationnelles) parmi les patients à haut risque thrombo-embolique ( ,201, ). 46

46 Plusieurs éléments, volontaires comme involontaires, peuvent expliquer ce phénomène: âge supérieur à 80 ans ( , ), syndrome gériatrique (polypathologie, perte d'autonomie, fragilité), troubles de l équilibre et risque de chute (187,213,214), mauvaise observance et troubles cognitifs (210,212,215), la barrière de langue ou isolement social (185), proximité du patient, type de FA (les AVK sont moins prescrits en cas de FA paroxystique qu en cas de FA persistante ou permanente) (188,189), difficulté de contrôle des INR à la sortie de l hôpital (189), hypertension artérielle (HTA) non contrôlée, le lieu de prescription (hôpital, département) (185,186), antécédents d hémorragie (notamment cérébrale ou digestive) (187,201,203,213,216,217), refus du malade. Le non-recours aux AVK est rarement expliqué par un seul argument, mais l association de plusieurs facteurs (218). L'âge du patient et le risque de complications hémorragiques sont les deux éléments qui ont un impact majeur sur la prescription d'anticoagulants oraux (125,209,219,220). D'une manière générale, plus l âge du patient est avancé, plus le risque hémorragique est perçu comme élevé. Le risque de saignement pour cause de chute est également souvent surestimé (209,221). Les arguments de non recours aux AVK diffèrent selon la spécialité du médecin (23), ce qui reflète la différence de perception du risque iatrogène entre les généralistes et les cardiologues [Annexe VII]. Ce non-recours aux AVK est expliqué d ailleurs par une méconnaissance des scores de risque et des recommandations par des praticiens (222,223), une difficulté à estimer le risque hémorragique, ainsi qu un mauvais jugement du bénéfice avec surestimation du risque hémorragique (216). En conséquence, par crainte d'une complication hémorragique, les praticiens soit ne se décident pas à prescrire les AVK (cas d abstention thérapeutique selon la règle «primum non nocere»), soit se contentent d'un taux d'anticoagulation inefficace (INR inférieure à 2) (125,205,220), soit proposent de l aspirine (ASA) (148,201,224), alors que le risque hémorragique de l ASA à plus de 80 ans est équivalent à celui des AVK, avec une efficacité nettement inférieure pour le risque thrombotique (225,226). Ce choix thérapeutique est d ailleurs toujours sujet à controverse. Une récente étude épidémiologique de cohorte publiée en 2013, portant sur la prescription des anticoagulants chez des patients avec une FA suivis au sein des pratiques des médecins généralistes en Angleterre sur la période d environs 3 ans et comportant patients en FA connue, montre qu un tiers des patients éligibles aux AVK au vu d'un rapport bénéfice-risque très favorable, ne les reçoivent pas, et parmi ceux patients 79,9% sont mis sous un traitement antiplaquettaire (201). Bien évidemment ces facteurs de sous-prescription ne constituent pas des contre-indications formelles aux AVK, mais plutôt des craintes subjectives de complications iatrogènes de la part des médecins prescripteurs et en majorité non prouvées par les études (219). L explication de ce phénomène est abordée plus en détail dans le chapitre Déterminants liés au médecin. 47

47 4.2 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NACO) A la recherche d un «anticoagulant idéal» Ces dernières années les laboratoires pharmaceutiques se sont aventurés dans la recherche d un anticoagulant idéal. Les AVK et les héparines ont constitué, pendant des décennies, les thérapeutiques de choix et de référence dans la prévention et dans la prise en charge des accidents thromboemboliques, faute d alternatif. Cependant, au regard des inconvénients et des risques liés aux AVK, ainsi que les limites d administration des anticoagulants injectables, le besoin d une nouvelle molécule, dénuée des contraintes des anticoagulants disponibles sur le marché, s est fait sentir. D autant plus que les indications de traitement anticoagulant au long cours sont une garantie pour l industrie pharmaceutique de «fidéliser» les patients sous ce traitement et par la suite de rentabiliser leur investissement. Pour cela, différentes étapes de la cascade de la coagulation ont été ciblées, en se concentrant sur deux mailles les plus stratégiques : le facteur X et la thrombine, point de rencontre de la voie intrinsèque et de la voie extrinsèque ainsi que «l enzyme clé» de la coagulation. Les caractéristiques recherchées d un anticoagulant idéal sont les suivantes ( ): Voie orale, en une seule prise journalière et en une dose unique Rapport bénéfice / risque élevé (grande efficacité sur réduction des événements thromboemboliques et sécurité avec faible taux d événements hémorragiques) Inhibition des facteurs de coagulation libres et liés au caillot Profils pharmacocinétique et pharmacodynamique prévisibles Délai d action rapide et fenêtre thérapeutique large Effet rapidement réversible Pas d ajustement de posologie et pas de surveillance biologique En cas d urgence : mesure du taux sanguin facilement accessible, rapide et fiable Absence d interactions médicamenteuses et alimentaires, Vitesse d élimination indépendante de la fonction rénale ou hépatique, dont une élimination rénale non exclusive Disponibilité d'antidote en cas de surdosage Coût acceptable Les caractéristiques existantes des NACO apportant une amélioration par rapport aux anticoagulants sont les suivantes (231): Origine synthétique Voie orale Action rapide, évitant souvent un traitement héparinique préalable Meilleure stabilité métabolique et fenêtre thérapeutique large Dose fixe, sans nécessité d une surveillance biologique de routine, ni d ajustement régulier de posologie Cibles directes : thrombine et facteur X activé (Xa) 48

48 4.2.2 Présentation des NACO Contrairement aux anciennes molécules anticoagulantes comme les héparines, le fondaparinux ou les AVK, les nouvelles molécules agissent de façon spécifique et directe sur les facteurs de la coagulation activés. Deux cibles font l objet d une inhibition, étant à l origine de deux classes des NACO [Figure 5]: la thrombine (facteur IIa) : antithrombine (anti-iia); le facteur X activé (Xa) : anti-xa. Anticoagulants oraux directs TFlFV la `. FX FIX.5 `Î~"i$ " a Fviiia 1 Fixa Î * _ Anti-Xa directs " Fxa ' - rivaroxa ban (Xa relto ) Prophylaxie ETEl/, chirurgie orthopédique II FVa Prévenrion des Avc, FA Traitement TVP et EP ii_'._ "" H -apixaban (Eliquis ) ` -'~*"' Prophyiaxie E TEV en chirurgie orthopédique Prévention des AVC dans la FA AIIÎÎ-Ha dîl' CÎS Î, F a - dabigatran (Pradaxa ),uî,i,,,,.» Prophylaxie E TEV, chirurgie orthopédique f 2=**,, Prévention des AVC, FA _, 7 * ' " Fibrinogène Î> Fibrine Figure 5 : Les cibles des NACO dans la cascade de coagulation. Source : Groupe Thrombose 22..ia f Les trois NACO disponibles en France ont en commun les caractéristiques suivantes (10,232): - origine synthétique et petite taille (peuvent agir au sein du thrombus), - administration orale, - inhibiteurs directs et hautement sélectifs d un facteur activé de la coagulation, - doses fixes et ne nécessitant pas de contrôle biologique, - action rapide (l effet anticoagulant est obtenu rapidement, en 1 à 4 heures), - demi-vie d élimination courte (environ 12 heures), ce qui permet une disparition rapide de l effet anticoagulant, mais en contrepartie nécessite une bonne observance de la part du patient, - élimination majoritaire rénale, variable selon les molécules (contre-indication absolue pour ces molécules en cas d insuffisance rénale sévère), - fenêtre thérapeutique assez large, pas d adaptation posologique a priori (sauf âge, poids, fonction rénale), - pas de surveillance biologique de routine, 22 Disponible sur: 49

49 - pas de tests spécifiques ni de dosage permettant d évaluer la coagulation en cas d un acte invasif, d hémorragie, de récidive embolique (en cours de développement), - toutes ces molécules perturbent les tests classiques d hémostase, - interactions médicamenteuses inévitables : toutes ces molécules sont des substrats de transporteurs d efflux (notamment la glycoprotéine P) et des cytochromes P450 (notamment 3A4) pour les inhibiteurs du facteur Xa, - absence d antidote (en cours de développement), - prix élevé. Cette nouvelle famille d antithrombotiques oraux est représentée par deux anti-xa directs (rivaroxaban et apixaban) et un anti-iia direct (dabigatran). Les principales caractéristiques des NACO en comparaison avec un AVK (warfarine) sont détaillées dans le Tableau 2. Tableau 2 : Comparaison des principales caractéristiques des NACO et des AVK. Molécule Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarine Nom commercial Pradaxa Xarelto Eliquis Coumadine Producteur Boehringer Ingelheim Bayer Pharma BMS / Pfizer Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa Fréquence administration Biodisponibilité Vitamin K epoxide reductase 1 à 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour en général 1/j 6,5% prodrogue: dabigatran etexilate > 80% 66% >95% Délai d action 2 h 2-4 h 2-3 h h Demi-vie h (14 17h) 9 13 h 8-15 h 40 h Élimination 100 % forme inchangée et métabolites actifs 50 % forme inchangée 50 % métabolites inactifs 70 % forme inchangée 30 % métabolites inactifs 100% métabolites inactifs Voie d'élimination Rénale : 80% Biliaire : 20 % Rénale : 33 % forme inchangée Rénale : 33 % métabolites inactifs Biliaire : 33 % Rénale : 30% Biliaire : 70 % Rénale : 92% Biliaire : 8 % Métabolisme et transport (Interactions médicamenteuses) P-glycoprotéine (P-gp) CYP 3A4 (32%), 3A5 3A4, 2C8, P-gp CYP 3A4 (15%), P-gp CYP 2C9, 3A4, 1A2 Fixation protéique 35% 92-95% 87% 97% Antidote non non non oui (vitamine K-effet retardé, PPSB-effet immédiat) Hémodialyse oui non non non Surveillance biologique non non non INR La présentation suivante des NACO a pour but de compléter ce résumé en forme de tableau (cidessus) et de cerner les caractéristiques individuelles de ces molécules. 50

50 Molécules disponibles Antithrombines (anti-iia) À ce jour, le dabigatran étexilate (Pradaxa ) est le seul représentant de la famille des inhibiteurs directs de la thrombine, étant un anticoagulant à action anti-iia. Le dabigatran étexilate est une prodrogue inactive hydrolysée par des estérases en dabigatran dans le plasma et le foie, de petite masse moléculaire (227). Son «frère ainé» ximelagatran a été retiré du marché en 2006 à cause de son hépatotoxicité (233) Inhibiteurs du facteur Xa (anti-xa) Cette classe est représentée par deux inhibiteurs directs du facteur Xa : rivaroxaban (Xarelto ) et apixaban (Eliquis ), appelés anti-xa soit «xaban» (234,235) Pharmacologie Mécanisme d action Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Il s agit d un inhibiteur compétitif, sélectif et spécifique, actif par voie orale, qui va se lier de manière rapide et réversible à la thrombine, libre ou liée au thrombus (non accessible au complexe héparine- ATIII) ( ). En bloquant l activité de la thrombine, le dabigatran exerce un effet anticoagulant ainsi qu une action anti-agrégante plaquettaire Rivaroxaban (Xarelto ) et Apixaban (Eliquis ) Le rivaroxaban et l apixaban agissent en inhibant de façon directe [ne nécessitant pas de liaison avec l antithrombine comme dans le cas des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et du fondaparinux], compétitive et réversible le facteur Xa de la coagulation, qu il soit libre, lié aux protéines plasmatiques, ou impliqué dans le complexe de la prothrombinase. Compte tenu de leur mécanisme d action, les anti-xa n ont aucun effet sur les plaquettes contrairement au dabigatran Pharmacocinétique Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Administré par voie orale, l absorption digestive du dabigatran est très mauvaise, d où sa présentation sous forme de la prodrogue estérifiée. Son absorption n est pas interférée par l alimentation, par contre dépend du ph gastrique et peut être diminuée d environs 30% en cas de traitement concomitant par inhibiteurs de la pompe à protons. Les gélules du dabigatran contiennent de l acide tartrique afin d en faciliter l absorption, qui peut être à l origine des effets secondaires dyspeptiques. Il est important d administrer au patient une gélule intacte, non ouverte, afin d éviter une biodisponibilité involontaire accrue du dabigatran. Ainsi, sa biodisponibilité après administration par voie orale est d environ 6,5 %. Le dabigatran est éliminé à 80 % inchangé par le rein, étant à risque d accumulation en cas d insuffisance rénale, ce qui peut être contrebalancé par le fait qu il est dialysable. Il est donc important de vérifier la fonction rénale, en particulier chez les 51

51 patients âgés, avant de leur administrer du dabigatran à dose moindre en cas d insuffisance rénale modérée (10,239) [cf Tableau 2] Rivaroxaban (Xarelto ) Le rivaroxaban est administré par voie orale et sa biodisponibilité est élevée (80 à 100 %)[Tableau 2]. Il est rapidement absorbé, ne présente pas d interactions avec les aliments et peut donc être pris au cours ou en dehors des repas, avec une absorption néanmoins favorisée par l alimentation (240) Apixaban (Eliquis ) L apixaban se caractérise par son élimination majoritairement biliaire et seulement à 25% rénale, ce qui donne un profil plus favorable chez des patients atteints d une insuffisance rénale. Il est présenté sous forme de comprimé pelliculé. Ses caractéristiques son détaillées dans le Tableau Interactions médicamenteuses Il existe des interactions médicamenteuses au cours du traitement par NACO. Ces molécules se caractérisent par une pharmacocinétique dépendante d un transporteur qui est la glycoprotéine P (P-gp), et un métabolisme hépatique dépendant des cytochromes P450 (CYP) pour certains d entre eux, étant à l origine des variations de concentration plasmatique en cas d association avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs des CYP 3A4 et de la P-gp. Ces interactions se traduisent, en cas de prise concomitante des inhibiteurs enzymatiques, par un risque d accumulation des NACO et par conséquent un risque hémorragique accru, ce qui nécessite des adaptations posologiques et des précautions d emploi. À l inverse, une administration d inducteurs enzymatiques peut entraîner des concentrations plasmatiques des NACO diminuées et une perte de leur efficacité, déconseillant certaines associations médicamenteuses (232,241,242) Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Le dabigatran n est pas métabolisé par le cytochrome P450, mais étant transporté dans le sang sous sa forme prodrogue à l aide de la P-gp, la prudence est de mise avec les inhibiteurs de la P- glycoprotéine [ex. : amiodarone, quinidine, macrolides (clarithromycine, érythromycine), vérapamil], ce qui exige une diminution de posologie du dabigatran, et les inducteurs de la P-glycoprotéine (ex. : rifampicine, phénytoine, carbamazépine, millepertuis) sont à éviter. La prise concomitante d inhibiteurs puissants de la P-gp (ex : ciclosporine, tacrolismus, kétoconazole, itraconazole) est contre-indiquée (29). Il n existe pas d interaction connue avec les aliments Rivaroxaban (Xarelto ) et Apixaban (Eliquis ) Le rivaroxaban et l apixaban sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP2J2) et transportés dans les reins et l intestin grâce à la P-glycoprotéine. C est ainsi que le kétoconazole ou le ritonavir peuvent augmenter significativement les concentrations plasmatiques de rivaroxaban et d apixaban et conduire à un risque hémorragique accru. À l inverse, la rifampicine peut amener à des concentrations de rivaroxaban diminuées (234,243). 52

52 Effets indésirables des NACO Risque hémorragique et inconvénients d emploi des NACO Les NACO présentent le même risque hémorragique que les autres anticoagulants (244). Les études RE-LY (245) et ROCKET-AF (246) ont respectivement montré, en dépit des hémorragies intracérébrales moins fréquentes sous NACO, que le taux d accidents hémorragiques graves était similaire pour le dabigatran (2,71% par an pour la dose 110 mg et 3,11% pour 150 mg) et le rivaroxaban (3,60% par an) versus la warfarine (3,36% et 3,45%). Le risque de saignements gastrointestinaux est plus important que sous AVK, de fréquence considérable sous dabigatran 150 mg (247). Compte tenu la nouveauté des NACO, le recul sur leur sécurité d emploi en pratique courante est encore limité. Depuis leurs commercialisations il y a de plus en plus de signalements d événements hémorragiques, voire fatals, non documentés dans le cadre de leurs essais cliniques (29,126,248,249). L absence de surveillance biologique peut favoriser l oubli du risque hémorragique de ces produits et entraîner une iatrogénie importante (244). Les facteurs de risque hémorragique indépendants des NACO sont (31): - insuffisance rénale chronique, - âge > 75 ans et poids < 60 kg. Selon la HAS : «ce sont d autres facteurs de risque de saignement dont il faut tenir compte. Les anticoagulants oraux non AVK sont à éviter dans ces situations par manque de données cliniques chez ces patients et impossibilité d évaluer le degré d anticoagulation» (31) Effets indésirables Indépendamment du risque hémorragique, d autres effets indésirables ont été mis en évidence avec les NACO au cours des essais cliniques (24,31,234): - diarrhée, nausée, douleur abdominale, - atteinte hépatique avec augmentation des aminotransférases hépatiques (surtout avec le dabigatran et le rivaroxaban), - thrombopénie, - infarctus du myocarde (IDM) avec le dabigatran, - prurit, éruption cutanée, - insuffisance rénale (rivaroxaban), - sensations vertigineuses, céphalées (rivaroxaban) Pharmacovigilance et plan de gestion des risques Pour ces raisons détaillées ci-dessus, ces trois molécules font l objet d une surveillance au niveau européen dans le cadre des plans de gestion des risques européens (PGR) post-autorisation de mise sur le marché et d un suivi renforcé de pharmacovigilance au niveau national (24). Selon les résultats de ce suivi, la plupart des accidents liés aux NACO sont hémorragiques, dont 42% d hémorragies graves sous rivaroxaban et 24% sous dabigatran en Des données de pharmacovigilances 53

53 depuis l élargissement des indications à la prévention thrombo-embolique dans la FA - concernant une population plus âgée, polymédicalisée et traitée au long cours - ne sont pas encore publiées. En ce qui concerne les trois NACO, outre les accidents hémorragiques, le PGR européen comporte principalement le suivi des IDM (dabigatran), des atteintes hépatiques, pancréatiques et rénales (rivaroxaban)(24) Essais cliniques Toutes les études cliniques «pivot» avec les NACO ont été conduites avec un objectif premier de non-infériorité, compte tenu de leurs avantages potentiels par rapport au traitement de référence (administration orale, origine synthétique, moindre risque immuno-allergique, mécanismes d action directe plus prévisibles, doses fixes, etc.) (230,250). Dans tous ces essais, les NACO se sont révélés non inferieurs aux AVK, mais sans avantage clinique démontré par rapport à l enoxaparine ni aux AVK sur le plan de la mortalité (251). Dans toutes les indications la Commission de la Transparence leur a attribué un SMR important et la HAS a accordé une ASMR de niveau 4 (amélioration mineure de l apixaban et du rivaroxaban par rapport à l énoxaparine en termes d efficacité de dans la prévention thromboembolique veineuse) et niveau 5 dans les autres indications (234,252,253). Les principaux résultats des études dans le cadre de prévention d AVC en cas de la FA non valvulaire sont présentés dans le Tableau 3 : étude RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE randomisation ouverte double aveugle double aveugle Dabigatran Rivaroxaban Apixaban nombre de patients âge moyen des sujets 71, CHADS2 moyen 2,1 3,5 2,1 score CHADS2 3 32% 87% 30% suivi 2 ans 1,8 an 1,8 an AVC et ES 1,5% (110mg) et 1,11% (150mg) vs 1,69 % 2,12% vs 2,42% 1,27% vs 1,60% AVC hémorragique 0,12 et 0,10 vs 0,30% 0,26% vs 0,44% 0,24% vs 0,47% saignement intracrânien 0,23 et 0,3% vs 0,74% 0,49% vs 0,74% saignement majeur 2,71 et 2,71 vs 3,36 3,6% vs 3,45% 2,13% vs 3,09% Tableau 3 : Etudes pivot des NACO dans la prévention d AVC chez des patients atteints de FA. 54

54 4.2.3 Indications des NACO en France Ces trois molécules ont montré leur non-infériorité par rapport aux AVK dans la prévention des accidents emboliques. Seul l apixaban diminuait la mortalité globale avec une différence significative par rapport à la warfarine. Les AMM ont été attribuées aux NACO sur la base des résultats des essais cliniques randomisés (cf Essais cliniques ). A ce jour, les NACO commercialisés en France ont reçu les AMM dans les indications suivantes (les étude pivot de molécule figurent entre parenthèses) (29): Dabigatran (RE-MODEL (254) et RE-NOVATE (255)), rivaroxaban (RECORD (256)) et apixaban (ADVANCE): La prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG). Dabigatran (RE-LY (245)), rivaroxaban (ROCKET-AF (246)), apixaban (ARISTOTLE (257)): La prévention d accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d embolies systémiques (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque suivants : antécédent d AVC ou d AIT ou d embolie systémique, fraction d éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%, insuffisance cardiaque symptomatique classe NYHA 2, âge 75 ans ou âge 65 ans associé à l une des affections suivantes : diabète de type 2, HTA, coronaropathie. Rivaroxaban ((EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE) (258)): Le traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et la prévention de leurs récidives sous forme de TVP et d'ep chez l'adulte. Le Comité des médicaments à usage humain de l'agence Européenne du Médicament (EMA) a donné un avis favorable, à la base des résultats de l étude ATLAS ACS-2 TIMI 51 (259), à l'extension d'indication du rivaroxaban (Xarelto ) en prévention secondaire en post syndrome coronarien aigu (SCA) avec élévation des biomarqueurs cardiaques chez l'adulte, co-administré avec de l acide acétylsalicylique (ASA) seul ou avec de l ASA plus du clopidogrel ou de la ticlopidine (260). Son AMM est à jour actuel en attente Posologie et schémas thérapeutiques Dabigatran est disponible sous la forme de gélules de trois dosages différents : 75, 110 et 150 mg. Il est administré en une ou deux prises quotidiennes selon les indications et peut être pris au cours ou en dehors des repas. Rivaroxaban existe en deux dosages : 15 et 20 mg. Sa prise doit être effectuée au cours de repas de préférence, à cause d une meilleure biodisponibilité. Apixaban est disponible sous la forme de comprimé de 2,5 mg. 55

55 Prévention TVP en chirurgie orthopédique Cette indication constitue la première AMM des NACO en Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Pour les patients qui ont bénéficié d une pose de PTH ou PTG, le traitement par le dabigatran doit commencer avec une gélule de 110 mg prise 1 à 4 heures après la fin de l intervention chirurgicale. Le traitement se poursuit ensuite avec 220 mg (deux gélules de 110 mg), une fois par jour : - pendant 28 à 35 jours après chirurgie pour PTH ; - pendant 10 jours après chirurgie pour PTG. Le démarrage du traitement doit être reporté chez les patients qui présentent encore des saignements au niveau du site de l intervention. Une dose plus faible de 75 mg et ensuite de 150 mg par jour est utilisée (29,231,255): - chez les patients présentant une fonction rénale modérément diminuée (la clairance de la créatinine (ClCr) entre 30 et 50 ml/min), - chez les patients âgés de plus de 80 ans, - chez les patients âgés de 75 à 80 ans avec faible risque thromboembolique mais risque hémorragique élevé, - chez les patients qui prennent également de l amiodarone, de la quinidine ou du vérapamil, - chez les patients atteints de gastrite, œsophagite ou reflux gastro-œsophagien, - chez d autres patients présentant un risque accru de saignements (HAS-BLED 3) Rivaroxaban (Xarelto ) La dose recommandée est de 10 mg/j en une prise, 6 à 10 h après intervention chirurgicale. La durée du traitement dépend du type d intervention : 5 semaines (35 jours) pour PTH et 2 semaines (14 jours) pour PTG Apixaban (Eliquis ) La dose recommandée est de 2,5mg deux fois par jour 12 à 24h après la chirurgie. La durée du traitement préconisée est de 32 à 38 jours pour PTH et 10 à 14 jours pour PTG Prévention AVC chez les patients atteints d ACFA non valvulaire Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Dans cette indication, deux dosages sont recommandés : gélule à 110 mg et 150 mg. Dabigatran doit être pris à la dose de 300 mg (soit une gélule de 150 mg deux fois par jour) et pendant une durée prolongée. Une dose réduite à 220 mg (soit une gélule de 110 mg deux fois par jour) doit être utilisée dans les mêmes situations cliniques détaillées dans la prévention de TVP (29). 56

56 Rivaroxaban (Xarelto ) La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour. La dose réduite de 15 mg par jour est indiquée chez les insuffisants rénaux avec ClCr de ml/min (261) Apixaban (Eliquis ) L apixaban est utilisé à 10 mg par jour en deux prises quotidiennes. La dose plus faible de 5 mg est indiquée en cas d insuffisance rénale avec ClCr inférieur à 30 ml/min, ou d association d au moins deux des caractéristiques suivantes : poids inférieur à 60 kg, âge > 80 ans, insuffisance rénale légère ou modérée (31,257) Traitement TVP et EP et prévention de récidive L'extension d'indication de rivaroxaban (Xarelto ) dans le traitement curatif de la TVP (AMM en août 2012) et l EP (AMM en janvier 2013) et la prévention secondaire de récidive repose sur le programme EINSTEIN (234). Rivaroxaban est recommandé dans cette indication selon le schéma : - jours 1 à 21 : 15 mg en deux prises (soit 30 mg par jour), - jours 22 et suivantes : 20 mg en une seule prise journalière. Aucun ajustement posologique n est nécessaire (âge, sexe, poids), sauf en cas d insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr ml/min) et de risque hémorragique: la dose sera réduite à 15 mg/jour à partir de J Contre-indications et précautions d emploi Les contre-indications communes pour tous les anticoagulants oraux sont les suivantes: - troubles de l hémostase, - saignement évolutif cliniquement significatif, - risque hémorragique important : lésion organique susceptible de saigner (ex. : maladie ulcéreuse évolutive, angiodysplasie, maladies inflammatoires de l intestin, diverticulose, tumeur maligne à haut risque de saignement), - hypertension artérielle sévère non contrôlée, - prise concomitante d autres anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires (sauf en relais), AINS. Au-delà de ces situations cliniques, tous les NACO sont contre-indiqués: - chez les porteurs de prothèses valvulaires, - chez la femme enceinte et au cours de l allaitement, - en cas d hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients, - atteinte hépatique grave associée à une coagulopathie, - insuffisance rénale sévère. 57

57 Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Dans l état actuel des connaissances, le dabigatran est contre indiqué en cas de (262): - insuffisance rénale sévère (avec une ClCr inférieure à 30 ml/min), - traitement concomitant par: kétoconazole (voie systémique), itraconazole, ciclosporine, tacrolismus. Il existe une faible variabilité pharmacocinétique individuelle. Une surveillance étroite liée à un risque hémorragique accru est nécessaire : chez des patients insuffisants rénaux modérés, âgés de plus de 75 ans et de petit poids corporel inférieur à 50 kg. Le dabigatran n est pas recommandé chez des patients présentant un taux d enzymes hépatiques (aminotransférases) deux fois plus que normal. Il existe un risque relatif d augmentation du risque d IDM sous dabigatran, par contre il y a peu de preuves à ce jour pour remplacer dabigatran par un autre NACO chez un patient sous dabigatran souffrant d un syndrome coronarien aigu (SCA)(27). Une réduction de posologie est proposée en cas d administration concomitante des antiplaquettaires et des AINS, de même en présence d une œsophagite ou d un reflux gastroœsophagien nécessitant un traitement gastroprotecteur Rivaroxaban (Xarelto ) En cas d insuffisance rénale sévère (ClCr entre 15 et 29 ml/min), les patients doivent être traités avec prudence. L utilisation n est pas recommandée chez les patients dont la ClCr est inferieur à 15 ml/min Surveillance biologique Le développement clinique initial de ces nouveaux anticoagulants s est fait en l absence de suivi biologique. Bien que la variabilité pharmacocinétique de ces médicaments semble modérée et que la fenêtre thérapeutique soit relativement large dans des populations de patients sélectionnés, la question de la surveillance biologique se pose dans les populations fragiles (âge avancé, poids extrême, fonction rénale ou hépatique altérée) ou en présence d associations médicamenteuses. Aujourd hui, quels que soient la molécule et le test de l hémostase, il n existe pas d intervalle thérapeutique clairement défini pour prédire le risque thrombotique ou hémorragique de ces médicaments (227,241,263). Les tests semi-globaux de l hémostase (le temps de céphaline activé, le temps de Quick et l INR), très utiles dans le suivi biologique des héparines ou des AVK, ne sont pas appropriés pour le suivi éventuel des NACO. Les NACO perturbent de façon non spécifique et difficile à interpréter ces tests classiques d hémostase, ils interférent aussi le bilan de recherche de thrombophilie ainsi que d anticoagulant circulant. 58

58 Gestion des situations pratiques Les protocoles de la gestion de relais des NACO et des anticoagulants classiques, des situations avec procédure invasive en urgence, ainsi que les interruptions temporaires des NACO en cas de procédures invasives programmées, diffèrent en fonction de la molécule utilisée. Les schémas pratiques de conduite à tenir dans toutes ces situations cliniques sont désormais publiés par la HAS et l ANSM (24,29). La gestion des complications hémorragiques survenant sous NACO, malgré une demi-vie assez courte, reste cependant très délicate à cause de l absence d antidotes spécifiques et de données cliniques suffisantes. Néanmoins, plusieurs protocoles de cette gestion en pratique ont été établis récemment (264), dont en France par le groupe GEHT et le GIHP (Groupe d Intérêt en Hémostase Périopératoire) (265,266). Des recommandations de l European Society of Cardiology (ESC) de 2012 et surtout un guide pratique de l utilisation des NACO chez des patients en FA édité par l European Heart Rhythm Association (EHRA) en 2013 présentent désormais les protocoles de cette prise en charge (27,241). Compte tenu du faible recul pratique des NACO, ces protocoles sont souvent basés sur des données limitées (267). Une recherche constante des antidotes et de bilan biologique de surveillance fiable et reproductible va probablement encore modifier, dans le but d améliorer, cette prise en charge. Ces protocoles sans intéressants surtout pour les médecins qui doivent gérer des situations à risque hémorragique et des hémorragies actives, donc des urgentistes et des anesthésistes En cas de dose oubliée En cas d oubli d une dose de dabigatran, il est possible de prendre la gélule oubliée jusqu à 6 h avant la prochaine prise. Après 6h d oubli, il faut attendre la prochaine prise et poursuivre le lendemain à la dose quotidienne habituelle à la même heure. Quant au rivaroxaban, si sa prise est oubliée le même jour, il est conseillé de prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre le traitement normalement le lendemain. Si le patient s en rend compte le lendemain, il ne doit pas doubler la dose. Le comprimé oublié de l apixaban doit être pris toute de suite et poursuit avec deux prises par jour. 59

59 4.2.5 Marché des NACO Commercialisés dans le monde depuis 2008, les NACO restent encore minoritaires par rapport aux AVK. Selon des chiffres de vente retrouvés sur un site nord-américain 23 : en août 2012, plus que 3,7 millions de patients ont reçu une prescription de Pradaxa. Un an plus tard, en juin 2013, Xarelto est la molécule la plus prescrite parmi les NACO aux USA, avec plus de 5 millions de patients traités. Sur le plan financier, d après ce même site, Boehringer Ingelheim (le producteur de Pradaxa ) a dépensé 464 millions de dollars pour la promotion de Pradaxa en 2011 aux USA, et en 2012 son chiffre d affaire a dépassé 1 milliard de dollars. Le marché des anticoagulants aux USA est estimé à 10 milliards de dollars par an. Il n y a pas de données exactes et officielles sur la vente des NACO en France depuis leur extension dans la prévention des AVC chez les patients présentant une FA [Figure 6]. En 2011, d après l ANSM, les patients ayant reçu au moins une fois un NACO représentaient 2% de la totalité des patients exposés aux anticoagulants, soit personnes (24), ce qui devait être plus important depuis Sous les feux de l actualité, le journal en ligne Le Monde Science a consacré récemment plusieurs pages à la problématique des NACO. Dans un de ses articles (268), il présente les données non officielles de l'assurance Maladie de 2013, selon lesquelles le nombre de patients sous NACO s'élève déjà à en France, sur un total de qui pourraient en bénéficier. Dans le même article, Frédéric van Roekeghem, directeur général de la Caisse nationale d'assurancemaladie (CNAM), dénonce : «Au rythme d'augmentation actuel de leurs prescriptions, ces NACO devraient occasionner pour l'assurance-maladie un surcoût annuel de 150 millions d'euros d'ici à 2016!». Il relève ensuite : «Selon la loi, les nouveaux médicaments qui n'apportent pas de progrès médical [qui ont reçu une "amélioration du service médical rendu" de niveau V] ne doivent pas induire des coûts de traitement supérieurs à ceux des traitements comparables» (269). Les données financières retrouvées dans cet article sont assez parlantes: «De janvier à octobre 2012, les dépenses de l'assurance-maladie pour les AVK et pour les NACO ont été équivalentes : 26 millions d'euros dans les deux cas. Mais, sur la période avril 2012-mars 2013, la balance financière a clairement penché vers les NACO : 58 millions d'euros, contre 30 millions d'euros pour les AVK. Une vraie hémorragie financière». Le taux de prescription des anticoagulants oraux anciens et nouveaux s est disproportionné : «( ) 57 % des nouvelles prescriptions d'un anticoagulant oral se font aujourd'hui sous NACO. Plus préoccupant, deux tiers de ces prescriptions de NACO concernent des patients âgés de 75 à 85 ans. Nombreux sont ceux qui reçoivent d'autres traitements à visée cardiovasculaire, d'où un risque d'interactions médicamenteuses.» 23 Disponible sur: 60

60 Dans un autre article en ligne, intitulé «Anticoagulants : la facture s annonce salée» (270) on peut lire : «En décembre 2012, environ boîtes de ces anticoagulants (soit autant de personnes traitées) ont été délivrées, contre en septembre (+150 % en trois mois). ( )En quelques mois, les deux fabricants ensemble ont atteint 25 % de leur cible. Dans le même temps, les prescriptions d anti-vitamines K (AVK) ( ) ont évidemment chuté.» Base remboursement Euros i RAoAxA 4 G -o-xarelto a ooo ooo Année Boites Uniës Années -I- PRADAXA -0- XARELTO Figure 6 : Marché des NACO en France. Source : données statistiques Medic'AM de la CNAMTS (d après Mr Thierry Lagadec 23/04/2013) (386) Enjeux économiques Le coût des NACO est beaucoup plus élevé que les anticoagulants classiques. Le coût de traitement journalier des NACO est alentour de 2,50, tandis que celui du Previscan est de 0,13 par jour. La Commission de Transparence leur a attribué une ASMR de niveau 5 (absence d Amélioration du Service Médical Rendu) par rapport aux AVK en prévention de l AVC associé à la FA, qui signifie «absence de progrès thérapeutique». Cependant, vu leur coût élevé, ils bénéficient désormais du taux de remboursement à 65 %. Les firmes pharmaceutiques qui produisent des NACO justifient ces dépenses supplémentaires par les économies potentielles en limitant la surveillance régulière d INR (prélèvement, analyse, etc.). Le coût-efficacité des NACO reste difficile à estimer vu peu de recul dans les conditions réelles ( ). 61

61 4.2.6 Rôle du médecin généraliste Le médecin généraliste est le principal interlocuteur du patient sous AVK, et il n y a aucune raison que cela change concernant les NACO. Dans le domaine de la FA, les nouveaux antithrombotiques vont permettre de faire des choix de la molécule selon le profil individuel du patient tenant compte pour chaque patient du risque thromboembolique, du risque hémorragique, des pathologies associées et des autres traitements médicamenteux. A ce jour, au-delà de multiples méta-analyses (251, ), il n existe pas encore d étude comparant toutes les molécules de NACO pour vérifier une supériorité en termes d efficacité et de sécurité. Comme lors de toute instauration d un traitement au long cours, la prise en charge des patients sous NACO est la même. Elle s appuie surtout sur l information spécifique et l éducation thérapeutique du patient quant aux risques d automédication, les principaux signes de surdosage, etc. Par ailleurs, le médecin généraliste est en première ligne pour s assurer de l observance du traitement ainsi que de son efficacité, de sa sécurité et sa tolérance, de l absence d interactions médicamenteuses et de la persistance de l indication. Son rôle sera de gérer l interruption du traitement anticoagulant en cas de procédures diagnostiques ou thérapeutiques invasives et détecter les signes cliniques hémorragiques précoces (29,31). La surveillance biologique non spécifique recommandée par la HAS comporte plusieurs points (31): - Avant la mise en route du traitement, il faut évaluer la fonction rénale ainsi que la fonction hépatique et doser l hémoglobine. - Chaque année au moins, et si besoin en cas d événement intercurrent: évaluer la fonction rénale et la fonction hépatique, doser l hémoglobine. - Tous les 6 mois: chez les sujets âgés de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg, ou si la ClCr était au départ entre 30 et 60 ml/mn, évaluer la fonction rénale. - Tous les 3 mois: si la ClCr était au départ < 30 ml/mn, évaluer la fonction rénale. Dans le domaine de la prévention de la TVP en orthopédie, le traitement est initié en milieu hospitalier et le rôle du médecin généraliste consiste essentiellement à surveiller la tolérance clinique des nouveaux anticoagulants. 62

62 5 RAPPELS SUR LES PRINCIPALES PATHOLOGIES TRAITEES PAR LES ANTICOAGULANTS ORAUX EN AMBULATOIRE 5.1 MALADIE CARDIO-VASCULAIRES Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde d après l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (277). On évalue à 17 millions le nombre de décès imputables aux maladies cardio-vasculaires, soit 30% de la mortalité mondiale totale. Parmi ces décès, on estime que 6,2 millions sont dus à un AVC (statistiques de 2008) (278). Les pathologies cardio-vasculaires constituent un problème majeur de Santé publique. En raison d une part de constants progrès réalisés dans le domaine des maladies cardio-vasculaires ainsi que la thérapeutique thromboembolique élargie constamment aux nouvelles AMM et renforcée par des recommandations, et d autre part en raison du vieillissement de la population, le nombre de patients ambulatoires sous AVK n'a cessé de croître au cours des trois dernières décennies, et devrait augmenter dans les prochaines années. L incidence des pathologies cardio-vasculaires motivant le plus fréquemment la prescription d anticoagulant augmente avec l âge (21). D après des données de l ANSM sur l année 2011, près de 12% des sujets de 75 ans et plus étaient traités par AVK en France, contre 5% des ans et moins de 2% en dessous de 65 ans (24). Plus de deux tiers des indications aux anticoagulants oraux viennent des troubles du rythme cardiaque et des valvulopathies, et moins de 20% des pathologies thromboemboliques veineuses (21). Les bénéfices en terme de morbi-mortalité d un tel traitement ont été clairement démontrés, que ce soit dans la maladie thromboembolique veineuse ou dans la prévention des accidents thromboemboliques artériels. Dans cette partie nous voudrions faire un rappel sur les maladies cardio-vasculaires les plus fréquentes, tant sur le plan mondial qu au cabinet de médecine générale. 63

63 5.2 THROMBOSE ARTERIELLE Fibrillation auriculaire Epidémiologie L arythmie complète par fibrillation auriculaire (FA) est le plus fréquent des troubles du rythme cardiaque de l adulte, touchant 1 à 2 % de la population générale (21,201,279,280). La prévalence de la FA augmente avec l âge, et elle est supérieure à 10 % après 80 ans contre 5% dans la population générale (21, ). Près de 4,5 millions d Européens souffrent de FA. Sa prévalence est en constant progrès, du fait des mêmes raisons que le reste des maladies cardiovasculaires et de plus due au diagnostic plus fréquent par enregistrement ambulatoire (21,32,201). Une étude nord-américaine de 2005 a projeté que la prévalence de FA va doubler d ici 2050 (284). La gravité de la FA est liée aux risques thromboemboliques et à la cardiopathie sous-jacente (285), étant à l origine d environ 30% d AVC. Ceux-ci sont souvent plus sévères par rapport aux AVC non secondaires à une FA (286). Le risque de survenue d AVC est multiplié par cinq en présence de FA (287) et il est le même pour tous types de FA (paroxystique, permanente ou persistante) (288). Les conséquences de la FA en termes de morbi-mortalité sont nombreuses et graves (285,286,289,290). AVC est la deuxième cause de décès chez la femme, la troisième cause chez l homme, étant aussi la première cause de handicap non traumatique de l adulte dans les pays industrialisés (291), présentant un véritable enjeu à la fois économique et de santé publique (292). La majorité des patients ayant FA sont âgés, polypathologiques et présentent plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (207) Facteurs de risque L estimation du risque thromboembolique est essentielle à la prise en charge thérapeutique de FA. Les facteurs de haut risque d accident thromboembolique sont: un âge supérieur à 75 ans, un antécédent d AVC, d accident ischémique transitoire (AIT) ou d embolie systémique (ES) (27), et un rétrécissement mitral ou la présence d une prothèse valvulaire cardiaque mécanique (293). Les facteurs de risque modéré sont: un âge de ans, une HTA (207), un diabète, une insuffisance cardiaque (207), une FEVG inférieure à 35 % ou une pathologie vasculaire (coronaropathie, infarctus, artériopathie périphérique ou plaque aortique) (27) Prévention thromboembolique La prise en charge d une FA, en dehors des médicaments anti-arythmiques, est avant tout centrée sur la réduction du risque d AVC. Cette prévention thrombo-embolique permet de réduire la surmortalité et elle est basée sur le traitement anticoagulant à long terme (32,294). 64

64 Traitement antithrombotique L efficacité des antivitamines K (AVK) dans la prévention des AVC chez les patients en FA non valvulaire a été démontré dans plusieurs études. Le rapport bénéfice-risque a été toujours en faveur des AVK : versus placebo (295), en comparaison avec une aspirine (225) ou des antiagrégants plaquettaires (296), versus l association aspirine clopidogrel (297,298). Les AVK réduisent d environ 60% le risque d AVC (299) Evaluation du risque thromboembolique Plusieurs échelles ont été établies pour évaluer le risque thrombo-embolique et l intérêt de l anticoagulation chez les patients ayant une FA non valvulaire, en permettant de déterminer le choix d un traitement anti-thrombotique. Le score CHADS 2 24 (300,301), recommandé depuis 1990 jusqu à présent, a été remplacé dans les recommandations de l European Society of Cardiology (ESC) 2012 par le score de CHA 2 DS 2 -VASc 25 (Niveau I Grade A) [Tableau 4], qui est plus sensible et précis pour identifier des patients en FA à risque vraiment bas, qui n ont pas besoin de traitement antithrombotique (ex.: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée) ( ). Les deux scores comportent des items, pour lesquels un certain nombre de points est attribué dont l addition établit un niveau de risque thromboembolique «faible», «modéré» ou «élevé». Le score de CHADS 2 comprend 5 facteurs de risque: insuffisance cardiaque congestive, HTA, âge 75 ans, diabète, antécédent d AVC ou d AIT. Il permet de calculer un score compris entre 0 à 6 qui correspond à un niveau de risque thromboembolique et d évaluer l intérêt de l anticoagulation. Si ce score est supérieur ou égal à 1, le bénéfice de l anticoagulation dépasse son risque (204)[Tableau 4]. Le score de CHA 2 DS 2 -VASc comprend les critères du CHADS 2 et 3 items sont rajoutés: pathologie vasculaire [infarctus du myocarde (IDM), plaque de l aorte ou vasculopathie périphérique], âge entre 65 et 74 ans et sexe féminin. Un antécédent de AVC/AIT ou un âge 75 ans valent 2 points alors que les autres facteurs de risque valent 1 point [Tableau 4]. 24 CHADS: acronyme de «Congestive heart failure, Hypertension, Age >75, Diabetes mellitus, prior Stroke or transient ischemic attack». 25 CHA2DS2-VASc: acronyme de Congestive heart failure or left ventricular dysfunction Hypertension, Age 75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled)-vascular disease, Age 65 74, Sex category (female). 65

65 Item Facteurs de risque Score C Insuffisance Cardiaque 1 Item Facteurs de risque C Insuffisance Cardiaque ou FEVG < 40% Score 1 H Hypertension artérielle 1 A Âge > 75 ans 1 D Diabète type 2 1 S 2 Antécédents d'avc ou d'ait (Stroke) 2 Score maximum 6 H Hypertension artérielle 1 A 2 Âge > 75 ans 2 D Diabète type 2 1 S 2 V Antécédents d'avc ou d'ait (Stroke) Pathologie Vasculaire (IDM, AOMI, athérome aortique) A Âge ans S c Sexe féminin 1 Score maximum 9 Tableau 4 : Stratification clinique du risque thrombo-embolique : score CHADS2 et CHA2DS2-VASc. Généralement, les deux scores de stratification du risque thrombo-embolique sont faciles à retenir et préconisés dans la pratique du médecin généraliste (304) Risque hémorragique des traitements antithrombotiques Le bénéfice des AVK dans la prévention thrombo-embolique est contrebalancé par leur risque hémorragique. La complication la plus redoutable - hémorragie majeure par saignement intracrânien (0,3 à 0,6% par an) (219,297,305,306) - est responsable de 90 % décès par hémorragie (174). Le risque hémorragique des AVK augmente (173): - avec l âge avancé, - en présence des comorbidités : HTA, cardiopathie, maladie hépatique évoluée ou insuffisance rénale chronique (ClCr < 30 ml/min) (178,307), - traitement concomitant par antiagrégant, autre anticoagulant, AINS (308), polymédication (178) et automédication, - instabilité et des chiffres élevés d INR (306), - en cas d un antécédent d hémorragie (ex. : saignement gastro-intestinal), - thrombocytopénie (plaquettes < 100 G/l), - alcoolisme chronique, - au début du traitement anticoagulant (<90 jours suivant l introduction des AVK), - avec la durée de l anticoagulation, - en cas d éducation insuffisante du patient ou de son entourage aux AVK. Selon les études, l incidence des hémorragies majeures (309) sous AVK varie de 1,1 à 10 % par an quel que soit l âge (177,305,310, ), étant bien évidemment plus importante chez les plus âgés (225). Bien que revue à la baisse, on retrouve une incidence d événements hémorragiques toujours très importante, probablement en lien avec la présence d un grand nombre de porteurs de valves cardiaques pour lesquels un INR plus haut est visé (INR médian à 3). 66

66 Evaluation du risque hémorragique L hémorragie reste le risque principal du traitement par anticoagulants et ce risque s applique également aux NACO. Le risque hémorragique du patient doit être évalué individuellement et mis en balance avec le bénéfice potentiel du traitement anticoagulant avant de débuter celui-ci (recommandations classe I niveau A). Il existe plusieurs scores prédictifs d hémorragie validés par des études cliniques, dont HEMORR 2 HAGE 26 (216) et HAS-BLED 27 (305,313,314) sont les plus répandus, avec une nette préférence au niveau des recommandations de 2012 pour le score HAS-BLED (recommandation de niveau IIa A) (27,315) [Tableau 5]. Lettre Caractéristique Points H Hypertension artérielle 1 A Anomalie de la fonction rénale ou hépatique 1 ou 2 S AVC/AIT (Stroke) 1 B Hémorragie/Anémie (Bleeding) 1 L INR instables (Labile) 1 E Âge > 65 ans (Elderly) 1 D Drogues ou alcool 1 ou 2 Score maximum 9 Tableau 5 : Stratification clinique du risque hémorragique associé à l'anticoagulation : score HAS-BLED. Si le score HAS-BLED est supérieur au score CHADS 2, le risque hémorragique est supérieur au bénéfice potentiel d un anticoagulant oral (305). Un niveau élevé de score HAS-BLED, soit supérieur à 3, nécessite une prudence ainsi que les efforts à corriger les facteurs de risque de saignement potentiellement réversibles (HTA non contrôlé, INR labile pour les AVK, médication concomitante, prise d alcool). Il peut constituer néanmoins une contrindication à l emploi des AVK ou de l aspirine (27). 26 HEMORR2HAGE acronyme: Hepatic disease, ethanol use, malignancy, older (age L 75), reduced platelet count or function, re-bleeding, hypertension, anemia, genetic factors, elevated risk of fall, stroke. 27 HAS-BLED acronyme: Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (L 65), Drugs/alcohol. 67

67 5.2.2 Recommandations thérapeutiques Recommandations ECS/EHRA L évaluation du risque thrombo-embolique est la première étape dans la prise en charge d un patient atteint de la FA, afin de déterminer quel est le traitement indiqué (32). Les recommandations thérapeutiques les plus récentes de l ESC de 2010 (285), leur mise à jour en 2012 (27) et celles de l EHRA 2013 (241) concernant la prévention des accidents thromboemboliques, sont établies en fonction des facteurs de risque de thrombose associé à la FA, sur la base du score CHA 2 DS 2 -VASc (27). Ces nouvelles recommandations de l ESC/EHRA intègrent pour la première fois les NACO, dabigatran (Pradaxa ) et rivaroxaban (Xarelto ), recommandé désormais et d emblée en première intention dans la prévention thrombo-embolique de la FA (27,241,285). Il est désormais précisé que tous les patients ayant une FA devaient être anticoagulés (recommandation de classe I avec un niveau de preuve A), à l'exclusion des patients de moins de 65 ans (quel que soit leur sexe) ayant une FA isolée. Le seul critère du sexe féminin ne fait plus partie des facteurs de risque. A côté de cette recommandation figure également une recommandation de classe IIa niveau de preuve A, qui fait préférer les nouveaux anticoagulants aux antivitamines K sur l'argument d'une efficacité au moins identique, voire supérieure dans certains cas, et en tout cas une diminution du nombre d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine. Il est cependant précisé qu'étant donné le caractère nouveau de ces médicaments, ils doivent être strictement prescrits dans le cadre de leurs indications et contre-indications et nécessitent une attention toute particulière dans le suivi des patients. L'algorithme qui s'y attache précise clairement que les FA valvulaires relèvent des antivitamines K et non pas de ces nouveaux anticoagulants [Annexe VIII]. Le fait de remplacer le score CHADS 2 par CHA 2 DS 2 -VASc, augmente les indications d un traitement anticoagulant (CHA 2 DS 2 -VASc 2 GRADE IA). Les points de ces recommandations les plus importants pour la pratique, avec leur classe et niveau de preuve, sont présentés dans les tableaux suivants [Tableau 6 et Tableau 7]: 68

68 Tableau 6 : Recommandations ESC/EHRA 2012 sur la prévention thrombo-embolique en cas de FA non valvulaire. Recommandation ESC 2012 Le traitement antithrombotique pour la prévention thromboembolique est recommandé pour tous les patients atteints de FA, sauf ceux à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), ou présentant des contre-indications. Le choix du traitement antithrombotique doit être basé sur les risques absolus d AVC/complications thromboemboliques et hémorragiques, ainsi que sur le bénéfice clinique net pour un patient donné. Les patients en flutter auriculaire ont les mêmes recommandations de traitement antithrombotique que ceux en FA. Chez les patients ayant un score CHA 2 DS 2 -VASc de 0 (âge <65 ans avec FA isolée) sans aucun facteur de risque, aucun traitement antithrombotique n est recommandé. Chez les patients ayant un score de CHA 2 DS 2 -VASc 2, un traitement AC oral par : - un AVK à dose ajustée (INR 2-3) ; ou - un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ; ou - un inhibiteur oral du facteur Xa (ex. rivaroxaban, apixaban) est recommandé, sauf si contre-indications. Chez les patients ayant un score de CHA 2 DS 2 -VASc = 1, un traitement AC oral par : - un AVK à dose ajustée (INR 2-3) ; ou - un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ; ou - un inhibiteur oral du facteur Xa (ex. rivaroxaban, apixaban) doit être envisagé, en se basant sur une évaluation du risque hémorragique et les préférences du patient. Chez les femmes âgées de <65 ans ayant une FA isolée (mais qui ont toujours un score CHA 2 DS2-VASc de 1 en raison de leur sexe) aucun traitement anti thrombotique ne doit être envisagé. Lorsque le patient refuse tout AC oral, un traitement antiagrégant plaquettaire associant l'aspirine mg et clopidogrel 75 mg par jour est à envisager (lorsque le risque de saignement est faible) ou, moins efficacement, l'aspirine à mg par jour. Classe Niveau I A I A I C I B I A IIa A IIa B IIa B Tableau 7 : Recommandations spécifiques aux NACO dans la prévention thrombo-embolique en cas de FA non valvulaire selon ESC/EHRA Recommandations ESC 2012 des NACO Chez un patient en FA, lorsque les AVK sont indiqués mais ne peuvent pas être utilisés en raison de difficultés dans le maintien d une anticoagulation efficace, ou suite à des effets secondaires des AVK, ou suite à une impossibilité de surveiller l INR, l un des NAC suivant est recommandé : - un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ; ou - un inhibiteur oral du facteur Xa (ex. rivaroxaban, apixaban). Lorsqu un AC oral est recommandé, un des NACO (dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban) pourrait être envisagé plutôt qu un AVK à dose ajustée (INR 2-3) chez la plupart des patients ayant une FA non valvulaire, sur la base de leur bénéfice clinique net. Niveau Grade I B IIa A Recommandations spécifiques aux NACO 69

69 Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150 mg 2 fois par jour doit être envisagée pour la majorité des patients, en préférence à la dose de 110 mg 2 fois par jour, cette dernière étant recommandée en cas de: âge avancé ( 80 ans) utilisation concomitante de médicaments potentialisant l effet anticoagulant (ex. vérapamil) risque élevé de saignement (score HAS-BLED 3) insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ml/min). Lorsque le rivaroxaban est envisagé, une dose de 20 mg par jour devrait être utilisée chez la majorité des patients, la dose de 15mg 1 fois/j étant recommandée en cas de: risque élevé de saignement (HAS-BLED score 3) insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ml/min). Une évaluation régulière de la fonction rénale (par la clairance de la créatinine selon Cockroft) est recommandée pour tous les patients sous NACO, au moins une fois par an sauf en cas d insuffisance rénale modérée (2 à 3 fois par an). IIa B IIa C IIa B Les NACO ne sont pas recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min. III C Pour décider du type de traitement, le médecin doit non seulement évaluer le risque thromboembolique, mais également le rapport bénéfice/risque d un tel traitement, l état physique et mental du patient, de son observance au traitement AVK, et d éventuelles interactions médicamenteuses. Cette décision doit être discutée et partagée avec le patient (27). Enfin, ces nouvelles recommandations du 2012 comportent une proposition d un algorithme de conduites à tenir devant un saignement avec les NACO [Annexe IX] Recommandations HAS Au moment de préparation de cette travail de thèse, la seule version disponible du guide de la HAS sur la FA était celle datée de 2007 (32). Le 31 juillet 2013, la HAS a publié une fiche de «Bon usage du médicament», très attendue depuis l extension des indications des NACO à la fin de l année 2012, visant à définir la place des NACO dans la FA non valvulaire et d accompagner les médecins dans leur prescription (31). Ces recommandations sont en plein accord avec les précautions d emploi et règles de bon usage préconisées par l ANSM dans son rapport de juillet 2012 (24). Selon ce document, les AVK restent la référence dans la prévention des accidents thrombo-emboliques en cas de FA non valvulaire, alors que les NACO ne représentent qu une alternative. Il n existe à l heure actuelle aucun argument scientifique pour remplacer un traitement par antivitamine K efficace et bien toléré par un autre anticoagulant oral (31). Le texte intégral de ces recommandations est présenté en Annexe X. 70

70 5.3 LA MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est représentée majoritairement par deux manifestations cliniques : la thrombose veineuse profonde (TVP) et l embolie pulmonaire (EP). En effet, ces deux manifestations cliniques sont indissociables, car l EP représente une complication principale, potentiellement fatale, de la TVP (316). Parmi tous les patients avec TVP proximale symptomatique des membres inférieurs, 40-60% ont une EP asymptomatique et parmi tous les patients qui se présentent avec une EP, 50-70% ont une TVP. La MTEV survient très fréquemment en milieu hospitalier, car elle vient souvent compliquer l évolution d une autre pathologie ou d un geste chirurgical. Une augmentation régulière de l incidence de la MTEV est décrite en rapport avec le vieillissement de la population (317,318). L incidence annuelle estimée de la maladie veineuse thrombo-embolique passe de 0,7 avant 40 ans à plus de 6,5 au-delà de 75 ans (24,319). En France, à cas seraient diagnostiqués chaque année. En l absence de traitement, les risques de décès (320) ou récidive comme de séquelles (hypertension pulmonaire postembolique, maladie post-phlébitique) (321,322) sont élevés. Après l arrêt d un traitement anticoagulant, une récidive thromboembolique est assez fréquente : une incidence cumulative pour une première TVP provoquée est inférieure à 3% par an (323,324). Prévalence de TVP idiopathique représente 26-47% des situations (325), avec une incidence de récidive de 6 à 10% par an (323). Etant donné que la TVP des membres inférieurs est de plus en plus souvent prise en charge en ambulatoire par les médecins généralistes en collaboration avec les médecins vasculaires, je voudrais dans cette partie de ma thèse faire un rappel sur la prise en charge thérapeutique uniquement de cette manifestation de la MTEV Facteurs de risque de MTEV La MTEV est une maladie multifactorielle (319,326). Les facteurs de risque de TVP et EP sont les mêmes. On distingue des facteurs de risque transitoires (circonstances à risque) et des facteurs de risque persistants qui conditionnent la durée du traitement de la MTEV (327,328). Facteur déclenchant transitoire : Majeur : - chirurgie récente: orthopédie (ex. : pose de PTH et PTG, fracture de hanche, neurochirurgie, chirurgie abdominale lourde ou carcinologique), - traumatologie (fractures des membres inférieurs < 3 mois, immobilisation prolongée par plâtre ou attelle), - immobilisation > 3 jours (AVC, décompensation cardio-respiratoire aiguë, sepsis). Mineur : - obstétrique (grossesse, post-partum), - gynécologique (contraception œstroprogestative, traitement hormonal substitutif oral), - voyage prolongée en avion (> 5 heures), - tabagisme et alcoolisme. 71

71 Facteurs de risque persistants : - cancer (cancer actif ou traité, syndrome myéloprolifératif, chimiothérapie en cours) - antécédents personnels de MTEV - thrombophilie biologique acquise ou constitutionnelle - maladies inflammatoires (ex. : lupus, maladie de Crohn, maladie de Behçet) - caractéristiques générales (ex. : âge, obésité BMI 28 >30) Score de probabilité clinique de TVP La TVP des membres inférieurs présente une urgence diagnostique et thérapeutique, mettant en jeu le pronostic vital en cas d EP. Le diagnostic d une TVP repose sur l évaluation des symptômes et des facteurs de risques permettant ainsi d estimer un score d estimation de probabilité clinique et la durée du traitement. Le score de Wells ( ) classe la probabilité d une TVP en forte, intermédiaire ou faible [Tableau 8]. Score de Wells Variable clinique Facteurs de risque points Facteurs de risque Cancer (en traitement, traité dans les 6 mois ou traitement palliatif) + 1 Antécédent de TVP ou EP + 1,5 Chirurgie ou immobilisation récente + 1,5 Symptômes Hémoptysie + 1 Signes cliniques Général Probabilité clinique Signes de TVP (douleur à la palpation veineuse profonde, œdème unilatéral) + 3 Fréquence cardiaque > 100/min + 1,5 Diagnostic alternatif moins probable que celui d'ep + 3 Faible <2 Intermédiaire 2-6 Forte >6 Tableau 8 : Score d estimation de probabilité clinique de TVP selon Wells. La prise en charge initiale de TVP diffère en fonction de résultats de score de Wells. Il est recommandé, selon la probabilité clinique (Niveau 2C): forte: traitement par voie parentérale en attendant les résultats des tests diagnostics, intermédiaire: traitement par voie parentérale si les résultats des tests diagnostics sont obtenus après plus de 4 h, faible: pas de traitement en attendant les résultats des tests diagnostics, les résultats des tests prévus doivent être obtenus dans les 24 heures. 28 BMI: Body mass index. 72

72 5.3.3 Traitement curatif d une TVP La prise en charge thérapeutique d une TVP repose sur le traitement anticoagulant efficace et la contention veineuse élastique de classe 3. Son objectif est d améliorer les symptômes et d éviter l extension et les récidives. Le traitement de la TVP était jusqu à présent standardisé. Dans sa version classique dit «conventionnelle», le traitement anticoagulant initial est biphasique, débuté par un traitement parentéral d action rapide reposant sur l héparine et ses dérivés (héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, héparine non fractionnée) avec relais précoce par un traitement par voie orale avec les AVK (sauf chez les patients avec le cancer actif). Le traitement par héparine est arrêté lorsque la valeur de l INR est comprise dans la cible thérapeutique entre 2 et 3 pendant deux jours successifs ( ). Depuis peu les NACO sont devenus le traitement de 1 er choix, certains d eux pouvant être utilisés d emblée par voie orale, sans surveillance biologique, et donc simplifiant la prise en charge (335) [Figure 7]. Pour l instant, seul rivaroxaban a l AMM dans le traitement de la TVP proximale et l EP ainsi que la prévention des récidives. Cependant, il existe un risque de banalisation de la TVP et de mise en place du traitement par NACO sans confirmation du diagnostic. D autant plus que la prise des NACO interfère les analyses d hémostase et rend la recherche de thrombophilie impossible. CONUENTIONAL MANÀGEMENT UFHILMWH vm (min \rms (inn ar Fondaparlnux LMWH Thromh-otysis Embolectomv Surgery FUTURE MANAGEMENT t.mwl*l,!fondaparinux D-abigatran 150 mg b.l.d. Dabigatran 150 b.i.d. Edoxaban GD rngo.d.' Edo-:caban 60 mg o.d.' Rivaroaiaban Rlvarcixaban ZG mg o.d. Riiiaroxaban ID mg o.d. 15 mi; b.i.d.[3 weeks) ifliplxeban Aplilaban 5 mg b.i.d.* Apixaban 2.5 mg b.l.-nl. 10 mg b.i.d. (1 weelrl* Apixaban 5 mg l:i.i.d. 'Airnpllh' study: recrultrnent completed, results expected. 'hohisal study: recriillmerrt completed. results eiipeched. b.l.d. = bls in dla o.d. = once daily Figure 7 : Prise en charge thérapeutique de MTEV «avant» (PEC conventionnelle) et «après» la validation des NACO dans cette indication (PEC d avenir) d après Agnelli et al. (336). 73

73 Recommandations Des recommandations internationales dans ce domaine, nord-américaines (9 ème édition de l American College of Chest Physicians, ACCP 2012) (337,338) ou européennes (ESC 2008) (339) et celui de l AFSSAPS 2009 (316), sont concordantes sur la prise en charge de la TVP. Ils recommandent un traitement anticoagulant d une durée de 3 mois en cas de thromboembolie veineuse. Chez des patients sans facteur de risque réversible, une incidence de récidive de 6 à 10% par an (340) ou de 40% à 5 ans (341) est observée. Contrairement aux patients ayant présenté un épisode de MTEV à cause de facteurs de risque identifiés et réversibles, chez qui une anticoagulation de 3 mois est recommandée (337,338), les patients avec une TVP non provoquée (idiopathique) conservent un risque élevé de récidive après l arrêt de l anticoagulant, d environ 10% par année (341). Chez ces patients, un traitement au long cours avec un antagoniste de l AVK est proposé, avec une évaluation régulière du rapport bénéficerisque. Les NACO sont actuellement en phase d études cliniques dans cette indication ( ). Si un traitement ambulatoire de la MTEV est envisagé, il est recommandé (Grade A) (338): - d obtenir un diagnostic de certitude de la pathologie thrombo-embolique ; - de rappeler l absolue nécessité de prévoir un temps d éducation des patients à leur traitement médicamenteux et non médicamenteux, comme cela a été réalisé dans toutes les études ayant évalué le traitement ambulatoire des TVP proximales ; - de prescrire et d organiser la surveillance des traitements anticoagulants en concertation avec le médecin traitant et l infirmière ; - d évaluer les facteurs de risque de récidives thrombo-emboliques et hémorragiques et d évaluer les facteurs psycho-sociaux limitant cette prise en charge. Après confirmation du diagnostic, un relais du traitement anticoagulant initial par les AVK est recommandé. Le relais peut être débuté précocement dès le 1 er jour de traitement parentéral. Les héparines ou le fondaparinux pourront être arrêtés au bout de 5 jours à condition que deux INR consécutifs à 24 h d intervalle soient supérieurs à 2. La dose visera à obtenir un INR cible de 2.5 (intervalle 2 à 3) (338). Dans certains cas particuliers (patients non observants, résistants aux AVK ou pour lesquels les contrôles INR sont peu accessibles), un traitement par HBPM peut être prescrit pendant 3 à 6 mois sans relais AVK. Quel que soit le contexte clinique, une durée minimale de 3 mois de traitement anticoagulant en cas de TVP proximale et/ou d embolie pulmonaire est recommandée. Le rivaroxaban est utilisé d emblée, sans administration préalable d héparine et n est pas relayé par un traitement AVK. Il est prescrit à la dose de 15 mg 2 fois par jour pendant les 3 premières semaines, puis 20 mg 1 fois par jour. Ce traitement ne justifie pas de surveillance biologique particulière. Il est contre indiqué en cas d insuffisance rénale sévère (ClCr<30 ml/min). Pour favoriser l observance, l éducation thérapeutique reste nécessaire (338). 74

74 Au delà de 3 mois, le contexte clinique de survenue de l événement thrombo-embolique veineux est le paramètre déterminant du risque de récidive thrombo-embolique et de la durée du traitement anticoagulant. La durée optimale du traitement anticoagulant de la MTEV est déterminée par deux paramètres principaux: le risque de récidive thromboembolique observé lorsque l anticoagulation est interrompue et le risque de complications hémorragiques lié à la poursuite du traitement. Le risque hémorragique est plus élevé pendant les premiers jours de l anticoagulothérapie et lorsque le traitement anticoagulant oral est difficile à équilibrer (345). Les paramètres utilisés pour estimer le risque de récidive sont : - présence ou non d un facteur de risque réversible (ex. : chirurgie, traumatisme, immobilisation, contraceptifs, hormonothérapie, post-partum, long voyage en avion), - premier épisode du MTEV ou récidive, - cancer évolutif Traitement anticoagulant préventif après une chirurgie orthopédique majeure Le risque thromboembolique global est la résultante du risque patient et du risque propre de l intervention (346). Après chirurgie orthopédique majeure, notamment dans la chirurgie programmée pour PTH ou PTG, le risque thromboembolique est élevé et justifie une prescription systématique de mesures prophylactiques (28). Selon les recommandations de la Société Française d'anesthésie et de Réanimation (SFAR) éditées en 2011 (28), en règle générale, cette prophylaxie est poursuivie pendant 2 à 3 semaines pour une PTG et pendant 4 à 6 semaines pour une PTH. Les HBPM à dose prophylactique élevée, le fondaparinux, le dabigatran, le rivaroxaban et l apixaban constituent cinq moyens prophylactiques de première intention. Les schémas de cette prophylaxie diffèrent selon la molécule utilisée (28,347) Rôle du médecin généraliste Le médecin généraliste est souvent chargé du suivi (clinique et biologique) en ambulatoire du patient atteint de TVP. En fonction du traitement anticoagulant poursuivi, la surveillance biologique sera adaptée selon les molécules (INR pour AVK, plaquettes pour HBPM, fonction rénale pour NACO). Au cours de traitement le médecin doit s assurer de bonne adhésion et compréhension des enjeux du traitement par le patient, évaluer à chaque étape de thérapie son bénéfice-risque. Il est inutile d effectuer un contrôle systématique par imagerie (echodoppler veineux des membres inférieurs) durant la période de traitement. Par contre ce contrôle est nécessaire à effectuer à la fin du traitement, afin d évaluer les séquelles de TVP. 75

75 ETUDE 6 CONTEXTE ET HYPOTHESE Les NACO récemment commercialisés en France sont une alternative thérapeutique potentielle aux AVK pour certains patients à risque thrombo-embolique, mais ils doivent encore faire leurs preuves dans cette indication dans la «vraie vie». La prévalence des pathologies cardiovasculaires est en augmentation. Elle constitue un problème majeur de Santé publique. Le rôle du médecin est d optimiser les mesures préventives et thérapeutiques concernant ces patients sous traitement anticoagulant. Notre hypothèse est que malgré une tendance habituelle à la prescription facile des nouveaux traitements en France, la prescription des NACO par les médecins généralistes pourrait être freinée par des craintes de pharmacovigilance, notamment suite aux affaires sanitaires (exemple du Médiator ). Les médecins pourraient être réticents à l'utilisation des nouveaux anticoagulants et leur préférer un traitement plus contraignant, mais mieux connu comme les AVK. Notre question de recherche est la suivante: Quels sont les déterminants de l appropriation et de la prescription des NACO par les médecins généralistes français? 6.1 OBJECTIFS DE L ETUDE L objectif principal de cette étude est d apporter une réponse à cette question en analysant les comportements et les pratiques des médecins généralistes (MG) de France métropolitaine. Il s agit donc de : - Faire un état des lieux de la place des NACO dans la prescription des médecins généralistes en France (leurs représentations, comportement de prescription ou non-prescription, leurs sources et besoins d information, etc.). - Chercher à déterminer les facteurs influençant la décision thérapeutique des médecins généralistes en matière d appropriation et de prescription des NACO. - Quantifier les freins et facilitateurs à cette appropriation, selon les résultats de l enquête. L objectif secondaire est d évaluer les ressentis des médecins généralistes quant à l information disponible sur les NACO et à leur formation thérapeutique complémentaire en matière de prescription des anticoagulants en France. 76

76 7 MATERIEL ET METHODE 7.1 CHOIX METHODOLOGIQUE Type d étude La question de recherche faisant appel à l exploration d un comportement, nous avons procédé à une étude transversale descriptive et principalement quantitative, auprès d un échantillon représentatif des médecins généralistes de France métropolitaine. La plupart des études concernant les déterminants de la prescription de nouveaux médicaments étant qualitatives, les connaissances issues de ces travaux nous permettent une analyse qualitative des comportements déclarés, pratiques et opinions des MG L enjeu méthodologique principal L enjeu principal de l étude quantitative est d adapter la méthodologie de l enquête à une exigence en ce qui concerne le nombre d inclusions nécessaires pour obtenir un échantillonnage suffisant et représentatif. Au regard de mon sujet, l'enquête par questionnaire nous a semblé être l'outil le plus adapté. Sachant que les médecins sont généralement très occupés et peu adhérents à ce genre de sollicitations, et afin de maximiser la participation à l enquête, il fallait que le questionnaire soit : - Anonyme, ce qui engendre des réponses plus objectives ; - Le plus court et simple possible, grâce aux questions majoritairement fermées ; - Facilement accessible ; - Disponible 24h/24h durant toute la durée de l enquête; - Ne nécessitant pas de recours aux données des patients ni de faire appel à des connaissances précises, à des souvenirs, etc Population Sélection de l échantillon L étude porte sur les pratiques professionnelles en matière de prescription des NACO, chez les médecins généralistes de la France métropolitaine. Il a donc été nécessaire de constituer un échantillon suffisant et représentatif de cette population médicale, qui comporte (dont dans l hôpital public) médecins généralistes en activité régulière selon les données de Direction de la Recherche, des Etudes, de l Evaluation et des Statistiques 2013 (DREES) (348) disponibles au moment de l élaboration du protocole de l enquête. 77

77 Mode de recrutement La taille de notre échantillon a d abord été discutée entre les promoteurs de ce travail, compte tenu l aspiration de notre étude de couvrir une population nationale des MG. Nous avons envisagé que pour assurer une puissance suffisante à l étude, il fallait obtenir un effectif de 400 praticiens ou plus. La taille optimale de l échantillon a été ensuite estimée à l aide d un calculateur en ligne sur le site de CheckMarket 29 [Figure 8]: Taille de " ár:l'i.'sritl r:rri Taille de l" ãcl'iaritillcrri Taille de la population: La marge d'erreur: % Combien de personnes va-t-il dans le groupe qui représente votre échantillon? (La taille de l'écl'lantillon ne change pas beaucoup pour des populations de plus de ) C'est le nombre positif ou négatif qui est généralement affisné dans ries résultats des sondages d'opinion aa journals ou de télévision. Par exemple, si vous utilisez une marge d'erreur de 4% et 4?% de votre échantillon donne une certaine réponse. vous pouvez en être «sur» que si vous auriez posez cette question àla population entière, entre 43% t4?-41 et 51% (47+4l auraient donné la méme réponse tun intervalle d'erreur moins grand demande une taille d'écllantillon plus grandêl. Taille de la population: La marge d'erreur: Ê Combien de personnes ya-t-il dans le groupe qui représente votre échantillon? tl.a taille de l'écl'iantillon ne change pas beaucoup pour des populations de plus de ) C'est le nombre positif ou négatif qui est généralement affiché dans des résultats des sondages d'opinion de journals ou de télévision. Par a amp e, si vous utilisez une marge d'erreur de 4% et 47% de votre échantillon donne une certaine réponse, vous pouvez en être sur» que si vous auriez posez cette question å la population entière, entre 43% (47-4) et 51% l4?+4l auraient donné la même réponse lun intervalle d'erreur moins grand demande une taille d'éc 'iantiilon plus grande). Niveau de confiance: % Le niveau de confiance reflète le degré de certitude dela marge d'erreur. Il est exprimé en pour-cent et interprète combien de fois le vrai pourcentage dela population qui choisirait une réponse, est au-dedans de la marge d'erreur; en d'autres mots dans quelle mesure faites-vous confianceå la correction des réponses qu'ont données les répondants lun niveau de confiance plus haut demande une taille d'échantillon plus grande). Niveau de confiance: R Le niveau de confiance reflète le degré de certitude dela marge d'erreur. Il est exprimé en pour-cent et interprète combien de fois le vrai pourcentage dela population qui choisirait une réponse, est au-dedans de la marge d'erreur; en d'autres mots dans quelle mesure faites-vous (onfiance å la correction des réponses qu'ont données les répondants lun niveau de confiance plus haut demande une taillé d'échantiilon plus grandel. Taille de l'é(hantillon requise: 383 Nombre de répondants nécessaires Taille de l'échantiilon requise: co O0 co Nombre de répondants nécessaires Taux de réponse estimé: % Quel pourcentage de 'personnes qui ont été demandé de participer à Fenquête' le feront effectivement. Le taux de réponse dépend de nombreux facteurs, tels que la méthode de distribution t . papier, téléphone,...l le type de communication 028. B2C,...l, la qualité de l'in\ritation, des rémunérations ou pas, etc. Taux de réponse estimé: R Quel pourcentage de 'personnes qui ont été demandé de participer ã l'enquéte' le feront effectivement. Le taux de réponse dépend de nombreux facteurs. tels que la méthode de distribution l . papier, téléphone,...l le type de communication lb2b, B2C,.,.l, la qualité de l'irivitatiori, des rémunérations ou pas, etc. Nombre d'invitations requises: 12?? Cest le nombre d'individus dela population que vous devez inviter à participer, pour atteindre la taille de I'échantillon nécessaire å base du taux de réponse prévu. Nombre d'invitations requises: 1915 Cest le nombre d'individus dela population que vous devez inviter å participer, pour atteindre la taille de I'écnantilIon nécessaire å base du taux de réponse prévu. Figure 8 : Formulaire de calcul de la taille de l échantillon sur CheckMarket. La taille de l échantillon a été calculée avec un niveau de confiance à 95% (valeur type de 1,96) selon loi normale centrée réduite et une marge d'erreur traditionnellement fixée à 5% (valeur type de 0,05). Pour la population de MG de la France métropolitaine, la taille requise de l échantillon à étudier est calculée à 383 répondants, donc notre échantillon de 400 MG correspond bien avec cette analyse. Sachant que le taux de réponse à ce type d enquête est toujours bas, nous avons choisi une option pessimiste de 20% et constitué un premier échantillon de 2000 médecins généralistes répondant aux critères d étude. Le seul critère d inclusion consistait à exercer la médecine générale en France métropolitaine. Ont été exclus de l enquête les médecins à orientation particulière quand cela était précisé. Les cabinets 29 CheckMarket. Calculez une taille d échantillon (nombre de répondants nécessaires) : 78

78 médicaux, ainsi que les Sociétés Civiles Médicales, où les noms et les prénoms de médecins n apparaissaient pas ont également été exclus. Le refus de participation était per se un critère d exclusion. Les médecins ont été sélectionnés par tirage au sort à partir de la liste des médecins généralistes inscrits dans l annuaire 2013 «Les Pages Jaunes» afin de récolter leurs coordonnées téléphoniques. La répartition géographique des médecins généralistes en France n étant pas homogène, il fallait que l échantillon reflète ces écarts, afin d assurer au mieux la représentativité [Figure 9]. Répartition géographique des MG en France métropolitaine (selon les données de DREES 2013) o-\q ze, 'b 1/6,/`<> > &Ø îóû/ `5Ø ÊØ ö\ø f`<~ \oo ><~ _\oz _Ø -,gf- _\@ \e, ze 9 ),ÖQ Q/Q VG 0, < 2% > Ô O 'cv 0OG (Jo (JO < 'Z><` -\ > q>. \ o a \Q, f-> o.5 flqÿ QQ?,\».\ z G 40 <5; OK fe/)(( C20 W/ W _, Q, ox be, Q`Q \>* \, _9* ig, (7,6 <2 CQ \QQ<-, Q,,V Goo ag,, 0Ô ga0 0,561 ke,èz % 0 -Ô ó Q\ 'Z *$\ o' V*` o ÖQ Le' ` <<,b > 00 O 6* L< > C59 ( ä«<, O@O Figure 9 : Répartition géographique des médecins généralistes en France métropolitaine selon les données de DREES Pour cela nous avons déterminé le nombre de MG de l échantillon à contacter par région d exercice en gardant ces mêmes ratios de répartition. Pour chacune de ces régions, je me suis appuyée sur la recherche du site (par métier et géographie). A partir des résultats de cette recherche, j ai procédé au tirage au sort de façon aléatoire jusqu à l obtention du nombre requis pour cette région. Q Iq u : Recherche à proximité de Médecin Q énéralisîe Pniîuu-charenîes Tmuver > Recherche détaillée Le tirage au sort a été effectué à l aide du logiciel Microsoft Office Excel, en utilisant la formule suivante: MIN(N; ALEA()*N +1) Équation 1 : Formule de tirage au sort. 79

79 Cette formule génère pour un nombre N, un nombre aléatoire entre 1 et N en utilisant la fonction ALEA 30. Exemple : 1. La recherche de MG en Bretagne retourne réponses. 2. On tire au sort à l aide de la formule ci-dessus [Équation 1] et on obtient par exemple Sachant qu il y a 20 résultats par page, on déduit : a. Le numéro de page à l aide de la formule ARRONDI.INF( 352/20;0) = 17 b. Le rang du contact dans cette page à l aide de la formule ARRONDI.INF( *20;0) = On inclue le contact présent à la page 17 au rang 12 dans la liste Excel, et on recommence depuis l étape 1, jusqu à obtention du quota pour cette région. La construction de l échantillon s est effectuée entre avril et mai Représentativité Afin d éviter de biaiser l échantillon constitué, toutes les propositions des médecins contactés de diffuser le questionnaire via des sites des syndicats professionnels, réseaux sociaux, etc. ont été refusées, même si cela aurait augmenté le taux de réponse. 7.2 QUESTIONNAIRE Elaboration du questionnaire L évaluation des pratiques de ces médecins sur la prescription des NACO s est faite à l aide d un questionnaire élaboré spécialement pour l étude [Annexe XI]. Le contenu du questionnaire initial comportait 24 questions et s inspirait en partie de données émanant de la littérature sur les déterminants de la prescription médicamenteuse des nouvelles molécules. Il était centré sur les pratiques de prescription des NACO par les médecins généralistes, leurs motivations et leurs sources d information, pour mieux déterminer les facteurs d appropriation et mieux comprendre leurs décisions thérapeutiques. La version électronique du questionnaire a été réalisée à l aide du logiciel Google Documents, ce qui permettait l envoi d un lien pour accéder directement au questionnaire en ligne et évitait d avoir à télécharger un document pour le renvoyer ensuite. Pour les médecins non informatisés, la version papier a été élaborée sur Word. 30 Renvoie un nombre réel aléatoire distribué de manière symétrique supérieur ou égal à 0 et inférieur à 1. Un nouveau nombre réel aléatoire est renvoyé chaque fois que la feuille de calcul est recalculée. 80

80 7.2.2 Pré-test et version définitive Le questionnaire initial a été modifié deux fois avant de prendre sa forme définitive et après avoir été testé auprès de deux médecins généralistes-enseignants de la faculté Paris Ouest et deux de mes anciens collègues de faculté (non inclus dans l étude). Sa durée moyenne de remplissage a été estimée à environ 5 minutes. Les questions ambiguës ou non pertinentes pour l analyse ont été supprimées et certaines questions ont été reformulées. Le questionnaire définitif comportait 20 questions au total, les questions fermées ou à choix multiples étant privilégiées, pour obtenir un taux de réponse satisfaisant. La présence de questions semi-fermées donnait la possibilité de répondre avec des compléments d information. Il était structuré en plusieurs parties divisées par thèmes. La première partie (questions 1 à 9) renseignait les caractéristiques du profil sociodémographique et professionnel des médecins généralistes de l échantillon : sexe, tranche d âge, particularités d exercice (ancienneté, zone, type, secteur et région d exercice), éventuelle activité annexe, formation médicale complémentaire en médecine vasculaire. Cette partie permettait de décrire l échantillon de l étude sous le volet démographique afin de le comparer ensuite à la population des médecins généralistes selon les données récentes de démographie médicale. La deuxième partie (questions 10 à 14) évaluait la pratique et les attitudes des médecins visà-vis de la prescription des NACO (en primo-prescription et renouvellement), dans le contexte des affaires sanitaires récentes (exemple de Mediator, etc.). La troisième partie (question 15) concernait les déterminants qui incitent ou peuvent inciter les médecins à la prescription des NACO (les motivations). Parmi 19 réponses proposées en forme de liste déroulante et regroupées par thèmes (facteurs liés à la molécule, au patient et à la pratique du médecin), il a été demandé aux médecins de choisir les 3 principaux facteurs et les classer selon leur importance et pertinence. La quatrième partie (question 16) concernait les arguments pour ne pas prescrire des NACO (les freins), détaillés aussi en 19 réponses au choix, selon les mêmes règles. La dernière partie (questions 17 à 20) abordait l avis des médecins sur leur formation et connaissances des NACO, et par quel(s) moyen(s) ils en ont eu connaissance. Elle s intéressait donc aux sources d information sur les NACO, facteurs susceptibles d influencer ces comportements. Enfin il était laissé un champ libre pour les commentaires et remarques personnelles sur le sujet. 81

81 7.2.3 Passation du questionnaire Nous avons toutefois privilégiés l idée d une enquête électronique, pour les raisons suivantes : 1. Son caractère anonyme permet d augmenter le taux de réponse. 2. Compte tenu des multiples sollicitations par courrier postal que subissent les médecins généralistes, ce format aurait induit un nombre de retours insuffisant. 3. Très simple à remplir grâce à son format ergonomique. 4. Cette forme de distribution du questionnaire est gratuite et le recueil des réponses pour l analyse statistique est automatique. 7.3 DEROULEMENT DE L ENQUETE Diffusion du questionnaire Chaque praticien était contacté par téléphone, soit directement soit via son secrétariat, pour obtenir son adresse électronique, ou le cas échéant, par une recherche sur Internet. Dans un premier temps, je me présentais en leur disant comment j avais eu leurs coordonnés (Pages Jaunes) puis je demandais à parler à la personne concernée. Si le MG n était pas disponible pour me parler, je convenais avec lui d un autre rendez-vous téléphonique. En l absence de réponse au bout de deux appels téléphoniques, les médecins étaient exclus de l étude. Après un bref exposé de l objectif de l appel et obtention de leur accord pour participer à l étude, le choix leur était laissé de répondre au questionnaire en ligne, par , par fax ou courrier papier. La diffusion du questionnaire s est déroulée tout au long de la période des appels des médecins généralistes (entre le 12 juin et le 2 juillet 2013), au fur et à mesure de recueil de leurs adresses s Envoi du questionnaire par Les généralistes qui ont accepté de donner leur adresse électronique étaient contactés par . Celui-ci expliquait les motifs et objectifs de ce travail et contenait le lien permettant d accéder anonymement au questionnaire en ligne. Le courrier d accompagnement comprenait aussi les informations sur les aspects ergonomiques et légaux de l enquête: réponses anonymes, temps de remplissage de 5 minutes, nature indépendante de l étude, pour augmenter significativement la participation. Le questionnaire était accessible sur cette adresse : Le questionnaire ayant également été mis en ligne par un lien raccourci, les médecins avaient le choix de le remplir directement en ligne : naco.og4.me. 82

82 Relance et recueil des données Une seule relance par messagerie électronique a été effectuée le 1 er juillet Aucune relance n a été effectuée pour les médecins ayant choisi de répondre directement via l adresse internet du questionnaire. Le recueil a été réalisé jusqu au 15 juillet METHODE D ANALYSE Les réponses des médecins ont été automatiquement insérées par le serveur dans un tableau Excel qui a ensuite servi de base pour l analyse statistique. Le logiciel Microsoft Excel a été utilisé pour réaliser les calculs des descriptives usuelles (pourcentages, moyennes, médianes etc.) et les graphiques Exploitation des données et analyse statistique Les réponses ont été exploitées de différentes manières. Pour les questions fermées et leurs résultats qualitatifs, l analyse a été essentiellement une analyse de fréquence (tableau à plat). Les réponses sont exprimées en pourcentages. Pour les commentaires libres, leur analyse syntaxique et sémantique simplifiée a été réalisée (analyse empirique et lexicale), en recherchant des thèmes et des idées. L analyse univariée pour un sous-groupe de la question 12 (primoprescripteur, caractéristiques et déterminants) des variables quantitatives a été réalisée à l aide de tableaux croisés dynamiques. 7.5 LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE La recherche bibliographique a été réalisée de novembre 2012 à juillet Les bases de données consultées ainsi que les moteurs de recherche suivants : - moteur général de recherche : Google Scholar, - les sites de l ANSM, de l ANAES, de la HAS, de la DREES, de l IRDES, de l IPSOS, - la base bibliographique Medline / le catalogue PubMed, - The Cochrane Library, - le catalogue de l UNAFORMEC ( - le catalogue CISMeF (Catalogue et Index des Sites Médicaux Francophones), - le catalogue de la Bibliothèque Inter-Universitaire Santé (BIUS) ( - le catalogue SUDOC (catalogue du Système Universitaire de Documentation), - le catalogue Science Direct ( - la BDSP (Banque de données de santé publique), - site du ministère de la santé ( 83

83 - les sites de sociétés savantes comme la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste (SFTG), la Société Française de Médecine Générale (SFMG), la Société Française de Cardiologie (SFC), EHRA, ESC, GEHT, etc. - revue : Prescrire, Minerva, Revue Médicale Suisse, Médecine. Les mots clés utilisés pour la recherche pour chaque partie de la thèse : - en français : médecin généraliste, prescription thérapeutique, prescription, anticoagulant, recherche quantitative, prise de décision, ordonnance médicamenteuse, déterminant de prescription, innovation, nouveaux médicaments, nouveaux anticoagulants oraux, NACO, NOA, anticoagulants oraux, antivitamines K, AVK, gestion de prescription, consommation des anticoagulants, etc. - et leurs équivalents en anglais (patient compliance, general practitioner, general practice, family practice, physician, quantitative research, decision making, drug prescriptions, physician's practice patterns, new oral anticoagulants, NOACs, vitamin K antagonist, VKA, etc.). La bibliographie des articles sélectionnés a permis d accéder à d autres articles intéressant notre sujet. La bibliographie a été insérée dans la thèse via l outil Zotero. 84

84 8 RESULTATS 8.1 PARTICIPATION A L ETUDE A partir de la liste de 2000 MG pré-établie, 1850 médecins ont été contactés par téléphone. Compte tenu des contraintes de temps, je me suis arrêtée à 1850 MG après trois semaines d appels quotidiens, ce qui au final a eu peu de conséquences sur l étude vu le taux de participation et de réponse. 934 (50,5%) médecins qui n étaient pas joignables par téléphone ont été exclus de l étude, les principales raisons étaient : interlocuteur non joignable malgré 2 à 3 tentatives d appel, la secrétaire refusait la transmission d appel, la secrétaire proposait d appeler ultérieurement, surtout en présence exclusive de médecin remplaçant au cabinet. Parmi les 916 (49,5%) joignables, 219 (23,9%) médecins ayant refusé de participer à l étude, 148 (67,6%) se sont dits non intéressés, 71 (32,4%) n étaient pas concernés (retraité, activité autre que médecine générale). 697 (76,1%) ont accepté de participer à l étude : 435 (62,4%) ont accepté de répondre au questionnaire en ligne et de recevoir l adresse du questionnaire par , 257 (36,9%), ne souhaitant pas communiquer leur adresse , ont reçu l adresse du questionnaire oralement, 5 (0,7%) n étant pas informatisés, préféraient répondre par voie postale. Etant donné le petit nombre des médecins dans ce cas, j ai décidé de ne pas les inclure dans l étude compte tenu de l effort à fournir pour les prendre en compte. Au total, sur 692 médecins inclus dans l échantillon, 415 ont répondu au questionnaire, établissant le taux de réponse à 60,0%. Tous les questionnaires étaient exploitables pour l analyse statistique. Le déroulement détaillé de construction de l échantillon est présenté sur la Figure

85 Constmction de la liste I' [ 916 contacts 1 [,,..=.,m 'I í :I M1 Adresse de l'enquête Adresse de l'enquête (Demande de l'enquête { \ Figure 10 : Participation à l étude 86

86 8.2 CARACTERISTIQUES DE L ECHANTILLON Cette partie de l étude comportait 9 questions pour permettre de décrire l échantillon de l étude sous le volet socio-démographique et professionnel afin de le comparer ensuite à la population des médecins généralistes en France selon les données récentes de démographie médicale. Question 1. Sexe L échantillon comportait 238 hommes (57,4%) et 177 femmes (42,6%) [cf Tableau 11 et Figure 11]. Sexe 42,7% 57,3% Homme Femme Figure 11 : Répartition homme/femme (n=415) Question 2. Âge Dans notre échantillon 126 médecins ont «moins de 39 ans» (30,4%), 107 ont «entre 40 et 49 ans» (25,8%), 130 ont «entre 50 et 59 ans» (31,3%) et 52 ont «plus de 60 ans» (12,5%) [cf Tableau 11 et Figure 12]. 35% 30% 25% 20% Âge 15% 10% 5% 0% < > 60 Âge en années Femme HFHomme Figure 12 : Répartition des médecins en fonction de l âge et du sexe (n=415). 87

87 Proportion des médecins Question 3. Ancienneté d'exercice 131 médecins de l échantillon exercent la médecine générale depuis «moins de 10 ans» (31,6%), 104 «entre 10 et 20 ans» (25,1%), 113 «entre 20 et 30 ans» (27,2%) et 65 depuis «plus de 30 ans» (15,7%). 35% 30% Ancienneté d'exercice 25% 20% 15% 10% Femme Homme 5% 0% < > 30 Ancienneté en années Figure 13 : Répartition par l ancienneté d exercice en fonction du sexe (n=415). Question 4. Zone d'exercice 177 médecins exercent en «zone urbaine» (42,7%), 153 en «zone semi-rurale et péri-urbaine» (36,9%) et 85 en «zone rurale» (20,5%). Zone d'exercice semi-rurale / péri-urbaine rurale Homme Femme urbaine 0% 10% 20% 30% 40% 50% Figure 14 : Répartition en fonction de la zone d exercice et du sexe (n=415). 88

88 Question 5. Type d'exercice 135 médecins exercent «seul» (32,5%), 191 (46,0%) exercent «en cabinet de groupe», 29 exercent «au centre de santé ou à la maison de santé» (7,0%), 9 ont une «activité hospitalière» (2,2%), 30 exercent tant que «médecin remplaçant» (7,2%), 19 (4,6%) «Mixte» [cf Figure 15 et Tableau 11]. Deux médecins (0,5%) déclarent avoir un «autre» type d exercice : SOS médecin, SSR. La majorité des médecins (53%) travaille en association avec d autres confrères en cabinet de groupe ou à la maison de santé. Type d'exercice 0% 10% 20% 30% 40% 50% î; seul en cabinet de groupe centre de santé / maison de santé Homme activité hospitalière Femme médecin remplaçant mixte autre Figure 15 : Répartition des médecins selon leur mode d exercice en fonction du sexe (n=415). Question 6. Secteur d'exercice 388 médecins exercent en «secteur 1» (93,5%), 21 en «secteur 2» (5,1%) et 6 dans les deux secteurs en mode de remplacement (1,4%) [Figure 16 et Tableau 11]. Secteur d'exercice secteur 1 secteur 2 secteur 1 et 2 (remplacements) Figure 16 : Secteur d exercice (n=415). 89

89 Question 7. Formation complémentaire en médecine vasculaire Parmi les 415 médecins enquêtés, seulement 11 généralistes (2,7%) déclarent avoir une formation complémentaire en médecine vasculaire (en angiologie, phlébologie, écho-doppler etc.). Formation complémentaire en médecine vasculaire OUI NON Figure 17 : Répartition selon la formation complémentaire en médecine vasculaire (n=415). Question 8. Activité annexe La question demandant la liste des activités annexes était une question à choix multiples (QCM), avec une possibilité de réponse libre. Sur les 415 médecins, 326 (78,6%) n ont aucune activité annexe. Activité annexe î Nombre de citations aucune 326 autre maître de stage membre de société savante réseau de surveillance / réseau de soins généraliste enseignant consultant pour l'industrie pharmaceutique 1 Figure 18 : Nombre de médecins ayant une activité annexe (n=415). 90

90 41 médecins ont rempli le champ de réponse libre «autre» : Question 9. Région d'exercice Activité annexe «autre» n Médecin sapeur pompier 6 Formateur DPC ou FMC 5 Médecin coordinateur MDR/EHPAD 5 SSR et gériatrie 4 Médecin du sport 2 Médecin salarié du foyer d'accueil médicalisé ou d'une MAS (Maison d'accueil spécialisée) 2 Médecin de crèche 2 Vacation hospitalière 2 Médecin régulateur au SAMU et «régulateur libéral» 2 Anthropologue de la santé 1 Médecin urgentiste 1 Médecin addictologue 1 Médecine de montagne 1 Centre cardio-vasculaire 1 Mésothérapie 1 Expert médical 1 Médecine thermale 1 «acupuncture, homéopathie, hypnose...» 1 Spécialiste en médecine générale 1 Médecine préventive 1 Total 41 Tableau 9 : Pratique d une autre activité médicale annexe. 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Répartition géographique de l'échantillon par rapport aux données nationales (DREES 2013) mög m_`oóm\ _Q8I%Ø&?wg_w\_O`Q aovy_w $` a`ø^^_šqi_$ Qö,%\m0IØb/3 ^šm_& _v_y QNQØOØgmg QN_ \\`gvo%/vo`o_w_\%`m_n kmqq Øè big,š_ 8 Q O\_\ ãë gœíyw8$_`èoèlød~ &Og_`ÈOèIØ%$ g%o ÿo% %&$š8$o&`oq gãšvm_ggkyg%m_q _8 ÊIQOÊNN ago ETUDE DREES Figure 19 : Répartition géographique en pourcentage des médecins généralistes de l étude et en France métropolitaine selon données DREES

91 8.3 PRATIQUE ET ATTITUDES DES MEDECINS GENERALISTES VIS-A-VIS DES NACO Cette partie de l étude s appuyait sur 4 questions (10 à 13) et visait à évaluer la pratique et le comportement des médecins par rapport aux NACO. La plupart des MG (57%) pense que les affaires sanitaires récentes ont modifié leur pratique de prescription. Une majorité de MG (87%) a déjà été confrontée aux NACO dans leur exercice, dont 24 % ont initié ce traitement en primo-prescription. Question 10. «Avez-vous le sentiment que les affaires sanitaires récentes (type Mediator etc.) ont modifié votre pratique de prescription?» 11 % des médecins ont répondu «oui, beaucoup» (n=44), 46 % on répondu «oui, un peu» (n=191) et 43 % ont répondu «non» (n=180). Modification de la pratique de prescription vs "affaire Mediator " 11% 43% OUI, beaucoup OUI, un peu 46% NON Figure 20 : Répartition des médecins en fonction de modification de leur pratique de prescription suite à des affaires sanitaires récentes (n=415). 92

92 Question 11. «Avez-vous actuellement des patients traités par des nouveaux anticoagulants oraux (NACO)?» % des MG qui ont des patients sous NACO NON 13% OUI 87% Figure 21 : Pourcentage des médecins qui déclarent avoir actuellement des patients traités par des NACO (n=415). Question 12. «Avez-vous déjà prescrit des NACO en primo-prescription (initiation de traitement)?» % MG primo-prescription des NACO OUI 24% NON 76% Figure 22 : Pourcentage des médecins généralistes qui ont déjà prescrit des NACO en primo-prescription (n=415). 93

93 8.3.1 Caractéristiques du sous-groupe de «primoprescripteurs» des NACO Les résultats de l analyse statistique effectuée en comparant le sous-groupe des primoprescripteurs par rapport à la population des médecins qui n ont jamais initié les NACO, illustrés dans le tableau cidessous, montrent des différences statistiquement significatives entre ces deux populations pour l ensemble des caractéristiques socio-démographiques étudiées, sauf le sexe des médecins. Tableau 10 : Analyse statistique du sous-groupe des primoprescripteurs des NACO (colonne «OUI») et des nonprimoprescripteurs (colonne «NON») avec les valeurs de p-value. Ensemble OUI NON p-value Sexe Age Zone d'exercice Secteur d'exercice - Homme Femme moins de 39 ans entre 40 et 49 ans entre 50 et 59 ans plus de 60 ans Urbaine Rurale Semi-rurale / péri-urbaine Secteur Secteur Formation complémentaire en médecine vasculaire - Oui Non ,0011 0,166 0,788 0,554 0,094 Selon ces résultats, il n y a pas de différence significative au niveau des caractéristiques du sousgroupe des primoprescripteurs des NACO par rapport aux non primoprescripteurs. La seule différence significative concerne le sexe des médecins (p=0,0011). On constate qu il y a plus d hommes primoprescripteurs. Les médecins âgés de plus de 60 ans, ainsi que ceux qui ont une formation complémentaire en médecine vasculaire, représentent une partie majoritaire du sousgroupe de primoprescripteurs, par contre ce n est pas une différence statistiquement significative (avec le p-value respectivement à 0,166 et à 0,094). 94

94 Question 13. «Renouvelez-vous la prescription des NACO initiée à l'hôpital ou par un spécialiste (p.ex. cardiologue)?» Renouvelement des NACO par MG 12% 54% 34% OUI, toujours OUI, ça m'est arrivé NON Figure 23 : Pourcentage des médecins qui renouvellent la prescription des NACO initiée par un autre spécialiste (n=415). 12% des médecins ne renouvellent pas la prescription des NACO initiée à l'hôpital ou par un spécialiste (n=48), la raison de ce comportement a été demandée dans la question suivante. Question 14. «Pourquoi ne renouvelez-vous pas la prescription des NACO initiée à l'hôpital ou par un spécialiste?» Motifs de non-renouvelement des NACO par MG je suis opposé à cette prescription 37% 40% je n'ai pas de patients nécessitants un traitement anticoagulant 23% autre Figure 24 : Répartition en pourcentage des raisons de non-renouvèlement par les médecins (n=415). 95

95 Voici les raisons de non-renouvèlement des NACO des médecins qui ont répondu «autre» (n=18), regroupées par thème : incertitude de sécurité d emploi : la plupart du temps elle n'apporte rien que des risques supplémentaires pas d'antidote pour l'instant je suis opposé à cette prescription, plusieurs déclarations de pharmacovigilance réalisées sur des prescriptions de spé libéraux attente, et connaitre parfaitement indication contre indications effets indésirables je crains trop les risques hémorragiques en cas d'insuffisance rénale et en l'absence d'antidote avis ou recours à un spécialiste : les traitements ont été arrêtes par les spécialistes eux mêmes pour intolérance les cardiologues de mon secteur y sont opposés et moi très sceptique les patients retournent voir leur cardiologue je conseille aux patients de voir avec leur médecin prescripteur (cardiologue) contre-indication ou mauvaise indication : un patient a eu une prescription de pradaxa hospitalière mais je l ai arrêté car la creat était limite mauvaise indication absence d intérêt : je ne renouvelle pas et ne fait pas ce type de prescription pour le moment je n'ai pas eu les patients sous ce traitement aucun patient sous NACO jamais eu à faire je n'ai pas de patients traités par Naco 8.4 LES DETERMINANTS DE L APPROPRIATION ET LA PRESCRIPTION DES NACO PAR LES MG Dans cette partie de notre enquête nous avons proposé une liste des déterminants les plus pertinents pour la prescription des NACO et des nouvelles molécules en général, extraits de la littérature et les travaux sur ce sujet. Il s agit des facteurs liés au médecin, au patient et au médicament, ainsi que les moyens d information sur les nouveaux médicaments. 96

96 Question 15. «Quels sont selon vous les trois principaux facteurs qui vous ont incité ou peuvent vous inciter à prescrire des NACO?» Déterminants de PRESCRIPTION des NACO innovation et progrès thérapeutique Nombre de citations efficacité thérapeutique dans les études cliniques absence de contrôle régulier par INR (plus facile à accepter par des patients) absence d'interaction alimentaire et moins d'interactions médicamenteuses par rapport aux AVK sécurité d'emploi facilité d'utilisation avec une seule posologie pour le patient (pas d'ajustement de dose a priori) forme galénique permettant une bonne observance AMM et RCP (résumé des caractéristiques des produits) remboursement par la Sécurité Sociale avis HAS / ANSM 1er facteur 2ème facteur 3ème facteur informations données par un visiteur médical informations dans la presse médicale suite à un avis d'un spécialiste (cardiologue) ou un expert influence des pairs, groupe d'échange de pratiques etc. échange avec les internes lors des stages EL- gestion des AVK trop difficile (éducation thérapeutique difficile) échec thérapeutique avec des AVK (patient difficile à équilibrer sous AVK) profil du patient suite à la demande de patients qui souhaitent être traités par des NACO Figure 25 : Les principaux déterminants la prescription des NACO par les MG (par ordre des réponses proposées). 97

97 Question 16. «Quels sont les arguments de votre décision pour ne pas prescrire des NACO?» Déterminants de NON-PRESCRIPTION des NACO Nombre de citations je ne connais pas ces molécules absence d'antidote absence de suivi biologique incertitude de leur sécurité: demi-vie court (risque d'inefficacité) et élimination rénale (risque de surdosage) gestion des événements hémorragiques incertaine interactions médicamenteuses plusieurs posologies difficiles à retenir coût des NACO ASMR (absence de progrès thérapeutique) manque de formation / information il me faut plus de recul 1er facteur 2ème facteur 3ème facteur absence de recommandations HAS problème d'observance je ne prescris jamais de nouvelles molécules (stratégie "wait and see") je suis plus à l'aise avec des AVK suite à un avis d'un spécialiste / expert influence des pairs / confrères / associés informations dans la presse médicale indépendante (La Revue Prescrire, Médecine etc.) je n'ai pas de patients répondant aux indications dans lesquelles les NACO apportent un bénéfice clinique Figure 26 : Les principaux facteurs déterminant la non-prescription des NACO. 98

98 8.4.1 La répartition des déterminants les plus cités «POUR» la prescription des NACO Les déterminants les plus cités par les médecins en faveur de la prescription des NACO, sont les suivants (n=nombre de citations) : DETERMINANT DE PRESCRIPTION (MOTIVATIONS A LA PRESCRIPTION) Les 3 déterminants cités le plus souvent en 1er place n absence de contrôle régulier par INR (plus facile à accepter par des patients) 112 échec thérapeutique avec des AVK (patient difficile à équilibrer sous AVK) 92 suite à un avis d'un spécialiste (cardiologue) ou un expert 54 Les 3 déterminants cités le plus souvent en 2ème place absence de contrôle régulier par INR (plus facile à accepter par des patients) 69 facilité d'utilisation avec une seule posologie pour le patient (pas d'ajustement de dose) 58 gestion des AVK trop difficile (éducation thérapeutique difficile) 49 Les 3 déterminants cités le plus souvent en 3ème place absence de contrôle régulier par INR (plus facile à accepter par des patients) 60 facilité d'utilisation avec une seule posologie pour le patient (pas d'ajustement de dose) 57 suite à un avis d'un spécialiste (cardiologue) ou un expert La répartition des déterminants les plus cités «CONTRE» la prescription des NACO Parmi les facteurs qui rendent les médecins réticents à la prescription des NACO (en primoprescription ou en renouvellement), les plus cités sont (n=nombre de citations) : DETERMINANTS DE NON PRESRIPTION (FREINS A LA PRESCRIPTION) Les 3 déterminants cités le plus souvent en 1er place n absence d'antidote 188 gestion des événements hémorragiques incertaine 48 incertitude de leur sécurité: demi-vie courte (risque d'inefficacité) et élimination rénale (risque de surdosage) 30 Les 3 déterminants cités le plus souvent en 2ème place gestion des événements hémorragiques incertaine 90 incertitude de leur sécurité: demi-vie courte (risque d'inefficacité) et élimination rénale (risque de surdosage) 67 absence d'antidote 59 Les 3 déterminants cités le plus souvent en 3ème place il me faut plus de recul 72 gestion des événements hémorragiques incertaine 58 incertitude de leur sécurité: demi-vie courte (risque d'inefficacité) et élimination rénale (risque de surdosage) 55 99

99 8.5 FORMATION, INFORMATION ET CONNAISSANCES Cette partie de notre étude s appuyait sur quatre questions et abordait le ressenti des médecins sur leurs formations et connaissances. On s intéressait aussi aux sources d information sur les NACO, facteurs susceptibles d influencer leurs comportements. Question 17. «Votre formation vous paraît-elle suffisante pour prescrire (ou pas) des NACO?» Formation suffisante pour prescrire des NACO? ne sais pas 15% OUI 42% NON 43% Figure 27 : Satisfaction par rapport à la formation dans le cadre de la prescription des NACO. Question 18. «Quel type de formation concernant des NACO avez-vous suivi ou suivez-vous actuellement?» (QCM). Type de formation sur les NACO ÊW lecture de revues / périodiques FMC (formation médicale continue) formation organisée par l'industrie aucune congrès / conférence autre Nombre de citations Figure 28 : Type de formation sur les NACO suivie par les médecins. Les réponses ajoutées par certains médecins dans «autre» sont les suivantes : «internet/web» (4), «FMC/DPC spécifiques» (2), «FMC thématique Prescrire» (3), «visite médicale» (3), «JIM» (1), «Avis confrères/spécialiste ou formation organisée par des spécialistes (cardiologue, angiologue)» (5), «Lecture des essais» (1), «APP (Amélioration des pratiques professionnelles)» (1). 100

100 Question 19. «Quelles sont vos sources d'information sur les NACO?» (QCM). Sources d'information sur les NACO presse médicale indépendante VIDAL recommandations HAS / ANSM visiteurs médicaux / industrie pharmaceutique autres spécialistes et consultants hospitaliers formation FMC presse médicale non indépendante groupe de pairs / échange de pratiques internet (Google, PubMed etc.) participation à des congrès / conférences échange avec les internes lors de stage autre Nombre de citations Figure 29 : Principales sources d information sur les NACO. Les réponses ajoutées par certains médecins dans «autre» sont les suivantes : «Revue Prescrire» (2), «avis spécialiste/cardiologue» (2), «web» (1), «pas grand-chose» (1). Question 20. «Au final, comment estimez-vous vos connaissances actuelles sur les NACO?» Connaissances actuelles sur les NACO non suffisantes 63% suffisantes 37% Figure 30 : Estimation personnelle du niveau de connaissances sur les NACO (n=415). 101

101 8.6 LES CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET SOCIO- PROFESSIONNELLES DES MEDECINS Le tableau ci-dessous illustre les caractéristiques étudiées de notre échantillon. Tableau 11 : Les caractéristiques démographiques des médecins selon le sexe (% en colonne). Ensemble Homme Femme n (%) n (%) n (%) Sexe - Homme 238 (57,3%) Femme 177 (42,7%) - - Age - moins de 39 ans 126 (30,4%) 50 (39,7%) 76 (60,3%) - entre 40 et 49 ans 107 (25,8%) 58 (54,2%) 49 (45,8%) - entre 50 et 59 ans 130 (31,3%) 83 (63,8%) 47 (36,2%) - plus de 60 ans 52 (12,5%) 47 (90,4%) 5 (9,6%) Ancienneté d'exercice - moins de 10 ans 131 (31,6%) 51 (38,9%) 80 (61,1%) - entre 10 et 20 ans 104 (25,1%) 63 (60,6%) 41 (39,4%) - entre 20 et 30 ans 113 (27,2%) 65 (57,5%) 48 (42,5%) - plus de 30 ans 65 (15,7%) 57 (87,7%) 8 (12,3%) Zone d'exercice - Urbaine 177 (42,7%) 99 (55,9%) 78 (44,1%) - Rurale 85 (20,5%) 53 (62,4%) 32 (37,6%) - Semi-rurale / péri-urbaine 153 (36,9%) 86 (56,2%) 67 (43,8%) Type d'exercice - Seul 134 (32,3%) 87 (64,9%) 47 (35,1%) - En cabinet de groupe 191 (46%) 104 (54,5%) 87 (45,5%) - Centre de santé / maison de santé 29 (7%) 19 (65,5%) 10 (34,5%) - Activité hospitalière 9 (2,2%) 4 (44,4%) 5 (55,6%) - Médecin remplaçant 30 (7,2%) 8 (26,7%) 22 (73,3%) - Mixte 18 (4,3%) 13 (72,2%) 5 (27,8%) - Autre 4 (1%) 3 (75%) 1 (25%) Secteur d'exercice - Secteur (93,5%) 217 (55,9%) 171 (44,1%) - Secteur 2 21 (5,1%) 18 (85,7%) 3 (14,3%) - Secteur 1 et 2 (remplacements) 6 (1,4%) 3 (50%) 3 (50%) Formation complémentaire en médecine vasculaire - Oui 11 (2,7%) 9 (81,8%) 2 (18,2%) - Non 404 (97,3%) 229 (56,7%) 175 (43,3%) Activité annexe - Généraliste enseignant 10 (2,4%) 6 (60%) 4 (40%) - Maître de stage 25 (6%) 18 (72%) 7 (28%) - Membre de société savante 15 (3,6%) 13 (86,7%) 2 (13,3%) Réseau de surveillance / réseau de soins - spécialisé 13 (3,1%) 12 (92,3%) 1 (7,7%) - Consultant pour l'industrie pharmaceutique 1 (0,2%) 1 (100%) 0 (0%) - Aucune 326 (78,6%) 174 (53,4%) 152 (46,6%) - Autre 41 (9,9%) 24 (58,5%) 17 (41,5%) 102

102 8.7 LES COMMENTAIRES LIBRES DES MEDECINS LAISSES A LA FIN DU QUESTIONNAIRE Certains patients demandent: mais il n y a pas de risque que ça saigne comme avec le préviscan?" Les NACO font une entrée remarquée dans le monde de la iatrogénie! Non suffisantes (NDLR : connaissances) mais ne pourraient guère être meilleures à cause du manque de recul sur ces produits. J'attends avec impatience le recul sur ces produits qui font l'objet d'un emballement J ai déjà changé les NACO par de la warfarine devant des prescriptions d'éminents (?) spécialistes aux prescriptions sujettes à caution... Un livret le HAS résumant les caractéristiques les modalités de surveillance et la conduite à tenir en cas de problème serait fort utile Nécessité de faire des études ciblées sur les personnes âgées Sur l'ensemble du cabinet, 2 patients sous NACO, pour les autres, un traitement par AVK a été reconduit. pb d hémorragies sous xarelto, donc stop. pas de pb a ce jour avec pradaxa Je ne fais que renouveler une prescription spécialisée des NACO Je ne prescris plus ces médicaments : ayant eu le DC d'une patiente (des suites de cette prescription) tant qu'il n'y aura pas d'antidote. Il est assassin de mettre sur le marché de telles molécules sans y mettre en même temps l'antidote Toujours le même problème : médicaments très prescrits en premier par les spécialistes (cardiologues) et donc très difficile ensuite de les remplacer par des AVK lors du renouvellement. Les NACO sont trop récents pour être intégrés dans mes habitudes donc c'est du renouvellement de spécialistes et des cas particuliers Pour l'instant, je ne poursuis que les ttt instaurés par des spécialistes, en attendant de vrais avantages! Attente d'avoir du recul, méfiance par rapport à ces molécules Je n'ai jamais initié ce traitement mais j'ai déjà envoyé des patients potentiels à des confrères cardiologues pour accord de traitement (je n'avais pas fini ma FMC sur le sujet et ne me sentais pas assez à l'aise à l'époque) Comme toute nouvelle thérapeutique il faudra faire la part du progrès réel et des effets secondaires apparaissant à l usage. J attends un plus grand recul avant de prescrire les nouvelles molécules Suffisante (NDLR : connaissances) pour surtout ne pas se précipiter sur ce nouveau produit Je reste extrêmement prudent sur les NACO qui à mon sens doivent être réservé aux patients intolérants ou ayant eu des accidents avec les AVK Prescriptions à valider dans le temps selon les résultats personnels et les nouvelles études ou avis de pharmacovigilance 103

103 Facilité d utilisation économie certaine Je reste méfiante, et je suis surprise par l'engouement de mes confrères cardiologues Crainte de la part de l'industrie Pharmaceutique de vouloir faire remplacer des médicaments peu coûteux par des molécules qui leur rapporte financièrement Grande prudence, refus de céder aux prescriptions hospitalières ou de spécialistes Plusieurs effets secondaires ayant amené à cesser les NACO et déclaration de pharmacovigilance Les NACO c'est la tentation facile (bien évidemment!) mais les données actuelles, objectives, que je crois connaitre laissent encore de la place au doute et les AVK restent encore d'actualité. Bonne idée de thèse! Après un enthousiasme initial, vient la période des doutes Molécules récentes, pas encore assez d'expérience pour les juger. Une de mes patientes sous Xarelto a récidivé une thrombose veineuse profonde... Retour aux AVK, et pas beaucoup d'entrain pour continuer à prescrire les NACO... Faisons le point dans 5 ans... Lecture et formation jusque là suivie ne m'ont pas convaincu de la pertinence bénéfice/risque; je suis donc l'avis de mes collègues spécialistes, mais attends plus d'expérience ; Je suis très méfiant vis à vis de ses molécules pour les raisons précitées mais je ne souhaite pas m'opposer aux cardiologues qui remplacement facilement les avk par pradaxa ou pire xarelto. PREVISCAN et INR: bon débarras! J'ai 2 patients sous ce type de traitement car je n'ai pas osé aller contre la décision du spécialiste, mais si cela n'avait dépendu que de moi je n'en aurais pas prescrit vu l'avis de prescrire (revue médicale) JE constate que les bénéfices financiers de l'industrie pharmaceutique priment encore et toujours sur l'intérêt du patient Indications interessantes lorsque tous les critères de prescription sont respectés et vérifiés (écho doppler, angio tdm, cs cardio...) soit de façon inaugurale soit en relai des AVK surtout si difficultés d'équilibration et/ou difficultés d'observance et/ou de suivi. Je retourne m'informer sur l'actualité des NACO... Au bout de 10 ans d'études on n a pas besoin d'assister a une fmc ou une réunion pour se former... on est capable de trouver tout seul, de récupérer les informations seuls... par contre rétrospectivement il est utile de comparer les expériences ou les retours de nos patients et ou de nos correspondants spécialistes. Avec les retours ça fait 15 ans que les généralistes pressentaient par exemple la plus grande fréquence des effets secondaires des pillules par exemple. L has c'est de la merde juste bon pour les ""fashions victims"" de la médecine. C est toujours intéressant de connaitre les tendances mais faut pas forcement les suivre pour une médecine de qualité Progrès thérapeutique indéniable PROGRÈS THÉRAPEUTIQUE INTÉRESSANT. Pression des spécialistes (cardiologues en particulier) pour cette prescription, mais pas d'avantage net et cher 104

104 DISCUSSION Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la problématique de la prescription des nouveaux médicaments par les MG. L objectif de notre étude était de faire un état des lieux du rôle et des pratiques des MG dans la prescription des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) au vu de leur présence de plus en plus prépondérante. Nous nous somme intéressés aux déterminants de l appropriation et de la prescription de ces nouvelles molécules, ainsi que les principaux moyens de connaissance des MG en France métropolitaine, au moyen d une étude quantitative, pour confirmer nos hypothèses. Par ailleurs, notre étude étant centrée sur les comportements et les attitudes des médecins généralistes, elle n avait pas pour objectif de demander aux médecins de décrire leurs pratiques effectives de prescription en détail ni de vérifier leurs connaissances dans ce domaine, mais uniquement d identifier les principaux facteurs qui les incitent ou au contraire les freinent dans la prise de décision de prescription ou de poursuite des NACO. Le médecin généraliste est au cœur de la prise en charge des patients chroniques et polypathologiques. Il nous a paru judicieux d étudier la vision du généraliste face à la problématique de prescription d un nouveau traitement préventif et curatif «à risque». Cette prescription révèle le problème de l observance d un traitement chronique par anticoagulant, ne s accompagnant d aucune mesure clinique ou biologique, et pourtant censé améliorer significativement le pronostic des patients à risque thrombo-embolique (349). Il s agit de la première étude évaluant la prescription des NACO par les généralistes. 9 FORCES ET FAIBLESSES DE L ETUDE 9.1 LES FORCES Le principal défi de cette étude quantitative était de construire un échantillon représentatif des MG de toute la France métropolitaine. Sans avoir pu obtenir d aide de la part du CNOM ni des syndicats, nous avons réussi à contacter près de 2000 MG. Le taux d acceptation de la part des MG est remarquable, puisque parmi les médecins auxquelles nous avons présenté notre projet, 76,1% se sont déclarés intéressés pour y participer. Ce taux d acceptation me semble très satisfaisant compte tenu des difficultés rencontrées au cours des appels téléphoniques. Il n a pas toujours été facile de convaincre les MG de participer à une enquête dans le cadre de thèse, d autant plus que certains médecins se sont montrés très méfiants en raison du caractère inhabituel de cette enquête, craignant un parrainage de la part de l industrie pharmaceutique et donc une utilisation commerciale de leurs réponses. 105

105 Ce taux relativement important peut témoigner de l intérêt que les MG portent à ce sujet très actuel, ainsi que leurs motivations encouragées par le format de notre questionnaire, étant très peu contraignant et ergonomique: court, anonyme, en version électronique via Internet donc facilement accessible, ne nécessitant pas de recours aux données des patients ou sur l activité du cabinet, ni de faire appel à des connaissances précises, à des souvenirs, etc. Cette forme de distribution du questionnaire est gratuite, ce qui n est pas négligeable vu le nombre de médecins visé par l étude. Le taux de participation est encore plus satisfaisant, étant donné que près de 60% des médecins ayant accepté ont effectivement répondu au questionnaire. Le travail bibliographique préalable nous a permis de sélectionner les déterminants de prescription les plus cités dans la littérature, constituant la base de notre questionnaire. Les travaux précédents ont mis en évidence la variabilité des pratiques de prescription en médecine générale, sans autant quantifier les facteurs à l origine de cette hétérogénéité. Un avantage de l outil électronique choisi, en dehors de son adoption, nous a permis d accéder directement à la base de données complète, grâce au recueil des réponses automatiques et aux questions obligatoires imposées. Etant donné que tous les questionnaires étaient exploitables, leur analyse statistique a été simplifiée. Les réponses sur les déterminants de l appropriation et de non-prescription des NACO, présentées en forme de liste déroulante, étaient regroupées par thèmes, pour ne pas attirer les médecins par les premières réponses de cette liste et pour ne pas biaiser les résultats. Les champs d expression libre à la fin du questionnaire ont permis aux médecins de compléter leurs propos et de donner leurs opinions, enrichissant ipso facto les données produites par la recherche quantitative de quelques résultats qualitatifs. 9.2 LES FAIBLESSES Les généralistes de notre échantillon ont été sélectionnés à partir de l annuaire des Pages Jaunes, qui ne constitue pas une liste exhaustive de tous les médecins de France, de plus les données ne sont pas mise à jour systématiquement et le nombre de médecins qui y sont inscrits est difficile à évaluer. Pour limiter le biais de recrutement, nous avons pourtant refusé au préalable toute proposition de diffusion de notre questionnaire par les organismes type syndicat, sociétés savantes, ou via des réseaux sociaux (Twitter, etc.). En se basant sur la liste des 2000 MG, le mode de recrutement par téléphone s est révélé très chronophage, avec des appels quotidiens du lundi au samedi dans les horaires de l activité des cabinets de ville, durant trois semaines consécutives. Les appels et les relances posaient aussi des difficultés logistiques et organisationnelles, car ils dépendaient de la disponibilité immédiate du praticien. Compte tenu des contraintes de temps, nous nous sommes arrêtés à 1850 MG, ce qui au final n a pas eu de conséquences sur l étude vu le taux de participation et de réponse. 106

106 La période de l enquête peut aussi constituer un biais de sélection ainsi qu une des limites de notre méthode. L enquête étant menée de mi-juin à mi-juillet 2013, ce qui correspond à la fin de l année scolaire et le début des vacances, beaucoup de médecins n étaient pas joignables, ou étaient représentés par leur remplaçant. Ces médecins pouvaient présenter un profil particulier et une attitude différente à celle des médecins interrogés. Nous pouvons supposer également que les médecins n ayant pas désiré répondre au questionnaire étaient moins à l aise avec les NACO ou ne les prescrivaient pas. De plus, en privilégiant un questionnaire électronique, l exclusion des MG non informatisés était inévitable. Ce choix peut constituer un biais de sélection important, car un accès différent à l'information peut générer une attitude différente dans la pratique de l adoption et la prescription des nouveaux médicaments. Ceci dit, nous avons eu très peu de MG qui demandaient un format papier de l enquête, ce qui limite ce biais dans notre cas. Les principales limites méthodologiques de notre questionnaire sont liées au choix des questions fermées. Cette méthode, la mieux adaptée pour une étude quantitative, possède de multiples risques : simplification du problème (et donc non exhaustivité), possibilité de susciter une réponse non naturelle, d engendrer une réponse en l absence de connaissance/d opinion ou une réponse valorisante, non-compréhension des questions, non-réponses lorsque les réponses proposées ne conviennent pas (en cas de liste non exhaustive, etc.). Dans un souci d'obtention d'une participation maximale de la part des praticiens, la longueur du questionnaire a été raccourcie et les cas cliniques sur le choix thérapeutique ont été retirés, ce qui aurait pourtant pu nous donner plus de renseignements sur les choix et les motivations des MG de notre enquête. Le mode de recueil déclaratif, malgré l anonymat de notre questionnaire, peut aussi entrainer des réponses non pas spontanées, mais suscitées. De fait, ces déclarations risquent de ne pas être conformes à la réalité (de manière plus ou moins consciente) et ainsi provoqueraient un biais d information (réponses orientées). Néanmoins, ce travail confirmant des observations antérieures sur les déterminants de la prescription peut être considéré comme cohérent avec l état de la science. Bien que le taux de réponse soit suffisant pour notre objectif principal, avec un nombre de répondants plus important que la taille minimale requise de l échantillon, il s agit d un effectif de 415 MG, ce qui nous incite à rester prudents quant à l extrapolation de certains résultats. En l occurrence, les analyses statistiques (croisements notamment) sur une sous-population de notre échantillon (des primo-prescripteurs des NACO qui représentent 101 MG), peuvent difficilement être extrapolées au niveau national vu la taille du sous-échantillon. Pour des contraintes de temps, nous n avons pas pu effectuer des analyses plus approfondies. 107

107 10 PRINCIPAUX RESULTATS 10.1 CARACTERISTIQUES DES MEDECINS DE L ETUDE ET LA REPRESENTATIVITE DE L ECHANTILLON Notre échantillon est constitué de 57,4% hommes et 42,6% femmes, ce qui correspond aux données démographiques de DREES 2013 : 58,2% hommes et 41,8% femmes, et donc est représentative de la répartition nationale. La répartition selon l âge montre que les médecins de notre échantillon sont plus jeunes par rapport à la population générale selon les données de DREES. A contrario, la répartition interne de chaque tranche d âge en fonction du sexe des médecins est en corrélation avec les données nationales, avec un taux de femmes plus important dans le groupe des médecins les plus jeunes [cf Figure 31]. uenec NE GENERALE 1. Pyramide des âges 2. Densifi' llédetinegénàraleau UIIUIIZD13 Bãansouo ã0à6-fans En 20'! 3 Par rapport à la moyenne France 1 DOM 55à59 uns à5-lans 10'174 lãàlãans -l0à-hans 35i39ans <35ans nmm < lmrmmfi \ %:)=< ; *j1í2; š= : II\9IfilI\nU00D0\ \Ml\l% III nm»u:u -lm.n~2u!s Z omnulnmuu- u!6o1~10% Z mvamnon-lama-mx j umflbnnndeflaflflîûfl 'Nfl nhndemådadnspmi1d)0(1ihi:i.a\\s Soumes : AS1P-Sânié RPPS, îniilemenîs DREES. Figure 31 : Les médecins généralistes en France au 1 er janvier 2013 selon les données de DREES. Concernant le mode et la zone d exercice, 85,7% des médecins exercent en libérale, dont la majorité (46 %) en cabinet de groupe (contre 32,3% seul) et au milieu urbain (42,7%). La prédominance des médecins travaillant en groupe peut être expliquée par le biais de sélection : - il y a plus de chance de joindre un médecin dans un cabinet où il y a plusieurs praticiens, vu le nombre d appels restant sans réponse ; - possibilité de partage du questionnaire entre les médecins au sein du même cabinet. 108

108 Une nette prédominance des jeunes femmes dans le groupe des médecins remplaçants (7,2% de population de l échantillon) est en corrélation avec la tendance actuelle à la féminisation de la profession médicale (348). Le secteur 1 est occupé par 93,5% des médecins interrogés, chiffre sans doute un peu surestimé étant donné que 9,2% des médecins de secteur salarié (centre de santé, maison de santé et en activité hospitalière) étaient obligés de cocher une case de secteur 1. Un médecin sur cinq déclare avoir une activité annexe, par exemple : maître de stage (6% de la population interrogée), généraliste enseignant (2,4%) et membre de société savante (3,6%). Le nombre des maîtres de stage en 2011 a été estimé à 5400 MG 31, ce qui correspond à environs 5,5% des MG en activité. Donc notre échantillon est assez représentatif pour ce critère. La répartition géographique de notre échantillon reflète le mode de recrutement des médecins par quotas en fonction de leur région d exercice. 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% `O,Øm\ Répartition géographique de l'échantillon par rapport aux données nationales (DREES 2013) %g,ø'smv IØQYØQ@Ø Q\OV Ø Mkv `g\mšqd\b, \elœbl åö/øiøq "O \V/ØQQØ 0% `Og%$V _š \gqo\\_ãöoœ O g%w~_wè QS mäãfvø \ &0`B\Qggv _w_`b$_ g%o& ØØVNQØÈØQÈØÈV ØgØ`Q_YIg%m_Q ãöûûšølgb _@ks Øfigvsk Obgbgå ès,ø_û'm_,`o 8% oèågÿ ûô,ùo, o w Q_ SMS ETUDE DREES ÀOKQ Figure 32 : Répartition géographique en pourcentage des médecins généralistes de l étude et en France métropolitaine selon données DREES En résumant, la majorité de médecins de notre enquête est âgée de ou moins de 39 ans. Leur type d exercice est exclusif (78,6%), urbain (42,7%) et en groupe. 31 Source : 109

109 Parmi les caractéristiques des médecins de notre échantillon, seul le sexe influence la prescription des NACO (p<0,05), contrairement à l âge (p=0,166). Les médecins hommes ont déclaré initier la prescription des NACO plus souvent que leurs consœurs. Ce résultat confirme une tendance décrite dans la littérature internationale, selon laquelle les médecins femmes prescrivent moins des nouveaux médicaments par rapport aux médecins hommes (84,90), de plus elles prescrivent également moins de médicaments qui font l'objet d'un programme de surveillance après leur mise sur le marché (88). Les médecins plus âgés de notre échantillon ne prescrivent pas d avantage des NACO pour leurs patients vieillissants, et donc le constat général selon lequel l âge du prescripteur correspond souvent à l âge de sa patientèle n est pas applicable à notre échantillon (350). Il n y a aucune différence significative au niveau du mode d exercice pour la primoprescription des NACO (p=0,86). Malgré les tendances décrites dans la littérature, l exercice en groupe ne favorise pas d adoption plus rapide de ces nouvelles thérapeutiques (84,108,109). Les médecins de notre échantillon qui travaillent en zone rurale sont plus souvent primoprescripteurs. Ceci peut s expliquer par le manque de moyens de surveillance d INR à proximité, et donc le médecin privilégie de poursuivre un traitement ne nécessitant pas des bilans biologiques réguliers. Ce résultat reste néanmoins peu contributif car il n est pas statistiquement significatif (p=0,78). De même, les médecins ayant une formation complémentaire en médecine vasculaire ont prescrit des NACO plus souvent que les autres, ayant probablement plus souvent dans leur patientèle des malades éligibles aux anticoagulants (94). Ce résultat n est pas statistiquement significatif (p=0,094) et est à prendre avec précaution parce que la taille de la population des primo-prescripteurs ayant une formation complémentaire n est pas très représentative. 110

110 10.2 PRATIQUE ET ATTITUDES DES MEDECINS GENERALISTES VIS-A-VIS DES NACO Suivant l objectif principal de notre étude, nous avons cherché à faire un état des lieux de la place des NACO dans la prescription des MG français, pour mieux comprendre le mécanisme de l adoption d un nouveau médicament au sein de la pratique de médecine de ville. Les résultats les plus marquants de notre étude montrent que 87% des médecins enquêtés ont déjà été confrontés aux NACO, de plus, les primoprescripteurs des NACO constituent 24% des MG Modification de la pratique suite à l affaire du Mediator La question posée aux MG était: Avez-vous le sentiment que les affaires sanitaires récentes ont modifié votre pratique de prescription? La plupart des MG de notre étude (57%) pense que les affaires sanitaires récentes autour des médicaments ont modifié leur pratique de prescription (un exemple donné était le Mediator, mais il s agit bien de tous les scandales médiatisés les dernières années : Vioxx, pilule contraceptive de 3 ème génération, etc.) (352). Un médecin sur dix estime même que sa pratique a beaucoup changé à cause de ces événements. Ceci peut être expliqué par une sensibilisation des praticiens aux pratiques de mésusage des médicaments, de désinformation des prescripteurs et de manipulation de la part de l industrie pharmaceutique. Il est pourtant difficile d analyser les résultats des médecins qui ont déclaré ne pas être affectés par ces affaires (43%), car deux options sont possibles : - ou bien les médecins étaient déjà prudents dans leurs pratiques de prescription et sensibilisés bien avant ces scandales, - sinon, ils ne se sentent pas concernés, car ils prescrivent comme ils prescrivaient avant. Nous constatons sur cet exemple qu il manquait une explication plus précise du sens de cette question. Néanmoins, le sentiment de confusion assez partagé chez les médecins dans le contexte de l affaire du Médiator est bien visible dans les résultats de notre enquête Prescription des NACO Étant donné que les NACO sont nouveaux sur le marché du médicament, les données officielles récentes sur leur pénétration dans les pratiques des généralistes et leur consommation au sein de la population éligible au traitement anticoagulant sont peu nombreuses et proviennent essentiellement du rapport de l ANSM de juillet 2012 (24)(chapitre Marché des NACO). Compte tenu des enjeux économiques de leur mise sur le marché, les chiffres de leurs ventes restent dans la plupart des cas confidentiels. Nous n avons pas non plus réussi à obtenir des données sur leurs ventes ni sur le profil des prescripteurs des NACO auprès des sociétés d'études de marché spécialisées dans le secteur pharmaceutique comme IMS-Health et GERS. L ANSM, chargé de la pharmacovigilance, n a probablement pas accès à ces données non plus (353). Seuls les laboratoires 111

111 disposent de toutes les données quantitatives de ventes, prescriptions, promotion, mais bien évidemment ne les communiquent pas. A titre d exemple, voici un extrait d un rapport analytique du marché des anticoagulants de mars 2013 sur le site de PR Newswire 32 (source : New Oral Anticoagulants Markets, March 2013) 33 : New Oral.*\.nticoa.,ful: nls Markets March ZOIJ Two agents. classified as `newer oral anticoagulant drugs` have begun entering the market and are expected to reeast antithrombotic therapy by otïering etïoctive, less etwnbersome altematives to the standard ofcare for chronic antieoagulation warfarin. These drugs are Pradaxa {dabigatran. an oral direct thrombin inhibitor. Xarelto (rivaroxabanj. an oral factor Xa inhibitor: Eli uis {a ixahan). an oral faetorxa inhibitor. and edoxaban. also an oral factor Xa inhibitor. ln the U.S. more thanü prescriptions have been filled for Pradaxa 150 m I and more mank mal fihriltatifm paficms ha»-c bm rmribcd with Puma ts mg sine.: ia appm»-al inh Tn: 'lobal market lor dabigatran was worth about Èïh in land this market will have a value ofabout.'5- hin_ In Canada. where the national healtheare system views the convenience of oral anticoaigulartts therapy as superiorto wartarin. uptake has been even more rapid. Par conséquent, les chiffres de la consommation des NACO en France depuis leur extension d indication, donc depuis la fin de l année 2012, ne sont pas encore connus. Pourtant leur prescription a grimpé depuis. Les médecins généralistes de notre enquête étaient majoritairement confrontés aux NACO. Presque neuf médecins sur dix déclarent avoir au moins un patient dans leur patientèle sous NACO, de même ces médecins ont déjà prescrit au moins une fois dans leur pratique ces nouveaux médicaments. La plupart de ces prescriptions sont reconduites suite à une initiation du traitement au milieu hospitalier ou par un spécialiste, le plus souvent le cardiologue. Cela est d autant plus marquant qu un tiers des généralistes interrogés renouvelle systématiquement, sans hésitation et en toute confiance, les prescriptions faites par leurs collègues spécialistes. Les résultats de notre enquête sont très concordants avec les observations des pratiques de diffusion d innovation décrites dans la littérature, où la prescription d un nouveau médicament est le plus souvent initiée par des spécialistes hospitaliers en général (17,66,71,113,118) et par des cardiologues pour les anticoagulants (210). Les médecins généralistes sont ensuite responsables du suivi de ce traitement et de l évaluation de son observance (241,22,23, ,197, ). Ce constat correspond selon la typologie des médecins au profil du «moyen prescripteur», qui soit n ose pas s opposer aux avis des spécialistes d organe et modifier leur prescription lorsque les décisions leur semblent inadéquates, soit fait entièrement confiance à ses pairs, étant convaincu d utiliser un produit sans risque, plus performant que les anciens anticoagulants et surtout «déjà le plus prescrit» par les spécialistes (62,63). Cette soumission à la prescription des spécialistes ravive un débat incontournable sur la question d autorité scientifique entre les spécialités médicales, souvent déclarée par une prise de position 32 PR Newswire : leader mondial des solutions de communication et de marketing. 33 Accecible sur : soit 112

112 d infériorité des médecins généralistes par rapport aux savoirs survalorisés des spécialistes d organe, au détriment de leurs propres compétences (62,63). Mais peut-on dire s il s agit d une simple reproduction ou bien une reconduite réfléchie et balancée des NACO? La réponse se trouve dans les commentaires libres des médecins, qui eux-mêmes sont conscients des défauts du système de santé et se sentent souvent «coincés» par des prescriptions de leurs confrères hospitaliers. Le thème de la collaboration entre les professionnels de santé est souvent abordé dans la littérature, surtout dans les articles des sociologues (cf Mode d exercice et environnement professionnel). Les médecins généralistes acceptent plus facilement de reconduire un traitement anticoagulant proposé par des spécialistes, s appuyant sur leur expérience. La grande problématique des anticoagulants est liée à la population des patients qui en bénéficie, polypathologique et polymédicalisée, souvent très âgée. Le fait de renouveler les ordonnances, parfois abusives, conduit les médecins généralistes à faire courir des risques iatrogéniques par cette population fragile. En effet, le patient polypathologique chronique occupe une place de plus en plus importante au sein de la consultation du médecin généraliste, représentant presque la moitié de ces consultations (357). De plus, les essais thérapeutiques excluent la plupart du temps ce type de patients, n apportant alors aucune information utile pour le médecin généraliste (357,358). La majorité des prescripteurs de notre enquête néanmoins n a pas de règle de décision stéréotypée et prescrit les NACO au cas par cas. Un médecin sur sept se refuse de prescrire les NACO, et ceci pour plusieurs raisons. Une partie de ceux qui ne les prescrivent pas ne voit pas d intérêt de ces nouvelles molécules, n a pas de patient qui en nécessite, se dit opposé à ce type de prescription à cause de déclarations de pharmacovigilance ou des complications hémorragiques avérées chez ses patients, ou encore attend des données probantes des études observationnelles, ainsi que la mise à disposition de l antidote. Une autre partie des médecins renvoie ses patients aux prescripteurs (cardiologues) ou demande l avis des spécialistes du secteur Primoprescription des NACO Environ un quart des médecins enquêtés a déjà prescrit des NACO en primo-prescription. Ce résultat est le plus surprenant de notre étude, étant donné que l appropriation et l adoption des nouveaux médicaments est un processus en général assez long. Selon certaines études il faut au moins un à deux ans pour qu un nouveau médicament soit adopté (359). Dans le cas des NACO, leur élargissement d AMM dans la prévention des AVC et leur remboursement dans cette indication sont assez récents, car accordés l automne Nous pouvons donc conclure qu il y a un nombre important d innovateurs parmi les médecins généralistes français, quant à l adoption des NACO (6,86). Ce constat rejoint l hypothèse que les prescripteurs français sont facilement attirés par les nouveautés en les intégrant rapidement dans leur arsenal thérapeutique (6). Les médecins généralistes ne sont pas les principaux initiateurs du traitement par AVK, mais ils en sont les principaux prescripteurs (22,23, ,197). En suivant cette logique, on serait tenté de croire que dans le cas des NACO le rôle des MG dans leur prescription serait le même. 113

113 10.3 DETERMINANTS DE L APPROPRIATION ET DE LA PRESCRIPTION DES NACO La décision de prescription d un nouveau médicament est un processus très complexe. Au regard de toutes les études mentionnées dans la partie de thèse concernant les déterminants de l adoption d innovation (chapitre 3.3 Les determinants de la prescription de nouveaux medicaments et la place de l industrie pharmaceutique), nous pouvons soupçonner, quant aux nouveaux anticoagulants, que les caractéristiques de ces molécules sont les plus décisives dans leur appropriation par les médecins généralistes. Les attentes en termes d efficacité, d apport thérapeutique, de sécurité d emploi, de profil de tolérance, de rapport bénéfice-risque et de coût, ainsi que la perception du risque et d une existence d alternatives thérapeutiques, peuvent influencer les prescripteurs sur le choix de la molécule (6,113, ,130,360). On connait bien l efficacité des AVK dans les maladies thrombo-emboliques, ainsi que leurs inconvénients. De multiples facteurs interviennent dans la prise de décision de prescrire un AVK en médecine générale (Lipman et al. 2004) (119) [Annexe XII]. Les arguments «pour» les NACO restent encore assez hypothétiques et peu étudiés, et donc les déterminants et les attitudes des médecins par rapport aux autres anticoagulants ne peuvent pas être extrapolés ( ). Notre étude a permis de classer les déterminants de l appropriation des NACO selon leur importance et nombre de citations. Par ordre décroissant, on retrouve : Simplicité et praticité: l absence de contrôle régulier d INR et facilité d emploi Evidemment, la simplicité et la praticité d emploi des NACO sont toujours évoquées en premier. Tous les médecins de notre enquête déclarent de façon unanime que l absence de contrôle régulier d INR par rapport aux AVK est une avancée importante. Cet argument est pris en compte dans l optique de l acceptation plus facile d anticoagulothérapie par des patients, avec une utilisation plus commode en l absence d ajustement de posologie. Les patients qui ne bénéficient pas d anticoagulation orale et chez lesquelles une indication à une anticoagulation vient d être posée semblent être de bons candidats aux NACO. En effet, les NACO permettent d éviter la phase initiale d adaptation des AVK, qui nécessite un monitoring contraignant, une éducation intense et qui est une période à haut risque hémorragique. En cas de la prise en charge ambulatoire de la TVP et de l EP, le traitement préalable par des anticoagulants injectables ne sera plus nécessaire. C est aussi un argument de premier plan dans la campagne promotionnelle des industries qui les commercialisent. Pour rappel, ces nouvelles molécules n étaient pas à la base développées pour faciliter la prescription, mais pour gagner en sécurité et en efficacité par rapport aux thérapeutiques existantes. La surveillance du traitement d AVK par un bilan d INR n est quasiment jamais citée dans la littérature comme un argument de sous-prescription ou d un refus de la part des patients (cf Sous-prescription des AVK). 114

114 Le fait de ne plus avoir besoin de surveiller l état d hémostase des patients a aussi son revers de la médaille. Le médecin n est plus en possibilité de vérifier l adhérence et la compliance de son patient à ce nouveau traitement. De plus, la simplicité d utilisation peut amener à un oubli du risque hémorragique, ce qui est d autant plus frappant que ce risque est toujours présent pour ces nouvelles molécules. La commission de transparence souligne que le fait que la surveillance de l hémostase ne soit pas nécessaire sous NACO ne doit pas conduire à privilégier la prescription de cet anticoagulant par rapport à celle d un AVK (234,252,253), d autant plus qu on ne dispose pas d antidote. L observance du traitement chronique chez le patient dépend entre autres de la perception de la gravité de sa maladie, ainsi que de l efficacité du traitement. Elle pose un problème particulièrement chez les sujets âgés (364). Plusieurs études observationnelles ont démontré une faible adhésion aux traitements chroniques et cardio-vasculaires (365,366), qui est par contre beaucoup plus élevé dans les essais thérapeutiques. Ceci explique certaines discordances entre les résultats des essais et ceux observés en pratique (367). Selon l OMS, résoudre le problème de la non-observance thérapeutique serait bien plus efficace que l avènement de n importe quel nouveau progrès médical (368). Pour plusieurs raisons, l éducation thérapeutique du patient peut s avérer difficile : troubles cognitifs, bas statut socio-économique, problème de langage et de compréhension, etc., rendant difficile la gestion des AVK, et donc les ajustements de posologie en fonction de l INR. La simplicité d emploi des NACO, là aussi, encourage une grande partie des médecins. La forme galénique des NACO qui est un déterminant de la même catégorie que la facilité d emploi, est rarement citée par les MG comme important per se. Ceci peut être expliqué par le fait que les NACO sont plus connus et médiatisés dans leur indication en prévention d AVC, donc en substitution des anticoagulants oraux comme les AVK et rarement en remplacement des anticoagulants injectables. Échec thérapeutique avec des AVK Il est connu que l équilibre de l INR n est pas toujours facile à obtenir, compte tenu de la fenêtre thérapeutique très étroite des AVK et les multiples interactions médicamenteuses avec les AVK, ainsi qu un polymorphisme génétique. Selon les études, le temps passé dans la zone thérapeutique sous AVK est au mieux aux alentours de 60% (198,199). Ces variations, au-delà d une mauvaise observance, peuvent amener à un échec thérapeutique. En cas de difficulté à équilibrer le traitement anticoagulant par AVK bien suivi, donc ne mettant pas en cause l observance du patient, un relais par une des molécules de NACO semble raisonnable (24). L échec de la thérapie existante est souvent évoqué comme argument pour prescrire les nouveautés (59,66), évoqué par 43% des médecins enquêtés. 115

115 Suite à un avis d'un spécialiste (cardiologue) ou un expert La spécificité du traitement anticoagulant et des pathologies traitées avec celui-ci requiert une prise en charge hospitalière ou spécialisée (119). Compte tenu du vaste champ de la médecine générale, le MG est souvent confronté aux situations thérapeutiques qui nécessitent un avis d un spécialiste d organe. Ainsi, le spécialiste devient souvent un référent dans le domaine de nouveaux traitements, pouvant influencer la décision thérapeutique du médecin de ville (110) (le cas de 33% des médecins interrogés). Plusieurs études arrivaient à la conclusion que les prescriptions initiées à l'hôpital ont un impact direct sur le choix et l'utilisation des médicaments en médecine générale, notamment dans les pathologies chroniques (7,13,17,113,118). L influence des pairs et de groupe d'échange de pratiques n est citée que par quelques MG, donc n est pas aussi importante, dans le cas des NACO qu on pouvait le croire. Les autres déterminants incitants à la prescription des NACO L efficacité thérapeutique étant une principale attente de l innovation, elle est souvent citée par les MG. Bien qu elle soit démontrée dans les essais cliniques randomisés de «non-infériorité», les NACO n ont pas encore apporté de preuve de supériorité par rapport aux traitements déjà existants. La méthode et surtout la population incluse dans ces études posent problème. Cette dernière est rarement comparable à celle des patients du cabinet du MG qui sont souvent très âgés et polypathologiques (369,370). L efficacité des NACO en conditions réelles d utilisation reste à prouver. Le profil du patient est cité secondairement comme important dans la prescription. Le médecin doit adapter ses propositions thérapeutiques aux enjeux du patient. La demande du patient d être traité par des NACO n est évoquée qu en dernier. Ceci peut être expliqué par un nombre non significatif de ce type de demande. La préférence du patient est un élément très important à prendre en compte pour la décision thérapeutique selon le modèle de partenariat, surtout pour les sujets nouvellement diagnostiqués en FA (148). En effet, certains patients pourraient se sentir rassurés par des contrôles réguliers de l anticoagulation plutôt que par la prise d un nouveau médicament sans contrôle biologique de son activité et pour lequel il n y a pas d antidote en cas de saignement. Un avis des pouvoirs publics par le biais de la HAS et l ANSM reste important dans la prise de décision de prescrire des NACO, sachant que cet avis n était jamais aussi favorable que celui des organismes canadiens ou européens. La HAS souligne que le progrès apporté par les NACO est modeste, et qu il est raisonnable de continuer à privilégier des thérapeutiques anciennes et mieux étudiées (31). Les facteurs moins influents La notion de l innovation et du progrès thérapeutique n étaient évoqués qu à la fin, ce qui peut être une preuve que celles-ci ne sont pas jugés être aussi importants d après les médecins, même si les industries pharmaceutiques vantent les NACO comme un véritable progrès. La Commission de Transparence leur a attribué une ASMR de niveau 5 par rapport aux AVK en cas de FA, ce qui signifie 116

116 «une absence de progrès thérapeutique», en contestant leur apport bénéfique dans les maladies thrombo-emboliques (234,235). L absence d'interaction alimentaire et moins d'interactions médicamenteuses restent des arguments assez faibles et rarement avancés par les MG comme importants pour prescrire des NACO. Ce qui est assez compréhensible vu le nombre des contre-indications des associations des NACO avec les médicaments à l usage cardio-vasculaire comme amiodarone et vérapamil. Ainsi, la sécurité d'emploi des NACO reste un argument minoritaire pour les prescrire, sachant que cette sécurité laisse encore à désirer et fait l objet de surveillance particulière tant au niveau européen que français (PGR). Quant aux sources d information pouvant influencer la prise de décision de prescrire de NACO, les Informations données par un visiteur médical et dans la presse médicale, assez importantes en soi pour la plupart des MG, n ont aucun effet dans la prescription des NACO par rapport à l avis du spécialiste. 117

117 10.4 DETERMINANTS DE NON PRESCRIPTION DES NACO OU LES FREINS A LEUR ADOPTION La perception du risque des nouvelles molécules Dans les déterminants qui peuvent décourager les MG de prescrire des NACO, la première place est occupée par l absence d antidote (65% des citations) et la gestion des événements hémorragiques incertaine (47% des citations). Ce résultat rejoint les travaux précédents sur l importance de la perception et de la gestion du risque dans la décision thérapeutique (66,83,92)(cf Expérience et perception du risque). Le plus embarrassant est le fait que ces molécules ont été commercialisées rapidement sans proposer un moyen pour les neutraliser en cas d effets indésirables, comme des complications hémorragiques. Étant donné que ce sont rarement des généralistes qui gèrent en urgence ce type de situation clinique, les médecins de notre étude sont conscients des défauts majeurs des NACO et donc la prudence est de mise parmi la plupart d entre eux. Incertitude Les arguments les plus avancés pour ne pas prescrire des NACO vont toujours dans le même sens : la prudence et «wait and see». L incertitude sur la sécurité de ces nouvelles molécules reste prépondérante pour les médecins de l étude (37% des citations), surtout que les patients «réels» n ont pas le même profil que ceux inclus dans les essais cliniques randomisés des NACO. L évaluation de l innocuité des traitements préventifs, comme les anticoagulants, exige des essais comparatifs randomisés de grande dimension et à long terme dont le critère de jugement est la mortalité globale. Manque de recul L expérience insuffisante avec ces nouvelles molécules est un argument aussi important pour ne pas prescrire les NACO. Le manque de recul est cité par tous les médecins, qu ils soient primoprescripteurs ou non (33% des citations). Cet argument va de pair avec le précédent (l incertitude sur la sécurité et l efficacité de ces nouvelles spécialités à long terme). Autres La position vis-à-vis des NACO de la presse médicale indépendante, qui est la source d information la plus objective sur ces nouveaux médicaments, est un argument également important contre eux. La revue Prescrire ne cesse d informer ses abonnés sur les risques liés à leur utilisation, rappelant que les AVK restent les anticoagulants les mieux étudiés et appelle à la prudence des prescripteurs (244,371). Les NACO sont nettement plus chers que les AVK. Bien que de grandes études d analyse coûtefficacité ont démontré une égalité (en particulier en raison de l absence de monitoring), ceci pourrait poser un problème à certains patients sans couverture sociale complémentaire (372). Malgré le remboursement des NACO par l Assurance maladie qui s élève à 65%, le coût de 118

118 traitement est jugé préoccupant pour une partie des médecins français et constitue un frein à leur prescription. Mis à part le manque d expérience avec l utilisation des NACO, les médecins enquêtés déclarent un manque d information et surtout de formation pour leur prescription raisonnable. En effet, les sources d information sur les NACO étant nombreuses, une hiérarchisation de leur validité et fiabilité laisse encore à désirer. L industrie pharmaceutique ne peut pas être une source fiable d information impartiale, en raison d un conflit d intérêts manifeste et inévitable. Entre les recommandations européennes qui préconisent que les NACO soient le traitement du 1 er choix, et l information produite récemment par la HAS qui incite les médecins à garder les NACO dans le tiroir d alternative thérapeutique, les praticiens éprouvent une difficulté à s y retrouver. La formation médicale continue en pharmaco-thérapeutique est essentielle, concernant notamment l actualisation des stratégies thérapeutiques et le maniement pratique de ces nouveaux médicaments mis désormais à la disposition des médecins généralistes. La prescription des NACO est basée sur plusieurs posologies, en fonction de l indication et du contexte du patient. Ces schémas posologiques restent difficiles à retenir, compte tenu de l élargissement continu des AMM de ces anticoagulants oraux. Les médecins de notre étude ont déclaré avoir participé aux différentes formes de cette formation, ce qui fait ressortir la nécessité d un programme pédagogique sur la gestion des NACO. L absence de suivi biologique de routine, un des leviers de la campagne publicitaire, présente pour une partie des médecins un argument contre l utilisation de ces anticoagulants. L absence d un contrôle biologique régulier, comme le dosage de l INR pour les AVK, risque d altérer l observance du patient avec les conséquences dramatiques qui peuvent en découler puisqu il s agit de molécules à durée de vie courte. Le fait de ne pas pouvoir contrôler l état d anticoagulation du patient, en cherchant les signes de surdosage ainsi que les signes de mauvaise observance, pose un problème préoccupant pour les praticiens, mais aussi pour les patients concernés, qui peuvent préférer les contraintes liées à la prise de sang régulière à l incertitude du risque encouru. Dans son rapport de 2012 l ANSM a souligné que, malgré la simplicité de l utilisation des NACO, «les risques de mésusage et de iatrogénie restent importants» (24). La raisons de non-prescription des NACO qui est moins souvent abordée par les MG, est l absence de progrès thérapeutique affirmée par l ASMR de niveau 5. Au regard de la littérature sur l adoption des nouveaux médicaments et la presse récente sur les NACO, on soupçonnait que le problème de l observance peut constituer un frein voire une contreindication importante à leur prescription. La demi-vie des NACO est encore plus courte que celle de l acénocoumarol et donc l omission régulière d une dose augmente très probablement le risque de récidive thromboembolique (373). Par ailleurs, l absence de monitoring des NACO fait qu il est difficile d adopter des mesures améliorant l observance (374). Le résultat de notre enquête montre que la mauvaise observance ne constitue pas un argument assez fort pour s abstenir de les prescrire. Ceci peut être expliqué par le peu d expérience sur ce médicament, et donc le risque réel encore mal établi par les praticiens. Il serait pourtant illusoire de proposer un NACO chez des patients dont la mauvaise observance aux AVK est documentée. 119

119 Les interactions médicamenteuses des NACO ne semblent pas inquiéter les médecins. Pourtant, ces interactions concernent les médicaments cardio-vasculaires les plus utilisés en association avec les anticoagulants : amiodarone et vérapamil. Une étude récente de cohorte a trouvé que 20% des patients hospitalisés pour une découverte de la FA avaient une co-prescription d amiodarone (370). L explication peut être liée d une part à un défaut d information, étant donné que les visiteurs médicaux n évoquent l existence des interactions qu à la demande du médecin et rarement spontanément. Et d autre part, à l insuffisance de la pharmacovigilance en France en général (97). L absence de recommandations de la HAS au moment du déroulement de l étude ne semblait pas du tout limiter les médecins concernant la prescription des NACO. Etant donné que ces recommandations sont souvent issues d essais cliniques menés chez des patients sélectionnés et par conséquent non représentatifs de la population générale vue en médecine générale, les médecins peuvent présenter aussi une attitude ambigüe par rapport aux recommandations qui existent. Près de la moitié des publications relatives aux innovations thérapeutiques sont le fait d auteurs ayant des conflits d intérêt avec les produits qu ils recommandent (375). De plus, plusieurs études internationales ont démontré que la pratique de prescription d anticoagulation dans le cas de FA est souvent en désaccord avec des recommandations (222,223,376,377) et varie selon la spécialité du prescripteur. Les MG adhèrent moins à ces recommandations que d autres spécialistes. Un avis d un spécialiste ou d un expert défavorable aux NACO, ainsi que l influence des pairs et des confrères, ne sont cités que minoritairement. Cela peut refléter une attitude plutôt positive des spécialistes d organe par rapport à ces molécules. Très peu de médecins déclarent «ne pas avoir de patients répondant aux indications dans lesquelles les NACO apportent un bénéfice clinique» ou «ne pas connaître ces molécules». Ce constat n a rien de bouleversant, surtout au regard de la médiatisation constante et la diffusion désormais importante de ces spécialités FORMATION, INFORMATION ET CONNAISSANCES Les médecins de notre étude présentent un sentiment mitigé quant à leur formation concernant les NACO. Presque la moitié d entre eux déclare que cette formation n est pas suffisante à l heure actuelle pour pouvoir les prescrire. Un médecin sur huit ne suit aucune formation sur les NACO. Pour la majorité des médecins la lecture des revues et les FMC/DPC constituent les moyens de formation préférés, avec une participation très minoritaire à celles organisées par l'industrie pharmaceutique. Quant aux sources d information sur les NACO, la presse médicale indépendante règne avec 60% des médecins qui s en servent régulièrement. Le Vidal et les recommandations de la HAS et l ANSM sont des sources également importantes sur les nouveaux médicaments. Or, les médecins généralistes français s en remettent plutôt aux avis de médecins spécialistes, considérés comme des gages d expertise. 120

120 L industrie pharmaceutique (par les biais de la visite médicale, le mailing et la publicité commerciale) occupe toujours une place importante dans la diffusion de l information sur les nouveaux médicaments (7,37). Si on ajoute les FMC et la presse médicale dépendante des financements de l industrie, cette dernière arrivera en première position des sources d information pour les MG (75). A contrario, Internet et l échange avec les internes lors des stages, bien que mentionnés dans les travaux de thèse précédents sur ce sujet (19,20), sont très peu évoqués par les médecins de notre enquête. Étant donné que l utilisation d Internet s est banalisée et que c est devenu un outil de travail et d information pour une grande partie des médecins, le résultat obtenu reste assez surprenant vu que les médecins de notre étude sont tous informatisés. Concernant l échange avec les internes, notre étude a été menée auprès d une population non sélectionnée, donc le nombre des MG enseignants et les maîtres de stages reste en corrélation logique avec le nombre de citations de cette forme d échange d information. Les NACO ont été développés dans l objectif de devenir une alternative aux AVK, voire de les remplacer par la suite et de prendre la place des anticoagulants parentérales dans certaines indications, en proposant une thérapie purement orale et sans risque de thrombopénie induite par les héparines. Ils peuvent représenter une avancée thérapeutique mais l existence de signaux de pharmacovigilance à travers le monde justifie une prudence quant à leur utilisation. Le fait que l on dispose désormais des recommandations de pratique qui intègrent les NACO, sans avoir d antidote ni de test de coagulation de routine pour surveiller l hémostase, est assez aberrant dans la pratique de l utilisation des anticoagulants. De plus, selon la réforme du médicament de 2011, «un doute en matière de médicaments doit bénéficier systématiquement aux patients». L absence d antidote, l âge avancé du patient, la fonction rénale, les interactions médicamenteuses, nos connaissances plus limitées à leur propos et le coût plus élevé de ces nouveaux médicaments sont des éléments à prendre en considération lors du choix individuel entre un AVK et un des trois NACO actuellement disponibles, tout en rappelant qu une surveillance stricte de tout traitement anticoagulant reste essentielle. En suivant une pensée canadienne : «Il nous faut des médecins informés et formés de façon rigoureuse, indépendante, transparente, non biaisée, sans déformation ni désinformation. Qui prescrivent moins et mieux, avec prudence et retenue. Qui évitent les ordonnances inappropriées, génératrices de pathologies médicamenteuses évitables parfois fatales et des dépenses évitables qui en découlent. Qui savent faire le ménage parmi les produits prescrits «sous influence» dans des indications non prioritaires. Qui restreignent leur armement thérapeutique à une sélection de produits bien éprouvés et qu ils ont appris à bien manier» (37). 121

121 CONCLUSION La décision de prescrire un médicament est une «force résultante» de toutes les influences et facteurs que rencontre le médecin dans sa pratique. Dans ce cadre, la décision de prescrire un médicament nouvellement commercialisé, au profil de sécurité encore mal connu et mis sous surveillance par le gouvernement dans le cadre du «Plan de gestion des risques», engage tout particulièrement à la fois la responsabilité professionnelle, morale et juridique du médecin prescripteur. Entre la pléthore d informations sur les nouveaux médicaments - de provenances et de qualité scientifique variées - et le devoir déontologique d actualiser ses connaissances médicales, les médecins spécialistes en médecine générale (MG) éprouvent souvent des difficultés à gérer et hiérarchiser ces informations multiples, sans toujours pouvoir se donner le temps d une analyse critique. Placés depuis 2004 selon le discours officiel «au centre du système de santé français», les médecins généralistes sont notamment confrontés à des patientèles vieillissantes lourdes à gérer, et chargés du suivi des traitements prescrits par les spécialistes d organe. De ce fait, ils sont tout particulièrement des cibles de la politique promotionnelle de l industrie. Dans ce contexte, après plusieurs années de statu quo au niveau de l innovation sur le marché du médicament, les laboratoires pharmaceutiques ont présenté - pour la première fois en le fruit de leur longue recherche sur un anticoagulant idéal - la nouvelle classe thérapeutique «des nouveaux anticoagulants oraux». Ces nouvelles molécules, très médiatisées, ont été présentées comme un vrai progrès et un bouleversement de stratégie thérapeutique, et décrites comme dénuées des inconvénients majeurs des AVK sans perdre en efficacité. Du fait de la tradition plutôt positiviste vis-à-vis du médicament dans l hexagone, et malgré l ambiance «post-mediator» (entretenue par les affaires sanitaires plus récentes et toujours d actualité), les prescriptions des NACO ont grimpé en flèche, pénétrant aussi dans la pratique des généralistes. Après plus de quatre années de commercialisation, ces molécules commencent à montrer leur vraie nature, assez «sanglante» comme tous les autres anticoagulants. La période d enthousiasme cède peu à peu la place à un sentiment de scepticisme chez certains médecins. Les médecins généralistes peuvent se retrouver gênés par la nécessité de renouveler certaines prescriptions initiées par leurs confrères spécialistes d organe et/ou à l hôpital. Même si les généralistes français font traditionnellement confiance aux produits déjà les plus prescrits par les spécialistes qui restent la référence, ils sont conscients des risques de ces nouveaux médicaments. Notre étude quantitative portant sur 415 MG de la France métropolitaine permet de faire un point sur cette problématique. En l absence de chiffres officiels disponibles, elle montre que la grande majorité des médecins généralistes est désormais confrontée aux NACO dans leur pratique et qu environ un quart d entre eux a déjà utilisé ces molécules en primoprescription. 122

122 Un tiers des médecins enquêtés déclare correspondre au profil du «moyen prescripteur» qui est décrit parfois comme le plus répandu en France. Ces médecins n osent pas s opposer aux avis des spécialistes d organe lorsque les décisions leur semblent inadéquates. A contrario, un médecin sur sept se refuse de prescrire les NACO, les autres médecins n ont pas de règle de décision stéréotypée et décident au cas par cas. Notre enquête a permis de mettre en évidence l importance de la problématique de la collaboration entre médecin généraliste et spécialiste d organe, soulevant les questions d autorité scientifique, de hiérarchie de compétence, de possibilité de critique de l avis d un confrère. Cela est d'autant plus frappant que le praticien est en définitive responsable de ses prescriptions, même si celles-ci ont été proposées ou initiées par un confrère. Concernant les principaux facteurs de prescription, nos résultats vont dans le même sens que les autres études sur la prescription de nouvelles molécules en montrant que ce sont surtout les caractéristiques des médicaments qui déterminent la décision des médecins de prescrire ou ne pas prescrire ces nouvelles molécules. En ce qui concerne les NACO, la facilité d emploi de ces médicaments est la caractéristique la plus citée par les médecins. Mais notre travail confirme aussi que le profil de tolérance des nouveaux médicaments peut être un frein à leur appropriation puisque la majorité des médecins, prescripteurs ou non de NACO, ont un avis concordant et univoque quant au problème de l absence d antidote. Selon notre enquête, la source principale d information des médecins généralistes sur les NACO est la presse médicale indépendante, ce qui souligne l importance que les médecins généralistes donnent aux sources d information fiables et synthétiques. Les autorités de santé et agences sanitaires (ANSM et HAS) sont également citées avant l industrie pharmaceutique. A ce jour, la presse médicale indépendante et la HAS restent très réservés sur la place des NACO dans la prophylaxie thrombo-embolique. La place prépondérante de ces deux sources d information décrite dans notre travail montre le rôle fort et prometteur qu elles peuvent jouer dans le bon usage des médicaments. Bien que la formation médicale continue en pharmaco-thérapeutique soit essentielle, concernant notamment l actualisation des stratégies thérapeutiques et le maniement pratique de nouveaux médicaments, notre étude montre que les informations transmises par les visiteurs médicaux restent encore plus souvent citées que la participation à des modules de formation, et ce malgré l ambiance médiatique actuelle plutôt négative face à l industrie pharmaceutique. A ce jour, les NACO représentent une alternative thérapeutique potentielle aux AVK pour certains patients à risque thrombo-embolique. En l absence de données sur leur utilisation dans la «vie réelle» et surtout en l absence d antidote, mieux vaut sans doute, par prudence, privilégier les AVK plus contraignants, mais mieux connus. La publication de recommandations officielles précises et pratiques sur l utilisation des NACO serait très probablement un outil bienvenu pour une utilisation plus parcimonieuse et ciblée de ces molécules. «La grande majorité des nouveaux médicaments ne sont en fait pas des innovations» (15), comme toute innovation n est pas un progrès. 123

123 Ce travail de thèse n a bénéficié d aucune aide financière, ni de la part d organismes d assurance maladie, ni de l industrie pharmaceutique. 124

124 ANNEXES Annexe I : Le schéma de la «pyramide de prescription» et la politique promotionnelle. (Source : LEEM). i Le schéma classique de la «pyramide de prescription i A Leaders d'opinion En général une vingtaine par spécialités médicales Information descendante Adressage Spécialistes sur es pc h gîes, des patients souffrant h0spi a iers_ e sgmfégies de P3Îh 9Îe5 Chefs de service - thérapeutiques OUrdeS et les traitements Spécialistes de ville Suivi des patients Médecins généralistes Politique promotionnelle s'inscrivant dans une logique iz mass market.es nolltlqces cr*:m0ll*: nr ele: des l.;t:üra'.clre= pl arrr\3c 34llu*.-:s er ïrsnaš qcell-:s aevsuc-:tives a l'ict' ;c"l All' 2 'l - idmslst is Ulrz-Elite;-:arc'1 Annexe II : Le cycle de vie du médicament depuis la phase de recherche et en phase de commercialisation. Source : LEEM. Bilan économique L Économie du Médicament Disponible en ligne : 39 LE CYCLE DE VIE DU MÉDICAMENT Source: Leem. Aœeievatmn ne la ainusim 4a î Années 1980 Au `aurd' ul e Entrée plus rapide des génériques «î- F iux Iinanciers _..._..._ _.+..._... Ê"""""" M.._..._.._......_.+..._.._.._ GHS 20 GDS 6 I Lancement plus lûl Accroissement du Coût de la R&D Phase de R&D (= 800 millions d`euros) Phase de commercialisation V 125

125 Annexe III : Circuit administratif du médicament en France. Source : IRDES Circuit admlníslmlff d"un nwédleanrent un ambulatoire Aggngg A.l.I tdl'ieh.'di'i Française ` de mia sur le de Sëcuilà mm'd1à Saritaire gm J des Produits de Santé AF55-*NFS si AMM et pas de dermnele de runbnwsezlient Si AMM et clamanda de remb-alisement Haute Aulnrità cle- Smlà (HAS) : Cunmission de Trensparernae Evaluation du : 'åervitia medical rendu {Sh'lR] 'Alïléiumtiafl du SMR (Asian) Aaranam villa enlaefimae Comite Eaonamic. e des Produits de eantä [CEPS] Decision finale Någäuahm du law: de du FW' rembeuselnent Union Nationale des caisses d'åsslrm1ae Maladie (UNCAM) Publicsllicin au JD {p ix el taux de runbuursanmll Gmnmutialisafian Extrait de Grandtîls N., Fixation et régulation des prix des médicaments en Fran-ee. Revue Française des Atihires Sociales r1" ? 126

126 i ` Annexe IV : Le model des facteurs qui influencent la prescription, selon Haaijer-Ruskamp et Hemminki (134). Fig. 3. A model of the factors that affect individual physicians Control and Pharmaceuticals Demand; am-1 regulations from industry expecmtgons of heâllll âl.lel'ioi'll2l $, pre5 _ 'e group; and health insurance society 3; large systems. medícines committees / 1.. Consultants and Advertising Undergraduate Medical and colleagues (information) and postgraduate scientific education journals Patient s personal characteristics Patient s demands and expectations Physicians's personal Other health charëâœïlstlcs _ professionals Ph7s'_c'_a" 5 W rk'"g conditions and therapeutic resources Tradition and role of physician's profession Source: Hemminki (l l). Feedback Feedback Outcome of therapy Other forms of therapy Feedback Annexe V: Le model de choix de molécule selon Denig et al. (134). Fig. 4. A drug choice model Personal Value of Expecradons Value of these experience personal about outcomes experience treatment outcomes such as: - efficacy - side effects - compliance - costs Expectatlons about opinions of social environment Motivation to comply with environment such as: - colleagues - specialists - pharmacísts ~ patients Welghed experience widt prescribing of drug X Attitude towards prescríbing of drug X Subiective norm towards prescribing of drug X Moderating factors such as: -incidence of disease - vailability of drug Source: Denig et al. (lb). 127

127 Annexe VI : Interactions médicamenteuses à risque hémorragique et AVK. Afssaps Tableau l : Interaction médicamenteuse et AVK. Risque hémorragique (liste non exhaustive). AFSSAPS 2011 «znlittigèlm - fibmtt «phényuine - ihénobarbilal - ailnpuriz-ml - nitro-5-inúdamlès - ciméúdine - hurxmm: thymidiznm: - amiodarrmc - inhihimcllx dc ia ltcaplurc de la sérottmim: - in11ihiu:u1' de i'l-l\lg~cna mdunase «gluoucnrricuäde - anlibimíquc (flunmquimfione, rnzcmlicle, :yu-line, néphe1u*spurinc) - Inlifnngique - anlicommlsivant inducœu: mzynnaúque - peracétarmnl - tmmaclol - hé ` : - acid: :mé *Iaa1i :\*li - md-inflammatoire non snémïdicn - chålaltur du fer Annexe VII : Les déterminants dans la prescription des AVK selon la spécialité du médecin (Source : Liard et al. 2013). En% Médecine Généralistes In I 66] NS Cardiulogues [n I 65) NS Risque hémorragique élevé Mauvaise compréhension du patient de ce qu'es1 un anticoagulant ei des risques associés Caractère inobservant du patient Pattern âge dépendani Foncüun rénale déficienta Risque thrumboembolique (CHADS2) faible Mauvaise hygiène de vie du patient Cuntrainie du suivi des INR Pafien1po ymeuique Pallenljeune atfou actif se si aa 9 ÿfil a aa 5 22 *it I 1 9 z4 _I_i1._= R 8 H III I Tres impeflam I Important Meryememam impuruml Peu lmpnnam I Pes 'mporiarn du boul sa i{_lfz aa 'ji'-' e 25 Il - zs 15 *i-19'] gl * _ _ I ne: impmmu I nmμmam Mayenruemenlmportnm '- Pau moment I Pas lmpnnant du \mr 128

128 Annexe VIII : Choix d anticoagulant selon l ESC Tu Hu _Ll, 1u H emh ' I«.H 'I' i' -:apn- =-n =μ fi;n- -pl L M., ånfllfiduuh Iflÿ lvl *EIE I I -Ilflflfinfirfi μm-11.11: *.*.:*,...-**=*"*'***- 1' I *M H Î *-* Î "l' I therqly Arfi:h'td th1u1pyniü1upiñ1[luthpidüfd.ur-lsszfiecfively-aqlfin fl'i]1,shm.ldhemrm' h1dh nbe1mnd1nrn'm:m1cmc,fl'amnth:ifl'1e Itim.g1.ù 'l:hrlusm:m ':H.:dmHeedi1g.lffl1emI:m11U1hdia.üumm DICurmt'q:h teh'.ülh11y. efl1hi lppu'lù :ucúubmduui ur-::äm1 rriybennuidered. C ub1. r:lé1" å. DS,-\E l.'.i:[ree 1='fl',Ii 1e=I.r:dE?_ unemifl=b =1=pfim; hm=a=a1= -mfinuμfim. AF=au-iJH:il Li1r:CHA1DS,-'uf1\5:=snetu ;H.*.5-BLElÈJ=mem ; Nül.C=nuIe ur1l1l' ti:ui 1ù 'H:C\fi C=n 'I:l' ti:flq 1h 'lh ïka=wi:a11inkanu urisl " n: ud:iri': 111:li:' uiuruhr&:i.'ne1 dp ufli'l:ücv1ivb. Flgllrl I Choice of anficnagdant 129

129 Annexe IX : Prise en charge d hémorragie sous NACO selon l ESC _ L* T ù :FFf=ainmdpu-lili:-1iùqhfli ú11e:hlûlc=muda-da1imq.h1: PC-C=pmlvmIi1-mnqiumcmumu-iz*.FT=μudruuIi 1ú1z; rfi"i:=:c iv: aireus11'ii ':u11'eu: n*h'l 'W'inHi : r.n. Figllil l hmgen1er tufblencirqginμa1ie r :tä:ingnnvelun1i arnicnagulann. 130

130 Annexe X : Place des NACO dans la FA non valvulaire HAS le 31 juillet 2013 (4 pages)..,..,,._ - _, _ =« _,.W._ 1,. 1 _,;. «-,- é,. l L.._. V Mtl.,.1, Fibrillation auriculaire non valvulaire Quelle place pour les anticoagulants oraux non antivitamine K' aptxaban (Eliquis ), dabigatran (Pradaxa ) et rivaroxaban (Xare to ) Anticoagulants oraux antivitamine K et fibrillation auriculaire Les antivitamines K sont indiqués dans la prévention des accidents thrombo-emboliques, notamment en cas de fibrillation auriculaire. Leur utilisation nécessite une sun/eillance régulière de leur effet anticoagulant par la mesure de l'inr (lntemational nonnalized ratio), par prélèvements sanguins. Anticoagulants oraux non antivitamine K et fibrillation auriculaire non valvulaire Trois anticoagulants oraux non antivitamine K sont actuellement disponibles : l`apixaban (Eliquis ), le rivaroxaban (Xarelto ) et le dabigatran (Pradaxa ). Les deux premiers sont des inhibiteurs directs du facteur Xa et le troisieme est un inhibiteur direct de la throm bine. Tous trois ont été comparés à la warfarine. Ils ont en commun l`absence de possibilité de surveillance de l'anticoagulation en routine. Ces médicaments ont notamment l'amm dans la prévention des accidents thrombo-emboliques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire, lorsque celle-ci est associée à au moins un des facteurs de risque suivants* : antécédent d`avc, d'accident ischémique transitoire ou d`embolie systémique ; fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40% ; '* insuffisance cardiaque symptomatique de classe 2 ll dela NYHA ; âge 2 75 ans ; r âge 2 65 ans associé à un diabète, une coronaropathie ou une hypertension artérielle ; soit un score CHA: DS2 - VASc 2 1. Ces médicaments ne nécessitent pas de contrôle biologique. La dose à administrer est fixe. La prescription des anticoagulants oraux non AVK ne dolt pas être privilégiée par rapport à celle des AVK. En effet : On ne dispose pour l'instant d'aucun moyen de mesurer en pratique courante le degré d'anticoagulation qu'iis induisent. Les tests d`hémostase courants ne reflètent pas le niveau d'anticoagulation. *ft Du fait de la brièveté de leur demi-vie, plus courte que celle des AVK, leur action est très sensible à l'oubii d'une prise. ll n'existe pour l'instant pas d'antidote en cas de surdosage. Les AVK : la référence - Les non AVK : l'alternative Les AVK sont la référence dans la prévention des accidents thrombo-em boliques en cas de fibrillation auriculaire. Il n'e iste à I'heure actuelle aucun argument scientifique pour remplacer un traitement par antivitamine K efficace et bien toléré par un autre anticoagulant oral. Dans la plupart des cas, les AVK restent les anticoagulants oraux de référence. Les anticoagulants oraux non AVK représentent une alternative. Ils sont, eux aussi, susceptibles d'induire des hémorragies graves. Le choix sera fait au cas par cas, en fonction des facteurs suivants : âge, poids, fonction rénale, qualité prévisible de l'observance, souhait du patient après inform ation adaptée, etc. La prescription des anticoagulants oraux non AVK peut notamment être envisagée : chez les patients sous AVK, mais pour lesquels le maintien de I'INR dans la zone cible (entre 2 et 3) n'est pas habituellement assuré malgré une observance correcte ; ou chez les patients pour lesquels lesavk sont contre-indiqués ou mal tolérés, qui ne peuvent pas les prendre ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de I'INR. Les formes a 10 mg de Xarelto et à 75 mg de Pradaxafl n'ont pas oette indication. À la date de publication de cette fiche, Ellquis n'est pœ remboursé dans cette Indication. 131

131 Les anticoagulants oraux non AVK en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire Aspects pratiques 1 Quelle est la posologie des différents anticoagulants non AVK pour la prévention des accidents thrombo-emboliques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire? L`apixaban est utilisé à 5 ou 10 mgüour en deux prises quotidiennes. La plus faible posologie est indiquée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 30 mljm n), ou d'association d'au moins deux des caractéristiques suivantes : poids S 60 kg, âge 2 80 ans, insuffisance rénale légère ou modérée. Le moment de la prise par rapport à l`alim entation ne modifie pas son efficacité. Le dabigatran est utilisé à 220 ou 300 mg/jour en deux prises quotidiennes. La plus faible dose est indiquée en cas d'âge 2 80 ans, de co-traitement par vérapamil ou de risque hémorragique élevé (ulcére digestif, œsophagite, insuffisance rénale modérée). ll est contre-indiqué en cas d`insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 30 ml/m n). Le moment de la prise par rapport à l'alim entation ne modifie pas son efficacité. Le rivaroxaban est utilisé à raison de 15 ou 20 mg/jour en une prise quotidienne. La plus faible dose est indiquée en cas d`insuffisance rénale légère ou modérée. Son utilisation n`est pas recommandée si la clairance dela créatinine est < 15 m L/mn. Il doit être pris avec des aliments pour optimiser sa biodisponibilité. Les patients traités par rivaroxaban peuvent présenter des effets indésirables tels que des vertiges. Ils doivent dans ce cas s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Attention - Cestrois médicaments ont aussi l`amm dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux après prothèse totale de hanche ou de genou, mais les posologies sont différentes. L'apixaban et le dabigatran sont déconseillés chez la femme enceinte et contre-indiqués chez la femme allaitante. Le rivaroxaban est contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante. Ces médicaments n'ont pas démontré leur efficacité dans la fibrillation auriculaire liée à une pathologie valvulaire ni dans la prévention des thromboses de valve. 2 Quels sont les facteurs de risque de saignement? Insuffisance rénale chronique C'est en elle-même un facteur de risque de saignement. De plus, les anticoagulants non AVK sont tous, à divers degrés, éliminés par le rein (le dabigatran est principalement éliminé par cette voie) : une altération de la fonction rénale augmente donc leur taux plasmatique et le risque hémorragique. Le dabigatran est contre-indiqué en cas de clairance dela créatinine (ClCr) < 30 ml/m n. Le rivaroxaban n`est pas recommandé en cas de ClCr < 15 ml/mn ; il doit être utilisé avec prudence si ClCr est comprise entre 15 et 29 ml/mn. L'apixaban n est pas recommandé si ClCr < 15 mllmn ; il peut être utilisé, mais à faible dose (5 mg/jour), en cas de ClCr < 30 ml/mn. Âge > 75 ans _ Poids < so kg Ce sont d'autres facteurs de risque de saignement dont il faut tenir compte. Les anticoagulants oraux non AVK sont à éviter dans ces situations par manque de données cliniques chez ces patients et impossibilité d`évaluer le degré d'anticoagulation. 132

132 3. Quelles sont les précautions d'emploi et la sun/eillance? Observance du traitement Le patient devra être informé de Pimportance vitale de Fobservance du traitement, qu'il faudra lui rappeler à chaque consultation ou dispensation. Cet impératif sera rappelé sur une carte mentionnant le traitement anticoagulant. Ce document, dont le port est une nécessité, précisera aussi de ne pas arrêter ni modifier le traitement et de ne pas prendre d'autre traitement, quel qu`il soit, sans consulter. Cette carte pourra être complétée d une fiche de suivi remise au patient. Cette fiche devrait mentionner le traitement (indication, date de début, posologie, nom et coordonnées du prescripteur, etc.), les dates des consultations passées et prévues, les résultats des examens biologiques effectués. L'utilisation de ce document, à présenter à tout personnel de santé auquel le patient aura recours, devrait assurer une meilleure coordination entre les soignants (médecin, pharmacien, biologiste, dentiste, infirmier, etc.). Un horaire de prise régulier sera conseillé. Surveillance biologique Avant la mise en route du traitement, il faut évaluer la fonction rénale ainsi que la fonction hépatique et doser l`hémoglobine. Chaque année au moins, et si besoin en cas d événement intercurrent : évaluer la fonction rénale et la fonction hépatique ; doser l`hémoglobine. Tous les 6 mois : chez les sujets âgés de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg, ou si la clairance dela créatinine était au départ entre 30 et 60 ml/mn, évaluer la fonction rénale. Tous les 3 mois : si la clairance de la créatinine était au départ < 30 ml/mn, évaluer la fonction rénale. 4.Que faire en cas d`oubli d'une prise d`un anticoagulant non AVK? En aucun cas, la prise suivante ne doit être doublée. La dose oubliée peut être prisejusqu'à la moitié de l'intervalle de temps avant la prise suivante :jusqu'à 6 heures après l'oubli pour un médicament en deux prises parjour, jusqu'à 12 heures pour un médicament en une prise parjour. Il arrive souvent que le patient ne soit pas sûr d'avoir pris une dose du médicament. Pour éviter cette incertitude, l'utilisation d`un pilulier est recommandée, surtout si le conditionnement primaire ne possède pas de repère journalier. 5.Que faire en cas de soupçon de surdosage sans saignement? Une simple surveillance du patient pendant quelques heures est en général suffisante du fait de la courte demi-vie des anticoagulants non AVK. 6.Que faire en cas de saignement sous anticoagulant non AVK? Il n`existe actuellement pas d'antidote spécifique. Si la dernière prise est récente, on peut administrer du charbon actif (30 à 50 g chez l'adulte). En l`absence d`antidote, il est important de bien faire préciser par le patient I heure de la dernière prise et la dose utilisée. Avec l`apixaban et le rivaroxaban, la normalisation de l'hémostase demande 12 à 24 heures. Avec le dabigatran, la normalisation de l'hémostase demande 12 à 24 heures si la fonction rénale est normale. En cas d'insuffisance rénale, cette normalisation est d'autant plus longue (jusqu'à 48 heures et plus) que la fonction rénale est altérée. ll faut maintenir la diurèse. Une hémodialyse est envisageable. Des mesures locales d'hémostase peuvent être utiles, ainsi que, selon Iabondance du saignement, des transfusions de culots globulaires, des transfusions plaquettaires, un remplissage vasculaire... Contrairement au cas d'une hémorragie sous AVK, l'utilisation de facteurs de coagulation n'a pas à ce jour démontré d'intérêt. Elle est insuffisamment évaluée et relève d'un cadre spécialisé. 7.C omment passer des AVK aux anticoagulants non AVK (et inverse ment)? Il n'y a aucune raison de remplacer un traitement par AVK efficace et bien toléré par un anticoagulant non AVK. Lorsque le remplacement d`un AVK par un anticoagulant oral non AVK est décidé : INR < 2 (< 3 pour le rivaroxaban) : la premiére prise de l'anticoagulant non AVK est possible sans délai ; INR 2 2 et < 2,5 (pour l`apixaban et le dabigatran) : la première prise poun'a avoir lieu lejour suivant la derniére prise d`avk ; INR 2 2,5 (pour l`apixaban et le dabigatran) : attendre le temps nécessaire à la baisse de l'lnr au-dessous de 2. En cas de remplacement d'un anticoagulant oral non AVK par un AVK : la prise de l'anticoagulant oral non AVK devra être poursuivie après le début du traitement par AVKjusqu'à ce que l'lnr soit 2 2. Pour le dabigatran, les modalités de relais dépendent de la fonction rénale du patient ; l'anticoagulant oral non AVK pouvant perturber la mesure de l`lnr, ce dernier doit être mesuréjuste avant une prise du médicament. Il sera mesuré à nouveau 24 heures après la dernière prise d anticoagulant non AVK. 133

133 8. Quels sont les risques d'interactions médicamenteuses avec les anticoagulants non AVK? I L'association de certains médicaments à un anticoagulant non AVK (voir pour chaque médicament le Resume' des Caractéristiques Produit) peut provoquer une hausse du taux plasmatique de l'anticoagulant, accroissant le risque d'accident hémorragique. I Par ailleurs, l'association d'un anticoagulant oral non AVK à un autre anticoagulant ou à un inhibiteur de Pagrégation plaquettaire accroît le risque de saignement. I Enfin, l'association de certains médicaments à un anticoagulant non AVK (voir pour chaque médicament Ie Resume' des Caractéristiques Produl) peut provoquer une diminution du taux plasmatique de l'anticoagulant, responsable d'un risque thrombo-embolique. 9. Que faire en cas d'intervention chirurgicale ou de procédure invasive chez un patient sous anticoagulant non AVK? I Intervention planifiée 0 En règle générale, il est préférable d'interrompre le traitement pendant 24 heures avant de pratiquer une intervention entraînant un risque de saignement mineur. Si le risque est modéré ou majeur, l'interruption avant l'intervention sera d`au moins 48 heures. 0 Avec le dabigatran et quand la fonction rénale est altérée, ces délais doivent être prolongés en proportion de l'insuffisance rénale, jusqu'à 96 heures au moins pour les patients à haut risque de saignement et ClCr entre 30 et 50 mljmn. 0 Si l'hémostase est immédiate et compléte, la reprise du traitement est possible 6 à 8 heures après l'intervention. Dans la plupart des cas cependant, en l'absence d'antidote spécifique, il est préférable d'attendre 48 à 72 heures. La prévention antithrombotique peut alors être assurée par l'utilisation d`héparine à partir de 6 ou 8 heures aprés l'intervention, notamment si le patient est immobilisé. I Intervention non planifiée L'anticoagulant non AVK doit être interrompu. Dans la mesure du possible, il est préférable d'attendre 12 heures au moins pour opérer et si possible 24 heures aprés la dernière prise Ei\.IeAi.û0fliédeSH1é OH 134

134 Annexe XI : Le questionnaire de l étude (version électronique). LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX Cher(e)s Consœurs, Confrères, Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) viennent d'être commercialisés (Pradaxa, Xarelto, Eliquis ) et complètent l'arsenal thérapeutique déjà existant. Lors de la mise sur le marché d'un nouveau médicament, le rapport entre information des médecins généralistes et comportement de prescription est complexe. Dans le cadre d'une thèse de médecine générale, je vous adresse ce questionnaire anonyme, portant sur la prescription des anticoagulants oraux par les médecins généralistes français (9 questions générales et 11 questions sur votre pratique, sources d'information, etc.). Mon objectif est de chercher à identifier les déterminants de l'appropriation et de la prescription des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) en médecine générale. L'objectif secondaire est de quantifier les freins et facilitateurs à cette appropriation. Me doutant que votre emploi du temps est déjà bien chargé, je vous remercie par avance de consacrer quelques minutes à mon questionnaire (en général moins de 10 minutes). Confraternellement, Alicja KOZLOWSKA Interne en Médecine Générale, Faculté de Médecine Paris Ouest *Obligatoire RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX Pour mieux vous connaître Quel est votre sexe? * un homme une femme 2. Quel est votre âge? * moins de 39 ans entre 40 et 49 ans entre 50 et 59 ans plus de 60 ans 135

135 3. Quelle est l'ancienneté de votre exercice? * moins de 10 ans entre 10 et 20 ans entre 20 et 30 ans plus de 30 ans 4. Quelle est votre zone d exercice? * urbaine rurale semi-rurale / péri-urbaine 5. Quel est le type de votre exercice? * seul en cabinet de groupe centre de santé / maison de santé activité hospitalière médecin remplaçant mixte Autre :. 6. Dans quel secteur exercez-vous? * secteur 1 secteur 2 secteur 1 et 2 (remplacements) 7. Avez-vous une formation complémentaire en médecine vasculaire (angiologie, phlébologie, échodoppler)? * OUI NON 8. Quelle est votre activité annexe? * (plusieurs réponses possibles) généraliste enseignant maître de stage membre de société savante réseau de surveillance / réseau de soins spécialisé consultant pour l'industrie pharmaceutique aucune Autre :. 136

136 9. Dans quelle région exercez-vous? * VOTRE PRATIQUE - habitudes, attitudes Avez-vous le sentiment que les affaires sanitaires récentes (type Mediator etc.) ont modifié votre pratique de prescription? * OUI, beaucoup OUI, un peu NON 11. Avez-vous actuellement des patients traités par des nouveaux anticoagulants oraux (NACO)? * NACO disponibles en France: dabigatran (PRADAXA ), rivaroxaban (XARELTO ), apixaban (ELIQUIS ) OUI NON 12. Avez-vous déjà prescrit des NACO en primo-prescription (initiation de traitement)? * OUI NON 13. Renouvelez-vous la prescription des NACO initiée à l'hôpital ou par un spécialiste (p.ex. cardiologue)? * OUI, toujours (car je fais confiance à des prescriptions initiales de mes collègues spécialistes, ce sont des prescriptions de "référence" / car je suis tout à fait d'accord avec cette prescription etc.) OUI, ça m'est arrivé NON CAUSE DE NON RENOUVELLEMENT 14. Pourquoi ne renouvelez-vous pas la prescription des NACO initiée à l'hôpital ou par un spécialiste? * (plusieurs réponses possibles) je suis opposé à cette prescription je n'ai pas de patients nécessitants un traitement anticoagulant Autre :. 137

137 15. DÉTERMINANTS DE VOTRE PRESCRIPTION - Quels sont selon vous les trois principaux facteurs qui vous ont incité ou peuvent vous inciter à prescrire des NACO? Choisissez les 3 facteurs (liés à la molécule ou à votre pratique) selon leur importance; 1er facteur = le plus important etc. 1er facteur * innovation et progrès thérapeutique efficacité thérapeutique dans les études cliniques absence de contrôle régulier par INR (plus facile à accepter par des patients) absence d'interaction alimentaire et moins ci'interactions médicamenteuses par rapport aux AVK sécurité d'emploi facilité d'utilisation avec une seule posologie p-our le patient (pas d'ajustement de dose a priori) forme galénique permettant une bonne observance AMM et RCP (résumé des caractéristiques des produits) remboursement par la Sécurité Sociale avis HAS jf ANSM informations données par un visiteur médical informations dans la presse médicale suite à un avis d'un spécialiste (cardiologue) ou un expert influence des pairs, groupe d'échange de pratiques etc. échange avec les internes lors des stages gestion des AVK trop difficile (éducation thérapeutique difficile) échec thérapeutique avec des AVK (patient difficile à équilibrer sous AVK) profil du patient suite à la demande de patients qui souhaitent être traités par des NACO ' 2ème facteur * 1 v 3ème facteur * a 1 138

138 16. DÉTERMINANTS DE NON-PRESCRIPTION - Quels sont les arguments de votre décision pour ne pas prescrire des NACO? Choisissez les 3 arguments (liés à la molécule ou à votre pratique) selon leur importance; 1er argument = le plus important etc. 1er argument * je ne connais pas ces molécules absence d'antid ote absence de suivi biologique incertitude de leur sécurité: demi-vie court (risque d'inefficacité) et élimination rénale (risque de surdosage) gestion des événements hémorragiques incertaine interactions médicamenteuses plusieurs posologies difficiles à retenir coût des NACD ASMR (absence de progrès thérapeutiq ue] manque de formation jf information il me faut plus de recul absence de recommandations HAS probléme d'observance je ne prescrisjamais de nouvelles molécules [stratégie wait and see") je suis plus à l'aise avec des AVK suite à un avis d'un spécialiste [expert influence des pairs I confrères,f associés informations dans la presse médicale indépendante [La Revue Prescrire, Médecine etc.) je n'ai pas de patients répondant aux indications dans lesquelles les NACO apportent un bénéfice clinique 2ème argument * 1 v 3ème argument * 1 v FORMATION, INFORMATION, CONNAISSANCES 17. Votre formation vous paraît-elle suffisante pour prescrire (ou pas) des NACO? * OUI NON ne sais pas 139

139 18. Quel type de formation concernant des NACO avez-vous suivi ou suivez-vous actuellement? * (plusieurs réponses possibles) FMC (formation médicale continue) formation organisée par l'industrie pharmaceutique lecture de revues / périodiques congrès / conférence aucune Autre : 19. Quelle sont vos sources d'information sur les NACO? * (plusieurs réponses possibles) recommandations HAS / ANSM VIDAL presse médicale indépendante (La revue Prescrire, Exercer, Médecine etc.) presse médicale non indépendante (p.ex. La Revue du Praticien MG, le Généraliste, le Quotidien du Médecin, JIM etc.) visiteurs médicaux / publicité médicale / mailing commercial de l'industrie pharmaceutique autres spécialistes et consultants hospitaliers (réseau de correspondants) groupe de pairs / échange de pratiques échange avec les internes lors de stage formation FMC participation à des congrès / conférences recherche personnelle sur internet (Google, PubMed etc.) Autre :. 20. Au final, comment estimez-vous vos connaissances actuelles sur les NACO? * suffisantes non suffisantes Vos commentaires: 140