Mise en place d études cliniques au Sud

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1 Mise en place d études cliniques au Sud EricOuattara, MD, PhD ISPED, Inserm U1219 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales 2. Mise en place d un essai d intervention au Sud : Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai

2 Plan 1. Epidémiologie descriptive Données routine Données surveillance Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux

3 Epidémiologie descriptive (1) Epidémiologie descriptive (2) Mesure de l état de santé : Incidence : Nouveaux cas Instantanée Cumulée Prévalence : Tous les cas Instantanée Sur une période

4 Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etude de cohorte Etude cas-témoins Etude transversale

5 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etude de cohorte Etude cas-témoins Etude transversale Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Début Fin Exemple : Pesticides et maladies neurologiques

6 Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Non Exposées Début Fin Exemple : Pesticides et maladies neurologiques Observationnelles : Etudes de cohortes Exposées Non Exposées Début Fin

7 Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Malades Non Exposées Début Fin Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Malades Non Exposées Malades Début Fin

8 Observationnelles : Etudes de cohortes Incidence Exposées Non Exposées Malades Malades Rapport ou différence Début Fin Observationnelles : Etudes de cohortes Avantages : Prospective : Adaptée pour exposition rare Limites : Antériorité de l exposition bien établie Moins de biais de mesure : Incidence Coût élevé Longue durée du suivi Cohortes rétrospectives: Biais d information

9 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes de cohorte Etude cas-témoins Etude transversale Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Début Fin Exemple : Cancer du Mésothéliome Et amiante

10 Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Témoins Début Fin Hospitalisées Population générale Proches (voisins) Observationnelles : Etudes cas-témoins Cas Témoins Début Fin

11 Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Exposées Cas Témoins Début Fin Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Exposées Cas Exposées Témoins Début Fin

12 Observationnelles : Etudes cas-témoins Prévalence Rapport ou différence Exposées Exposées Cas Témoins Début Fin Observationnelles : Etudes cas-témoins Avantages : Données existantes : Faible coût, Gain de temps Etude de maladies rares ou à longue période de latence Limites : Forte association pour pouvoir conclure (OR > 1,5 ) Mesure rétrospective de l exposition : Biais d information Inadaptée pour exposition rare

13 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes de cohorte Etude cas témoins Etude transversale Observationnelles : Etudes transversales Période de l étude

14 Observationnelles : Etudes transversales Exposées Malades Non Exposées Non malades Période de l étude Observationnelles : Etudes transversales Malades Non malades Période de l étude

15 Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Malades Exposées Non malades Période de l étude Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Rapport ou différence Exposées Exposées Malades Non malades Période de l étude

16 Observationnelles : Etudes transversales Exposées Non Exposées Période de l étude Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Malades Non Exposées Malades Période de l étude

17 Observationnelles : Etudes transversales Prévalence Exposées Non Exposées Malades Malades Rapport ou différence Période de l étude Observationnelles : Etudes transversales Rapport ou différence Exposées Non Exposées Malades Non malades Rapport ou différence Période de l étude

18 Observationnelles : Etudes transversales Avantages : Faible coût Etude en population générale : Limites : Généralisation des résultats Mesure de l exposition et maladie au même moment : Antériorité de l exposition? Biais de sélection des patients : Survivants Observationnelles : Mesures d associations Rapport des mesures : Rapport de cotes (OddsRatio) : Prévalence ou incidence cumulée Risque Relatif : Incidence instantanée Différence des mesures : Différence de risque Risque attribuable

19 Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 3. Etudes Expérimentales Evaluer des intervenions pour corriger le phénomène Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales Essais cliniques de nouveaux médicaments Essais cliniques «interventionnels»

20 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales Essais cliniques de nouveaux médicaments Essais cliniques «interventionnels» Expérimentales : Essais médicaments Essais cliniques de nouveaux médicaments : Phase préclinique : Toxicité (Animaux) Phase 1: Tolérance (Volontaires sains) Phase 2: Efficacité pharmacologique (Volontaires sains ou malades) Phase 3: Efficacité thérapeutique (Malades) Phase 4: Pharmacovigilance

21 Plan 1. Epidémiologie descriptive Etudes observationnelles Etudes expérimentales Essais cliniques de nouveaux médicaments Essais cliniques «interventionnels» Expérimentales : Essais interventionnels Types d essais «interventionnels» : Essais préventifs : Prévention primaire : Inclusion de personnes non malades Mesure réduction de transmission Prévention secondaire : Inclusion de personnes malades Mesure réduction de rechutes ou complications Essais thérapeutiques : Médicaments ayant AMM Inclusion de personnes malades : Mesure de la morbidité ou de la mortalité

22 Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai

23 Mise en place essai au Sud : Finalité de la mise en place Validité des résultats de l essai : Contrôler (1) Biais : «Erreur humaine» Biais de sélection : Conception Biais d observation : Au cours du suivi (2) Confusion : «Variabilité interhumaine» Répartition hétérogène de facteurs entre exposés et non exposés (3) Erreur aléatoire : «Hasard» Erreurs de mesure Variation d échantillonnage Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole : Question de recherche : Justification, objectif «Design» de l essai Participants Critères de jugement

24 Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole : Question de recherche : Justification, objectif «Design» de l essai Participants Critères de jugement Essai d intervention au Sud : Protocole : Question de recherche (1)

25 Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux Essai d intervention au Sud : Protocole : Question de recherche (2) 4 fois plus de tuberculoses chez personnes ayant des CD4 <200 à la mise sous traitement 16 25

26 Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (3) 6 fois plus de décès chez personnes ayant des CD4 <200 à la mise sous traitement 17 Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes

27 Vue d ensemble 1. Epidémiologie Descriptive Identifier des phénomènes anormaux 2. Etudes Observationnelles Chercher à expliquer les phénomènes 3. Etudes Expérimentales Evaluer des intervenions pour corriger le phénomène Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (4) Contexte de ressources limitées : (1) Cette question est-elle prioritaire? Mortalité Morbidité ou de l handicap Coût de prise en charge (2) Existe-il des interventions adaptées au contexte? Accessibles Faciles d utilisation par les professionnels de santé Faibles risques pour les patients

28 Essai «d intervention» au Sud : Protocole : Question de recherche (5) Contexte de ressources limitées : (1) Cette question est-elle prioritaire? Mortalité élevée Morbidité élevée (2) Existe-il des interventions adaptées au contexte? Chimioprophylaxie antituberculeuse : Isoniazide (INH) Traitement antirétroviral précoce Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole : Question de recherche : Justification, objectif «Design» de l essai Participants Critères de jugement

29 Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (1) (1) Quel type d essai de comparaison? (2) Quels participants et comment les sélectionner? (3) Quels paramètres mesurer? Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (1) (1) Quel type d essai de comparaison? (Fonction de (des) intervention (s) évaluer) Essai de supériorité ou non-infériorité : Intervention de référence Bras (Groupes comparés) : Nombre d interventions Même intervention Différentes interventions : Plan factoriel Dans le contexte subsaharien : Privilégier le maximum d interventions

30 Essais «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (2) (2) Quels participants et comment les sélectionner? (Conditionne la validité de l essai ) Calcul du nombre de sujets (Formules) : Contrôle du hasard : Grande taille d échantillon Critères d inclusion : Contrôle des biais sélection : Pré-inclusion Randomisation : Contrôle des facteurs de confusion Dans le contexte subsaharien : Difficultés de calcul du nombre de sujets : Fiabilité des données Perdus de vue Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (3) (3) Quels paramètres mesurer? (Fonction de (des) intervention (s) évaluer) Paramètres mesurés : Paramètres cliniques : Validation des évènements Paramètres biologiques : Standardisation Moment de la mesure : Durée du suivi estimée : Calcul du nombre de sujets Fréquence des visites cliniques Dans le contexte subsaharien : Formation et prise en charge des évènements cliniques Standardisation des laboratoires

31 Essai «d intervention» au Sud : Protocole : «Design» de l essai (4) Critères d inclusion Patients VIH-1 ou 1&2 Naïfs ARV CD4 : Temprano : Essai randomisé de supériorité, sans insu, plan factoriel 2x2 Randomisation (2076 patients) (519 par bras) ARV selon les critères l OMS ARV selon les critères l OMS; 6 mois d INH ARV immédiat Critère de jugement Mortalité, Tuberculose, Morbidité sévère 4 ARV immédiat; 6 mois d INH Initiation de l INH à 1 mois 30 mois de suivi Visites cliniques tous les 3 mois 24 Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Déroulement de l essai

32 Essais «d intervention» au Sud : Protocole : Aspects éthiques Mêmes règles éthiques que dans le reste du monde : Respect de la vie humaine : Intervention pas dangereuse Consentement éclairé : Compréhension et libre-choix Tenir compte du niveau scolaire Nécessité d un interprète Confidentialité des données Soumission obligatoire au comité national : Comité d éthique Comité de protection des personnes (CPP) Comité National de l Informatique et des Libertés (CNIL) Essai «d intervention» au Sud : Protocole : Synthèse Protocole de l essai : «Dire ce que l on va faire» «Comparable à un texte deloi»

33 Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai

34 Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (1) Procédures (SOP: Standard of procédures) : «Dire comment le faire» «Décrets d application» du protocole : Assurer la conformité du suivi Assurer la sécurité des participants Assurer la conformité du recueil des données Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (2) Liste des procédures : (1) Procédures de suivi (2) Procédures cliniques (3) Procédures de pharmacie (4) Procédures de laboratoire (5) Procédures de monitorage

35 Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (2) Liste des procédures : (1) Procédures de suivi (2) Procédures cliniques (3) Procédures de pharmacie (4) Procédures de laboratoire (5) Procédures de monitorage Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (3) (1) Procédures de suivi : Notice d information et consentement Pré-inclusion : Bilan de pré-inclusion Randomisation Inclusion : Administration de l intervention Gestion des visites programmées ou non programmées Dans le contexte subsaharien : Pré-inclusion : Examens complémentaires pas toujours réalisés Perdus de vue : Prise en charge du transport, relance

36 Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Procédures (4) (2) Procédures cliniques : Prise en charge des événements indésirables : Toutes pathologies survenant au cours de l essai Prise en charge des événements indésirables graves : Mise en jeu du pronostic vital Incapacité, invalidité permanente, malformation congénitale Décès Dans le contexte subsaharien : Médecine «présomptive» : Harmonisation des pratiques Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai

37 Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Recueil des données Principe éthique : «Confidentialité des données» Formulaires de recueil de données : Formulaire papier : CRF(Case Report Form) Formulaire électronique : ecrf Base de données : Locale ou en ligne Pas de données d identification Dans le contexte subsaharien : Base locale : Procédures de transfert de données (CNIL) Base en ligne : Débit internet Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai

38 Essai «d intervention» au Sud : Mise en place : Formations Procédures cliniques : Sécurité des patients : Prise en charge des évènements indésirables Autres procédures de l essai : Procédures de suivi : Circuit des patients Administration de l'intervention Circuit des examens complémentaires Recueil et circuit des données Monitorage Plan Mise en place d un essai d intervention au Sud : Finalité de la mise en place Rédaction du protocole Aspects réglementaires et éthiques Conception d outils de gestion d essai Procédures Recueil de données Formations Déroulement de l essai

39 Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés (Biais de sélection) Définition des critères Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement (Ethiques) Interprète

40 Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion (Randomisation à tort) Relance : Perdus de vue Prise en charge du transport Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation (Confusion) Enveloppes de secours

41 Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion (Administration intervention) Conseils adaptés Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion Suivi (Biais d observation) Rembourser Transport Relance : Perdus de vue 41

42 Essai «d intervention» au Sud : Déroulement de l essai Eligibles, informés Signature consentement Pré-inclusion Randomisation Inclusion Suivi Merci pour votre attention