Les Nouveaux anticoagulants et antiagrégants

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1 Les Nouveaux anticoagulants et antiagrégants La Chaux de Fonds, le 29 avril 2012 Dr J. Voegeli Hématologue FMH/FAMH

2 Anticoagulants: Historique. 1930: héparine 1940: AVK 1980: héparines de bas poids moléculaire 1990: anti IIa parentéral ( hirudine) 2000: anti Xa parentéral ( pentasaccharide:arixtra) 2000: anti IIa oral Ximelagatran puis Dabigatran 2008: anti Xa oral ( Xarelto, Eliquis, etc )

3 Le développement des antithrombotiques PM (Dalton) HNF HBP M Fondaparinux Mise sur le marché Années 70 Années Poids moléculaire (Dalton) Hirsh J and Raschke R. Chest, 2004; 126: S

4 Les limitations du traitement anticoagulant conventionnel Antivitamines K (sintrom) Fenêtre thérapeutique étroite et effet imprévisible Entrée en action lente; traitement de transition nécessaire Exigent une surveillance fréquente, coûteuse et gênante Risque accru d hémorragies majeures et mineures Interactions médicamenteuses Interférence avec l alimentation Héparine (injectable) Administration par voie parentérale ( aussi sous cut: mais 2 à 3 x/j) ne convient pas à un traitement à long terme et à domicile Risque de thrombocytopénie induite par l héparine (TIH 2.6% en orthopédie).) Surveillance nécessaire HBPM (injectables) Administration par voie sous-cutanée Risque de TIH (0.2% en orthopédie)) Posologie compliquée (mg/kg) Ansell J et al. Chest 2004;126:204S 233S. Hirsh J, Raschke R. Chest 2004;126:188S 203S PENTASACCHARIDE( Arixtra) Administration sc. Dose fixe de 50 à 100kg Absence de TIH

5 Préparation des héparines Extraites de la muqueuse d intestin de porc HBPM obtenues par fractionnement des HNF Chine = producteur de > 50% des héparines Inspections par autorités de santé locales non systématiques car enregistrement comme - produit pharmaceutique - produit chimique Lacunes dans le processus de production - nombreux intermédiaires entre fabricants et distributeurs traçabilité des animaux?

6 Causes de la contamination? Contaminant de type glycosamineglycan? Quantité présente = 5-20% Non détecté car proche de l héparine Contamination Accidentelle? Négligence? Intentionnelle? - épidémie ayant décimé les porcs en Chine - adjonction d un «contaminant» pour maintenir la production et diminuer les coûts?

7 Usine chinoise This family-owned workshop in Xinwangzhuang, a village in Juangsu Province, China, processes pig intestines. Mucous membranes from the intestines are used to make heparin (The New York Times, March 30, 2008)

8 Antagonistes de la vitamine K et nouveaux anticoagulants XII XIIa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban IXa XIa IX XI TF VIIa Xa X VII Dabigatran etexilate AZD 0837 Ximelagatran XIa VIIIa IXa Thrombine Prothrombine LA / LAA L.CH.HC FR Fibrine Fibrinogène Coumarine Steffel & Braunwald, European Heart Journal 2011

9 Fondaparinux: mécanisme d action 1 Voie Intrinsèque Voie Extrinsèque Antithrombin e AT AT AT Xa Xa Fondaparinux II IIa Fibrinogène fibrine 1. Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

10 rivaroxaban: Inhibiteur sélectif et direct du facteur facteur X Xa Le rivaroxaban inhibe 1 activation extrinsèque activation intrinsèque facteur Xa rivaroxaban facteur IIa (thrombine) facteur II (prothrombine) fibrinogène fibrine 1 Weitz J.I. et al. CHEST 2008, June, Supplementum le facteur Xa libre le facteur Xa dans le complexe prothrombinase l activité du facteur Xa dans le caillot Le rivaroxaban inhibe plutôt la formation que l activité de la thrombine, menant ainsi à une diminution persistante de l activité thrombotique

11 Les nouveaux anticoagulants: du rêve à la réalité

12 Avantages des nouveaux anticoagulants schéma posologique simplifié pas de restrictions alimentaires anticoagulation prévisible aucun besoin de surveillance de routine ils peuvent être administrés à une posologie fixe Interactions alimentaires et médicamenteuses réduites Moins de travail Coûts administratifs réduits Moins d' impact sur la vie quotidienne du patient Qualité de vie améliorée Compliance améliorée Efficacité et sécurité améliorées Rapidité d action ANTIDOTE??? L.CH.HC FR Raghaven et al, 2009; Shantsila et al, 2008; Mueck et al, 2007, 2008a,b 13

13 Nouveaux anticoagulants indications homologuées en suisse au 29 avril 2012 Xarelto : prévention MTEV en orthopédie, FA, TVP, mais pas EP. Prévention récidive MTEV Eliquis:, prophylaxie MTEV en orthopedie Dabigatran: aucune actuellement

14 Effiacité et risques de saignements: HBPM versus nouveaux anticogulants prévention thrombotique PTH/PTG Eriksson, BI et al., Annu Rev Med, 62:41-57, 2011

15 Fibrillation auriculaire

16 Réduction du risque par l' anticoagulation Diminution des AVCs et de la mortalité totale (Méta-analyse avec 6 études chez patients) 1 RRR*: Warfarine par rapport au placebo ou par rapport à aucun traitement Ischémique AVC 1 67% Mortalité totale 1 26% 2/3 des AVCs ischémiques en cas de FA non valvulaire pourraient être évités avec des anticoagulants oraux * Réduction relative du risque 1. Modifié selon Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:

17 Réduction du risque des événements thromboemboliques en cas de FA Warfarine vs. placebo Réduction relative du risque (95% IC) AFASAK I SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT Tous (n=6) 62% (48% 72%) Warfarine fait mieux Warfarine ne fait pas mieux Modifié selon Lip GYH et al. BMJ 2002; 325:

18 Réduction du risque des événements thromboemboliques en cas de FA Warfarine vs. Aspirine Réduction relative du risque (95% IC) AFASAK I AFASAK II EAFT PATAF SPAF II Tous (n=5) 36% (14% 52%) Warfarine fait mieux 0-50 Aspirine fait mieux -100 Modifié selon Lip GYH et al. BMJ 2002; 325:

19 Score CHA 2 DS 2 -VASc: Stratification du risque selon un système de points Facteur de risque Points Insuffisance cardiaque congestive / Dysfonction VG 1 Hypertension artérielle 1 Âge 75 ans 2 Diabète sucré 1 AVC/AIT/Thromboembolie 2 Maladie vasculaire 1 Âge ans 1 Sexe (femme) 1 Nombre maximal de points 9 Note: Le score maximal est de 9, selon l'âge 0, 1 ou 2 points peuvent contribuer LV: Ventricule gauche; AIT: Attaque ischémique transitoire Mod. n. Camm AJ et al. EHJ 2010; 31:

20 HAS-BLED-Score: Stratification du risque d' hémorragie selon un système de points Caractéristique clinique Points Hypertension (PAS > 160 mmhg) 1 Fonction rénale ou hépatique limitée Hypertension Abnormal renal or liver function Stroke Bleeding Labile INRs Elderly (Âge > 65 Jahre) Drugs or alcohol AVC 1 Hémorragie 1 INR labile 1 Âge avancé (> 65 ans) 1 Médicaments ou alcool Médicaments= AINS et aspirine cardio INR: International Normalized Ratio Pisters R et al. Chest 2010; 138: Saignements annuels Nombre maximal de points à 9 % pas de données 21

21 ESC-Guidelines 2010 sur l' anticoagulation chez des patients atteints de FA Prise en compte de facteurs de risque ultérieurs* Non CHADS 2 2 # Non Âge 75 ans Oui Oui # Insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, Âge >75 ans Diabète sucré AVC/AIT/Thromboembolie systémique (doublée) * Pertinents du point de vue clinique Facteurs de risque ultérieurs: Âge ans, sexe féminin, maladies vasculaires 2 facteurs de risque ultérieurs* Non 1 facteur de risque ultérieur* Oui ACO Non Oui ACO (ou aspirine) Rien (ou aspirine) AIT: Accident ischémique transitoire; ACO: Anticoagulant oral Modifié selon Camm AJ et al. EHJ 2010; 31:

22 Raisons contre l'utilisation des AVK dans la vie quotidienne Trois raisons fréquentes contre les AVK (% de médecins qui considèrent la raison citée comme mobile contre l'utilisation des AVK, 19 études) Raison Risque d' hémorragie ou hémorragie à l' anamnèse (gastrointestinale, intracérébrale) Pourcentage de médecins % Risque de chute % Âge avancé 43-70% 23

23 Risque d'hémorragie après une chute lors de l'utilisation d' un AVK dans la vie quotidienne Les personnes âgées, qui tombent, le font à une moyenne 1,81 x par an. (Tinetti et al., 1988) Le risque de survenue d'un hématome sous-dural doit être 535 x plus élevé, de sorte que l'effet thérapeutique des AVK soit annulé chez les personnes âgées. (Man-Son-Hing et al., 1999) Il en résulte qu un homme plus âgé doit tomber 535 / 1,81 = 295 fois par an afin de justifier qu il ne reçoive pas d AVK bien qu il soit atteint de FA. (Man-Son-Hing et al., 1999) 24

24 Nouveaux anticoagulants oraux et études correspondantes - FA Classe Firme Substance Nom de marque Inhibiteur du Facteur IIa (Thrombine) Inhibiteurs du Facteur Xa Boehringer Ingelheim Posologie Etude Dabigatran 1 Pradaxa 2x/j RE-LY 1a Bayer Rivaroxaban 2 Xarelto 1x/j ROCKET-AF 2a Pfizer/BMS Apixaban 3 Eliquis 2x/j ARISTOTLE 3a AVERROES 3b Daiichi- Sankyo Edoxaban Lixiana 1x/j 4 ENGAGE-AF TIMI 48 4a 1. Information professionnelle D_Aug 2011; 1a. Conolly et al. N Engl J Med 2009; 361: ; 2. Information professionnelle Rivaroxaban 10 mg; 2a. Rationale & Design: Patel MR et al. Am Heart J 2010;159: ; 3. Eikelboom und Weitz, Circulation 2007;116: ; 3a. Rationale & Design: Lopes DR et al. Am Heart J 2010;159:331-9; 3b. Conolly J et al. N Engl J Med Steffel J et al. Eur Heart J 2011; 4a. Rationale & Design: Ruff TC et al. Am Heart J 2010;160: ; 25

25 RELY, ROCKET AF, ARISTOTLE Diminution des AVC hémorragiques Réduction des risques de saignements majeurs Diminution d environ 10% des risque de morts quelle que soient leur causes

26 Thrombose veineuse et embolie pulmonaire

27 VTE treatment comparison: completed and ongoing pivotal phase III clinical trials* Einstein EXT NCT Einstein DVT NCT Einstein PE NCT RE-COVER NCT RE-COVER II NCT RE-MEDY NCT Study Drug Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Dabigatran Completed Yes/presented at ASH 2009/2010; published Dec 2010 Yes/presented at ESC 2010/ASH 2010; published Dec 2010 Ongoing Yes/published Ongoing Completed Oct 2010 (data yet to be presented) Number of patients 1,197 3,449 Estimated 4,500 2,539 Estimated 2,554 2,867 Primary efficacy variable Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Symptomatic recurrent VTE: composite of DVT, non-fatal PE or fatal PE Recurrent symptomatic objectively confirmed VTE and related deaths Recurrent symptomatic objectively confirmed VTE and related deaths Double blind Non-inferiority Primary efficacy results 1.3% rivaroxaban 7.1% placebo RRR 82% Superiority reached 2.1% rivaroxaban 3.0% LMWH/VKAs Non-inferiority reached NA Dabigatran 2.4% Warfarin 2.1% Non-inferiority reached NA NA Primary safety Major bleeding 0.7% rivaroxaban 0% placebo Composite of major and clinically relevant non-major bleeding 8.1% rivaroxaban 8.1% LMWH/VKAs Composite of major and clinically relevant non-major bleeding 29 Bleeding events and other Major bleeding: 1.6% dabigatran 1.9% Warfarin Bleeding events and other NA

28 EINSTEIN: TVP et EP Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed EINSTEIN DVT/PE Pre-defined treatment period of 3, 6 or 12 months Objectively confirmed DVT without symptomatic PE Objectively confirmed PE with or without symptomatic DVT N=4,500 N=3,449 R Day 1 Day 21 Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2 3) 30-day observation period 1. EINSTEIN DVT/PE Study Information. Available at Accessed 12 November

29 EINSTEIN DVT efficacité Rivaroxaban (n=1,731) Enoxaparin/VKA (n=1,718) n (%) n (%) First symptomatic recurrent VTE 36 (2.1) 51 (3.0) Recurrent DVT 14 (0.8) 28 (1.6) Recurrent DVT + PE 1 (<0.1) 0 (0) Non-fatal PE 20 (1.2) 18 (1.0) Fatal PE/unexplained death where 4 (0.2) 6 (0.3) PE cannot be ruled out Rivaroxaban superior 1.00 Hazard ratio p=0.076 for superiority (two-sided) ITT population 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) Rivaroxaban non-inferior p<0.001 for non-inferiority (one-sided) 2.00 Rivaroxaban inferior 31

30 Efficacité Cumulative event rate (%) No. of events Enoxaparin/VKA (n=1,718) Rivaroxaban Rivaroxaban (n=1,731) Time to event (days) (n/n) Enox/VKA (n/n) 36/1,731 51/1,718 HR (95% CI) 0.68 (0.44 to 1.04) Number of subjects at risk Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1, Enox/VKA 1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1, EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 32

31 Einstein DVT: saignements First major or clinically relevant non-major bleeding Rivaroxaban (n=1,718) Enox/VKA (n=1,711) HR (95% CI) n (%) n (%) p value 139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 ( ) p=0.77 Major bleeding 14 (0.8) 20 (1.2) Contributing to death 1 (<0.1) 5 (0.3) In a critical site 3 (0.2) 3 (0.2) Associated with fall in Hb 2 g/dl and/or transfusion of 2 units Clinically relevant non-major bleeding 10 (0.6) 12 (0.7) 126 (7.3) 119 (7.0) Safety population 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 33

32 Einstein extension Randomized, double-blind, placebo-controlled, event-driven (n=30), superiority study Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE programme Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of VKA ~53% N=1,197 ~47% Day 1 R Treatment period of 6 or 12 months Rivaroxaban 20 mg od Placebo 30-day observation period 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 34

33 MTEV: récidives Cumulative event rate (%) Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 Placebo (N=594) HR=0.184; p<0.001 RRR=82% Rivaroxaban (N=602) Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban Placebo EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 35

34 Saignements majeurs Placebo (n=590) n (%) Rivaroxaban (n=598) n (%) Major bleeding 0 4 (0.7)* Bleeding contributing to death 0 0 Bleeding in a critical site 0 0 Associated with fall in hemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 0 4 Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5) Menorrhagia 0 1 (0.2) *p=0.11 Number needed to harm: approximately 139 Safety population 1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 36

35 Les nouveaux anticoagulants dans la vraie vie Hémorragie digestive sévère chez une patiente de 72 ans Inconsciente Crase: TP 35% INR 1.8, PTT: 59 sec. Fibrinogène: 1.8. Questions: cirrhose, antixa, antiiia? Examens complémentaires? Traitements?

36 Prothrombin time (s) PT correlates with rivaroxaban plasma concentration Results from phase I trials in healthy subjects after multiple dosing The extent of inter-individual variation in rivaroxaban plasma concentrations Kubitza et al, Observed values Model predictions Rivaroxaban plasma concentration (µg/l)

37 Prothrombin time (s) The PT and INR Neoplastin Plus (ISI=1.25) RecombiPlasTin (ISI=0.96) Innovin (ISI=0.91) Thromborel S (ISI=1.1) TriniClot PT Excel S (ISI=1.16) TeClot PT-S (ISI=1.1) Rivaroxaban (ng/ml) 700 Rivaroxaban prolonged PT in a concentration-dependent manner However, the effect varied depending on the reagent Results cannot be converted into INR values Results should be expressed in rivaroxaban plasma concentration Similar results were shown for apixaban and darexaban The effect of rivaroxaban, apixaban or darexaban on PT varies by PT reagent 800 INR Neoplastin Plus (ISI=1.27) RecombiPlasTin (ISI=0.96) Innovin (ISI=0.91) Thromborel S (ISI=1.1) TriniClot PT Excel S (ISI=1.16) TeClot PT-S (ISI=1.1) Rivaroxaban (ng/ml) Perzborn, unpublished results; see also: Samama et al, 2010; Hillarp et al,

38 Nouveaux anticoagulants: effets sur la crase Eriksson BI, Clinical Pharmacokinetics, 48: 1-22, 2009

39 Dosage Anti Xa: technique de choix pour doser l apixaban et le rivaroxaban

40 Hemoclot: methode de choix pour le dosage anti IIa ( dabigatran) dosage chromogénique de l activité anti IIa Dans la pratique: anti Xa et hémoclot disponibles 24h/24 dans certains centres universitaires Actuellement indisponibles dans les hôpitaux périphérique, alors qu il s agit d un examen, dont le résultat doit parvenir immédiatement.

41 Patiente de 72 ans, hémorragie disgestive, inconsciente Exclure trouble X de la crase. A disposition immédiatement : temps de thrombine Si incoagulable: anti IIa (Pradaxa), si normal: anti Xa ( Xarelto ou Eliquis) trouble X de la crase exclus. Conséquences cliniques: pas d antidotes spécifiques mais normalisation de la crase avec Prothromplex pour anti Xa (traitement de choix, eventuellement VII activé). Prothromplex: Pas d action sur Anti IIa ( TTT de choix: dialyse, essai VII activé(novoseven )

42 Urgences hémorragiques et nouveaux anticoagulants Gavillet, M. & Angelillo-Scherrer, A. : Quantification of the anticoagulatory effect of novel anticoagulants and management of emergencies, Cardiovascular Medicine, in press.

43 Ajustement de la dose chez les patients atteints d insuffisance rénale Clairance de la créatinine ml/min Xarelto Pradaxa Ajustement de dose : Diminution à 15 mg 1 x jour Demie-vie: = 9-11h À utiliser avec prudence Peu de données cliniques L' AUC est élevée 1.6x, ½ vie: = 11-13h* On peut également considérer 110 mg 2 x jour Demie-vie: = 18 h UE : contre-indiqué Demie-vie: = 27h < 15 Contre-indiqué Contre-indiqué * Patients âgés S. Harder, J Clin Pharmacol, 24 May 2011, 45

44 Nouveau anticoagulants: interactions médicamenteuses Gavillet, M. & Angelillo-Scherrer, A. : Quantification of the anticoagulatory effect of novel anticoagulants and management of emergencies, Cardiovascular Medicine, in press.

45 Utilisation clinique de nouveaux anticoagulants oraux Patients qui pourraient profiter des nouveaux ACO* Patients avec un TTR ("time in therapeutic range") mauvais à cause de caractéristiques particulières congénitales / génétiques dans le métabolisme ACO accessibilité inadéquate de la surveillance INR / mauvaise qualité de la surveillance et / ou incapacité pour un contrôle INR autonome Patients, qui reçoivent des médicaments qui interagissent avec des antagonistes de la vitamine K refusent un traitement par antagonistes de la vitamine K ont un faible risque d' hémorragie gastro-intestinale n'ont pas d'insuffisance rénale sévère ACO: Anticoagulants oraux * Y compris l'échange de l'anticoagulation orale courante à l'une des nouvelles substances Modifié selon Kirchhof P et al. Europace 2011, Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: emerging diagnostic and therapeutic options a report from the 3rd AFNET/EHRA consensus conference, doi: /europace/eur241 47

46 Précautions lors de prescription Revoir indication au TTT: ( CHADS2vasc) Hasbled score Revoir potentielles interactions médics Tests hep +creat. >75 ans crase et FS A 2 mois: monitoring crase ( avec anti Xa et anti IIa) Contrôle clinique tous les 6 mois. Creat +test hep tous les ans ( plus vite si IRC) Carte d identification ( indication au TTT et type d anticoagulant) sur le patient.

47 Coûts des nouveaux anticoagulants Agents Dosage journalier Cout par jour Cout par mois Sintrom/Marcoumar 3 mg 0.30 CHF 9.00 CHF Avec TP :<100 CHF? Xarelto 20 mg 3.60 CHF CHF Eliquis 5 mg 2x/j 7.12 CHF 214 CHF On pourrait espérer, que l absence de monitoring de la crase et la diminution des hospitalisation pour hémorragies et récidives thrombotiques rendent ces nouveaux anticoagulants moins chers à terme???

48 Les nouveaux antiagrégants

49 Nouveaux antiagrégants : mode d action Huber K. et al. Nature Reviews Drug Discovery, 8: , 2009

50 Inhibition des thrombocytes, effet du ticagrelor: Onset Inhibition de l aggregation plaquettaire % BRILINTA Clopidogrel Placebo Dose initiale Ticagrelor 180-mg dose initiale chez des patients avec coronopathie stable Clopidogrel 600-mg dose initiale chez des patients avec coronopathie stable Adapted from Gurbel PA, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120:

51 Pourquoi les nouveaux antiagrégants sont ils efficaces? Lombo B & Diez JG, Core Evidence, 6: 31-42, 2011

52 Triton: prasugrel versus clopidogrel CV Death/MI/Stroke TIMI Major Non-CABG Bleeds Wiviott SD et al. N Engl J Med, 357: ,

53 Nouveaux antiagrégants: résultats Schӧmig, A NEJM; 361: , 2009

54 Drug interactions Clopidogrel and prasugrel need to be converted enzymatically into their active metabolites. Drugs metabolized by the same enzymes might slow down the production of metabolites and potentially reduce the anti-platelet effect. Kalyanasundaram A & Lincoff AM, Nature Reviews Cardiology, 8: ,

55 Coûts Agents dose Coût par jour Coût par mois Plavix 75 mg 2.0 CHF CHF Efient 10 mg 1x/J 3.65 CHF CHF Brilique 90 mg 2x/j 3.65 CHF CHF Compendium Suisse des Médicaments 2011

56 S hydrater pour ne pas thromboser!!! Vous pouvez télécharger cette présentation sur le site: voegeli-hematologie.ch Page actualités