Radiothérapie pratique des métastases osseuses symptomatiques Practical radiation therapy for painful bone metastases

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1 Disponible en ligne sur Revue du Rhumatisme 75 (2008) Radiothérapie pratique des métastases osseuses symptomatiques Practical radiation therapy for painful bone metastases Jean-Léon Lagrange, Camille Pan, Élie Calitchi, Christian Diana, Marius Muresan, Jian Feng Wu, Hweej El Monkles, Xiao Wei Wang, Haije Lu Service de radiothérapie, hôpital Henri-Mondor, université Paris-12, AP HP, 54, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, Créteil, France Accepté le 7 février 2008 Disponible sur Internet le 3 avril 2008 Mots clés : Radiothérapie ; Fractionnement ; Métastase osseuse ; Effet antalgique Keywords: Radiotherapy; Fractions; Bone metastases; Bone pain La radiothérapie est l un des moyens majeurs disponibles pour traiter les métastases osseuses (MO) à côté de tout l arsenal médicamenteux ou chirurgical. Sa place s intègre dans une prise en charge globale et devrait être discutée dans le cadre des réunions de concertation pluridisciplinaire afin de prendre en compte le moment de cette irradiation et son intégration dans la stratégie thérapeutique. La radiothérapie a plusieurs objectifs : prévenir et lutter contre la douleur ; faciliter la recalcification osseuse ; limiter le risque fracturaire ; lutter contre les tassements vertébraux et les complications ; et, plus globalement, améliorer la qualité de vie. La radiothérapie palliative représente une part importante de l activité d un service de radiothérapie, concernant environ un patient sur deux et, dans 20 % des cas, il s agit du traitement de MO. Dans ce cadre, il est donc nécessaire d optimiser les modalités d irradiation proposées à ces patients pour tenir compte à la fois de l efficacité thérapeutique et de la disponibilité des appareils. De nombreux problèmes se posent et il existe une grande hétérogénéité dans les protocoles de traitement utilisés en terme de doses ou techniques. L un des paradoxes est que, cliniquement, ces irradiations de modalités techniques diverses Auteur correspondant. Adresse jean-leon.lagrange@hmn.aphp.fr (J.-L. Lagrange). ont montré leur efficacité et leur utilité ; en revanche, le mécanisme d action n est pas entièrement élucidé, et il est regrettable que l on ait recours à cette technique souvent trop tardivement dans l évolution de la maladie. La question du meilleur schéma à utiliser chez ces patients est souvent posée. Malheureusement, bien que de nombreuses études aient été réalisées, la plupart sont rétrospectives, source de biais. Actuellement, plusieurs études prospectives randomisées sont matures, portant sur des effectifs importants, permettant de valider certaines attitudes thérapeutiques [1 15]. Enfin, il est encore trop tôt pour évaluer de nouvelles stratégies d irradiation stéréotaxique dite hypofractionnée, délivrant des doses par fraction très importantes, pouvant apporter un bénéfice clinique là où, jusqu à présent, une radiorésistance tumorale était évoquée pour récuser telle ou telle indication. Cette technique est probablement intéressante chez des patients mono ou pauci-métastatiques ayant une maladie peu évolutive et devrait permettre d obtenir la quasi-stérilisation des sites tumoraux, chose qui ne peut être obtenue avec les fractionnements palliatifs conventionnels. Des études prospectives sont actuellement en cours d élaboration en France pour répondre à ces questions. Enfin, le choix thérapeutique reste difficile, car il doit prendre en compte tout l environnement : l histoire de la maladie ; l ancienneté de cette dernière ; la sensibilité aux traitements spécifiques ; et les souhaits du patient /$ see front matter 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.rhum

2 J.-L. Lagrange et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) Le choix d un traitement, comme cela a été dit, doit s intégrer dans une stratégie globale multidisciplinaire prenant en compte les facteurs pronostiques, voire des facteurs économiques ou des facteurs organisationnels. Volontairement, les problèmes techniques ne seront pas abordés, car ils impliquent le développement de concepts trop spécialisés. 1. Quels sont les effets attendus de l irradiation? Trois effets principaux sont attendus d une irradiation de MO. Il s agit outre d un effet antalgique, d un effet de consolidation et enfin, de décompression neurologique Effet antalgique L effet antalgique est obtenu dans 60 % des cas après une irradiation palliative. Les mécanismes d obtention de cet effet ne sont pas bien connus, ils ont probablement plusieurs origines, la sédation pouvant provenir de la réduction du volume de la métastase sans que cela puisse expliquer la rapidité de l effet obtenu (quelques jours). Ces effets ne sont pas liés aux doses d irradiation utilisées. Plusieurs mécanismes ont été évoqués soit des effets antiprolifératifs, soit des effets antiinflammatoires, les deux pouvant être associés. Mais il est vraisemblable que les effets découlent d une action sur les cellules épithéliales qui ont un potentiel prolifératif, produisent des cytokines dont certaines jouent un rôle pivot dans l initiation de la réponse inflammatoire. De même, il a été évoqué des modifications d adhésion de la cellule mononucléée aux cellules endothéliales et la modification de l expression des médiateurs de l inflammation. Ainsi, de nombreux mécanismes intriqués ont été évoqués et sont toujours l objet de travaux d évaluation Effet de consolidation Celui-ci est recherché soit en raison d un risque fracturaire, soit en complément d un geste chirurgical de fixation, soit afin d éviter un tassement vertébral. Il a été montré que, dans 65 à 85 % des MO ostéolytiques, une réossification était obtenue [16,17]. La réparation se fait par reconstruction d un os mature par ostéogenèse directe, moins souvent par ossification hétérotopique. Ainsi, Weber et al. ont étudié par ostéodensitométrie, la densité osseuse à un, trois et six mois après une irradiation de 30 Gy en dix séances. Il apparaît que la recalcification est maximale à trois mois et débute dès le premier mois. Plusieurs facteurs interviennent dans la qualité de la reconstruction, en particulier le nombre de métastases, l histologie (sein, prostate/poumons, rein) et le mode d irradiation. Plusieurs phénomènes sont observés : diminution de la densité osseuse en cas de MO condensantes, stabilisation des métastases ostéolytiques en cas de métastases multiples. Koswig et al. [18] ont montré qu une meilleure consolidation était statistiquement obtenue après une irradiation multifractionnée qu après une irradiation monofractionnée. Paradoxalement, dans cette étude, il n a pas été mis en évidence de lien entre le type histologique et l effet antalgique ; en revanche, une recalcification a été constatée dans 67 % des régions irradiées (cancer du sein 77 %, cancer bronchique 27 %, cancer du rein 25 %). Après une dose de 30 Gy, une reminéralisation est observée dans 70 % des cas. Toutefois, au niveau des os longs et porteurs, la radiothérapie n annule pas le risque fracturaire lorsqu il préexiste Effet de décompression neurologique La radiothérapie joue un rôle important dans la prévention des compressions médullaires par tassement vertébral dont on connaît l impact négatif sur la survie. Celle-ci n excède pas quelques mois lorsque le déficit neurologique est constitué. Il faut noter que 5 % des patients porteurs de métastases vertébrales développeront une compression neurologique. Il s agit, le plus souvent, de cancers du sein, de la prostate ou du poumon. Devant une symptomatologie de compression médullaire, même limité à un syndrome lésionnel (symptomatologie douloureuse persistante associée à des radiculalgies), il est nécessaire de faire un bilan radiologique approprié avec IRM et, éventuellement, scanner localisé afin de proposer, le plus précocement possible, le geste adapté. L étude randomisée de Patchell et al. [19], comparant la chirurgie décompressive à la radiothérapie exclusive, en cas de compression médullaire, confirme que la chirurgie doit être préconisée en première intention suivie d une irradiation plutôt qu une irradiation exclusive. Les indications d irradiation exclusive reposent généralement sur les contre-indications de la chirurgie : patient dont l état général est altéré, atteinte neurologique irréversible, par exemple. Toutefois, il est nécessaire de rappeler que certaines présentations très hémorragiques nécessitent une embolisation préalable au geste chirurgical (métastase de cancer du rein ou de la thyroïde). 2. Critiques des études évaluant la radiothérapie des métastases osseuses : quel est le débat et ses enjeux? L analyse de la littérature montre que les études publiées jusqu à récemment, étaient le plus souvent rétrospectives et d interprétation discutable. Les biais d interprétation découlent de plusieurs facteurs : prise en compte des traitements associés, tels les bisphosphonates ou une radiothérapie métabolique ; caractère subjectif des critères étudiés, essentiellement la douleur alors que son niveau initial et l échelle de mesure utilisée, n est pas toujours validé ; manque d information sur la qualité de vie, les traitements antalgiques associés et le performans status ; prise en compte de l origine des tumeurs dans l interprétation des résultats ; enfin, la question de la réirradiation est peu abordée dans ces études bien que la question soit d actualité [25,26]. Cela explique probablement que le choix d un fractionnement repose plus souvent sur une habitude et des «convictions» personnelles que sur des faits objectifs ; ainsi, une grande hétérogénéité des modalités d irradiation, en particulier selon les pays (Tableau 1), peut être mise en évidence [20 24]. Une confé-

3 532 J.-L. Lagrange et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) Tableau 1 Fréquence des schémas d irradiation utilisés selon les différents pays ou région Schémas Canada États-Unis Nouvelle-Zélande 30 Gy/10F Gy/5F Gy/1F 16 < Autre a En Europe, il existe d importantes variations selon les pays. F = fractions ; Gy = grays. Europe a rence de consensus a été réunie en 2000 : elle a précisé, pour les études futures, les critères d évaluation et les points d agrément (Tableau 2). Toutefois, certains éléments demeurent source de discussion [27 29]. Notons que ces conclusions n abordent pas les problèmes techniques, les modalités étant, là encore, très variables d une étude à l autre, rétrospective ou prospective, bien qu il s agisse de techniques simples à mettre en œuvre. Cela pose la question de la qualité de l irradiation réalisée et, en particulier, de la prise en compte des extensions extra-osseuses parfois volumineuses et rend discutable les études qui concluent à un effet dose. Tableau 2 Critères proposés pour évaluer les traitements par radiothérapie des M.O. Critères consensuels Utilisation d une échelle objective d évaluation de la douleur Évaluation de celle-ci par le patient Prise en compte du dosage et de la fréquence de consommation des analgésiques Analyse en intention de traitement Prise en compte des changements du traitement systémique, en particulier de la consommation de bisphosphonates et des gestes chirurgicaux de fixation Report de la qualité de vie et des effets secondaires Les modifications de la densité osseuse ne sont pas considérées comme un critère de jugement pertinent Agrément partiel La réponse complète définie comme un score de douleur à 0 sans augmentation de la consommation d antalgique Une réponse partielle correspond à une réduction de 2 points sur une échelle de 0 à 10, quel que soit les modifications de prise d antalgique Le report du taux brut de réponse en intention de traitement à 4, 8, 12 semaines après l irradiation est le standard minimum. Les réirradiations doivent être rapportées avec des informations concernant le délai, la dose et les conséquences Les fractures pathologiques ainsi que les compressions médullaires doivent être rapportées Points ne faisant pas l unanimité Comment rapporter la douleur : celle des 24 dernières heures ou celle des 7 derniers jours? Comment évaluer la douleur : la plus forte, la douleur moyenne, la moindre ou l actuelle? Comment définir une rémission complète persistante? Faut-il tenir compte de l espérance de vie dans les critères d inclusion? Mizowaki et al. [30] ont étudié les modifications induites dans les dimensions des faisceaux lorsque l IRM est utilisée pour déterminer les champs d irradiatiation par rapport à la radiographie standard. Sur 23 patients, une modification a été nécessaire chez 14 d entre eux, extension dans neuf cas, réduction dans quatre cas et changement complet dans un cas. Par ailleurs, la plupart des études réalisées jusqu à présent n utilisent pas des techniques conformationnelles avec repérage scannographique systématique. Ces points ont été particulièrement étudiés au Canada par Barton et al. [31]. 3. Caractéristiques des patients (études publiées) Les critères d inclusion sont généralement identiques dans les études prospectives, ce qui explique que les échantillons soient assez homogènes. Il est plus important d insister sur les critères de non-inclusion. Ainsi, non pas été inclus les patients porteurs de métastases du rachis cervical et, parfois, du rachis dorsal et ceux porteurs de syndrome de compression médullaire ou de fracture pathologique. En revanche, le mauvais état général n est pas un critère de non-inclusion. Si, les cancers du sein (35 à 45 %), les cancers de la prostate (10 à 35 %) et du poumon (10 à 35 % des cas) sont les localisations tumorales les plus étudiées, il y a toujours dans ces études un reliquat de tumeurs diverses non précisées ou inconnues (3 à 6 % des cas). Les tumeurs primitives (tumeurs rénales ou mélanomes), réputées radiorésistantes, sont généralement exclues. Enfin, les tumeurs d origine hématologique ne sont plus incluses dans les études actuelles, contrairement aux anciennes études. Une seule étude a porté exclusivement sur les MO des cancers du sein [8] Résultats à considérer Les études les plus récentes ne contiennent pas les défauts méthodologiques précédemment signalées [2,9,32,33]. Globalement, une réponse est obtenue dans 80 % des cas mais les réponses complètes varient de 30 à 80 %, les réponses partielles sont de l ordre de 20 à 40 %. Il ne semble pas y avoir de différence en fonction du fractionnement : 20 Gy en cinq fractions versus 30 Gy en dix fractions, versus 24 Gy en six fractions, versus 8 Gy ou 4 Gy en une fraction. En revanche, les protocoles utilisant des fractionnements en dose unique nécessitent plus souvent des réirradiations. Ainsi, dans l étude du Deutsch Bone Metastasis Study Group [9], les réirradiations sont nécessaires dans 16 % des cas, 25 % versus 7 % selon la dose, et les fractures sont aussi plus fréquentes : 4 % versus 2 %. L influence histologique est étudiée dans trois études prospectives randomisées [6,9,13], la réponse est toujours de meilleure qualité lorsqu il s agit de cancers du sein, comparativement aux cancers de la prostate ou aux cancers du poumon, en particulier, si on prend en compte la survie, la réponse minimale ou la réponse complète. Toutefois, il s agit d études de sous-groupes, non prévues initialement, expliquant peut être que des résultats dissociés puissent être retrouvés. L influence de la réponse à l irradiation sur le délai avant progression de la douleur n a été étudiée que par Arcangeli et al. [34]. Ils montrent que, lorsqu une réponse

4 J.-L. Lagrange et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) complète est obtenue, comparativement à une réponse incomplète, le délai de progression de la douleur est plus long en cas de réponse complète par rapport à une réponse partielle. Cela montre qu il est licite de rechercher un effet maximal même dans une situation palliative mais ce résultat devrait être confirmé par des études prospectives. 4. Résultats des essais thérapeutiques récents Les données récentes de la littérature permettent de se faire une opinion fondée sur les différentes modalités d irradiation que l on peut proposer aux patients. Deux sources peuvent être utilisées, d une part, les résultats de la méta-analyse du CCOP- GISCG [33] qui ont été confirmés par l analyse de Sze et al. [32,35]. Depuis, l essai du RTOG [2] a apporté des informations complémentaires de même que la nouvelle analyse de l essai du Deutsch Bone Metastasis Study Group [11] qui peuvent aider à choisir la meilleure option thérapeutique. Tous les essais prospectifs comportant une irradiation localisée ont été inclus dans cette méta-analyse et sont regroupés en trois catégories : ceux comparant des fractions uniques 4 Gy versus 8 Gy ; ceux comparant une fraction unique à un multifractionnement (huit essais, 10 Gy versus 20 Gy en cinq fractions ou 30 Gy en dix fractions) ; ceux comparant plusieurs modalités de fractionnement : six essais (15/20 Gy versus 24/30 Gy). Les critères de jugement ont été l effet antalgique en intention de traitement. Naturellement la structure des essais n est pas identique et, en particulier, la date d évaluation de la réponse est variable d un essai à l autre. D autre part, la réponse a pu être évaluée sur la réponse complète ou la réponse la plus importante ou enfin, la réponse globale obtenue. Le suivi des patients est très hétérogène, de cinq mois à 4,5 ans. En fraction unique, les réponses globales sont moindres avec une fraction de 4 Gy versus 8 Gy. En revanche, il n y a pas de différence en taux de réponse complète. Lorsque l on compare une fraction unique à un traitement fractionné, il n y a pas de différence si l on considère les réponses complètes : 34,4 % versus 32,3 % ; p = 0,5. Cependant, si l on considère la réponse globale les traitements en dose unique sont plus efficaces : 62,1 % versus 58,7 % ; p = 0,04 ; RR = 1,05 [33]. Par ailleurs, les auteurs ont tenté de mettre en évidence un effet-dose selon les différents schémas utilisés et, quel que soit le cut-off utilisé, celui-ci n a pas été trouvé. D autres points semblent importants à souligner. D une part, la durée de la réponse, de 11 à 24 semaines, n est pas différente selon les schémas, d autre part, les réirradiations sont plus fréquentes pour les faibles doses, en particulier, lorsqu elles sont délivrées en une fraction, la consommation d antalgiques ne semble pas différente quel que soit le bras, la reminéralisation est plus importante dans une étude après 30 Gy en dix séances qu après 8 Gy en une fraction. Enfin, et cela est important à souligner, la tolérance aiguë semble identique quel que soit le schéma utilisé. Ainsi, selon les auteurs, les recommandations suivantes peuvent être retenues [33] : si l effet antalgique est l objectif principal devant une métastase unique non compliquée ou devant des métastases peu nombreuses, la dose unique est le schéma de choix ; en revanche, si l objectif est autre, le choix peut être différent et plusieurs sous-groupes peuvent être distingués ; en outre, s il y a une fracture ou un risque de fracture, les schémas multifractionnés avec des doses élevées sont à préconiser, en cas de masse importante dans les tissus mous, au contact de la M.O., il en est de même ; enfin, s il existe une épidurite, les schémas multifractionnés sont préconisés ; la dernière information à noter est que l intérêt d une dose élevée et fractionnée n a pas été mis en évidence, même chez les patients ayant un bon pronostic. Les résultats du dernier essai d équivalence RTOG 97-14, publié par Hartsell et al. [2] en 2005 montrent qu avec un recul de trois mois, il y a équivalence en terme de réponse à la douleur. Cet essai a comparé chez 898 patients une dose unique de 8 Gy en une fraction, 30 Gy en dix fractions ; 288 ont pu être analysés dans le bras une fraction et 285 dans le bras dix fractions. La survie médiane est de 9,1 mois versus 9,5 mois ; la tolérance aiguë est de 10 % versus 17 % (p = 0,002). La tolérance tardive grade 2 ou 3 est identique dans les deux bras, le risque de fracture est de 5 % versus 4 %. En revanche, les retraitements sont plus fréquents dans le groupe 8 Gy que dans le groupe 30 Gy (18 % versus 9 %) (p < 0,01). Il faut, cependant, souligner, bien qu une équivalence ait été mise entre ces deux schémas, que ce protocole n incluait que des cancers du sein et de la prostate, que la douleur n a pu être évaluée que sur 573 patients à trois mois et que 160 patients sur 845 sont décédés ou étaient trop fatigués pour répondre au questionnaire. Van Der Linden et al. [11], en 2006, ont publié une analyse des survivants à un an des patients inclus dans le protocole du Deutsch Bone Metastatis Study Group comparant un fractionnement hypofractionné versus 24 Gy sur six fractions. Mille cent cinquante-sept patients ont été inclus, 320 patients ont survécu plus d un an ; il s agissait dans 63 % de cancers du sein, de 24 % de cancers de la prostate, de 8 % de cancers du poumon et de 5 % d autres localisations tumorales. Selon le bras (fraction unique versus fractions multiples), 163 patients sont survivants versus 157, une réponse globale de la douleur a été obtenue dans 87 % versus 85 % et la réponse complète dans 62 % versus 48 %. Enfin, la durée médiane de survie est de 35 semaines versus 42 semaines. Il n a pas pu être mis en évidence de différence selon l évolution de la douleur durant la première année ni selon le type histologique (cancer du sein, de la prostate, du poumon, autre). L analyse de la survie chez les 1157 patients dans cette mise à jour montre que la survie est significativement différente pour les cancers du sein, les cancers de la prostate et les autres tumeurs ou les cancers du poumon. Par ailleurs, à 18 mois, 12 mois et six mois, 50 % des patients porteurs de cancers du sein de la prostate, du poumon ou les autres types tumoraux sont survivants.

5 534 J.-L. Lagrange et al. / Revue du Rhumatisme 75 (2008) Tableau 3 Éléments influençant le choix d une stratégie d irradiation Plurifractionnement. Monofractionnement Minimise rechute douloureuse Littérature : équivalence d efficacité sur la douleur Minimise les risques de Pas de différence de survie progression neurologique Moins de retraitement Convenance du patient Habitudes du service Formation Formation Perfomans status bas Compression médullaire. Volume limité, cote Charge sur os long Éloignement 1 re métastase Charge de travail Moelle cervicale Âge > 75 ans Âge < 44 ans Métastase lytique Plusieurs facteurs pronostiques ont pu être mis en évidence sur l efficacité du traitement. Il s agit, en particulier, d un index de Karnofsky supérieur à 80 %, le nombre de métastases (unique versus multiples), l atteinte des métastases viscérales, la prise de morphiniques et l existence d une douleur élevée (classée 8 10) et enfin, l existence d un traitement systémique [11]. Ainsi, les essais les plus récents avec des effectifs suffisants permettent de dire qu il y a une équivalence entre une fraction unique et un traitement fractionné. Néanmoins, dans la pratique, que peut-on proposer? Que fait-on dans les différents pays? Et enfin, la question peut se poser de savoir quel est le choix des patients lorsque cette question leur est posée. Une étude a examiné, selon les pays, la fréquence des schémas les plus utilisés, mais cette étude est antérieure aux publications des essais du RTOG [2] et du Deutsch Bone Metastasis Study Group [21]. Le plus souvent, les traitements multifractionnés sont utilisés quels que soient les pays aussi bien au Canada, aux États-Unis, en Nouvelle-Zélande, en Europe, bien qu en Europe il y ait une grande hétérogénéité des traitements utilisés. On peut donc justifier les choix thérapeutiques en prenant plusieurs critères qui sont rapportés dans le Tableau 3 qui permettent de proposer la meilleure solution pour les patients. Un autre aspect qui a été peu étudié est le choix du patient si la question lui est posée. En effet, les résultats du groupe Deutsch Bone Metastasis Study Group montre qu une fraction de 8 Gy est équivalente à une dose de 24 Gy en six fractions. Les auteurs ont ainsi interrogé les patients de façon prospective afin de savoir quel était leur choix en leur exposant les avantages et les inconvénients des deux modalités d irradiation prenant en compte, en particulier, les différences de coûts, le nombre de venues, le risque de réirradiation et de fracture [36]. Soixante-deux patients ont été inclus : 85 % ont choisi le traitement multifractionné et 15 % le traitement monofractionné. Il est intéressant de s interroger sur les raisons qui ont conduit les patients à choisir un traitement multifractionné : le plus souvent, c est le risque de retraitement qui a été énoncé en premier, puis le risque de fracture et l un et l autre dans 28 % des cas. En revanche, pour ceux qui choisirent le monofractionnement, c est le coût et la commodité qui ont été les raisons annoncées. Aucun critère objectif n a permis de distinguer les deux groupes même en analyse multivariée. Il est remarquable que 84 % des patients trouvent positif d être participant à la décision, ce qui montre bien que le malade, même à cette phase avancée de sa maladie, reste un acteur décisionnel dans son traitement. Cette étude, portant sur un faible effectif, ne clôt pas le débat et il est possible que les patients aient choisi la dose la plus élevée dans l espoir d obtenir un meilleur résultat. 5. Conclusion La prise en charge des MO est un problème fréquent et trop souvent la question du traitement radiothérapique est posée trop tardivement. De nombreux facteurs sont à prendre en compte dans le choix thérapeutique et, en particulier, il y a lieu de rechercher en priorité le meilleur confort pour le patient. Les études randomisées permettent de justifier l utilisation de fortes doses monofractionnées et justifient de nouvelles stratégies utilisant des doses très élevées réalisées dans des modalités stéréotaxiques pouvant atteindre 20 Gy ou plus par fraction. Il est remarquable que les schémas monofractionnés, bien qu équivalents, soient peu utilisés du fait des réticences, principalement de la communauté médicale mais aussi de certains patients. Pourtant ces traitements sont importants à considérer, en particulier, chez les patients dont l espérance de vie est limitée et l ensemble de la littérature permet de proposer le schéma le plus adapté cas par cas bien que l on n ait pas montré de différence de survie selon les schémas utilisés. Il y aurait lieu de poursuivre des études prospectives prenant en compte les nouvelles thérapeutiques associées, en particulier les bisphosphonates et de prendre en compte les résultats d études anciennes associant la radiothérapie externe à la radiothérapie métabolique. Références [1] Gaze MN, Kelly CG, Kerr GR, et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomised trial of two fractionation schedules. Radiother Oncol 1997;45: [2] Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 2005;97: [3] Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al. A randomized trial of three single-dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42: [4] Kagei K, Suzuki K, Shirato H, et al. A randomized trial of single and multifraction radiation therapy for bone metastasis: a preliminary report. 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