Altération des tests hépatiques: attitude diagnostique et prise en charge

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1 Altération des tests hépatiques: attitude diagnostique et prise en charge Prof Christophe Moreno Service de Gastroentérologie et Hépatopancréatologie Hôpital Erasme Contacts: Secrétariat: 02/ Consultation: 02/

2 Altération des tests hépatiques Enzymes de cholestase? Phosphatases alcalines, Gammaglutamyltranspeptidase (γgt) Enzymes de cytolyse? Alanine aminotransférase (ALT ou GPT), aspartate aminotransférase (AST ou GOT),+/- γgt Atteinte mixte? Signes biologiques d insuffisance hépatique? (albumine, bilirubine, temps de prothrombine)

3 2 questions Diagnostic? (définir le bilan à réaliser) Affection grave? Cirrhose? (évaluation de la fibrose et de la fonction hépatique) Aucune valeur des transaminases dans l évaluation de la sévérité!!!

4 Approche diagnostique d une cytolyse hépatique Atteinte aiguë ou chronique? Atteinte aiguë en général ALT 10 N ALT > AST? Rôle de l anamnèse, histoire clinique: Consommation de médicaments, toxiques, alcool? Comportements à risque (actuels et/ou anciens): HBV, HCV? Histoire familiale, arthralgies: Wilson, hémochromatose Arthralgies, affections auto-immunes? HAI Décompensation cardiaque, troubles du rythme foie cardiaque Syndrome métabolique? NAFLD ou hépatopathie dysmétabolique

5 Approche diagnostique d une cytolyse hépatique Apports de l examen physique: Recherche de signes de cirrhose (angiomes stellaires, érythème palmaire, ictère, flapping ) BMI, périmètre ombilical, TA Bilan complémentaire biologique: Signes biologiques d insuffisance hépatique: PTT, albumine, bilirubine, GB, plaquettes Maladie virale: Ag HBs, sérologie HCV Syndrome métabolique: cholestérol, HDL, Triglycérides, glycémie à jeûn Ferritine, saturation en transferrine IgG, IgA, IgM, auto-ac Céruloplasmine, cuivre urinaire, alpha 1 anti-trypsine

6 Approche diagnostique d une cytolyse hépatique Échographie hépatique + Doppler: Morphologie hépatique (très peu sensible pour le diagnostic de cirrhose) Signes d hypertension portale: splénomégalie, flux porte Hyperéchogène? Stéatose Veines hépatiques? Foie cardiaque, Budd-Chiari Voies biliaires? Vésicule biliaire? Biopsie hépatique: Préciser les cas idiopathiques Estimer la sévérité et les lésions associées

7 Evaluation de la sévérité d une maladie hépatique chronique

8 Toutes les maladies chronique du foie mènent à la fibrose/cirrhose

9 Gold standard: Biopsie hépatique Précise le degré de fibrose, les lésions associées, et l étiologie

10 Approche moderne: Évaluation non invasive de la fibrose hépatique Tests sanguins Quelles techniques? Elastographie (Fibroscan ) Tests génétiques?

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12 FibroScan Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité

13 La sonde induit une onde mécanique à travers le foie La sonde mesure la vitesse de propagation de l onde sur 4 cm de long 2.5 cm Volume exploré 1 cm PBH: 1/50000 du foie FibroScan: 1/500 du foie 4 cm

14 L examen Les mesures sont réalisées sur le lobe droit du foie par voie intercostale. Le patient est allongé sur le dos avec le bras droit relevé derrière la tête. La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau. La pression exercée par l'opérateur est contrôlée. Réaliser l examen au moins deux heures après un repas. Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les mesures en apnée. Ne nécessite peu d apprentissage(boursier, AASLD 2006)

15 Comment interpréter une valeur d élasticité?

16 Quelles indications? Screening: évaluation initiale de la fibrose hépatique d une hépatopathie chronique Suivi: de l évolution de la fibrose au cours du temps, de l effet d un traitement Screening de signes d hypertension portale: peu sensible

17 Dans quelles pathologies? HCV Maladie alcoolique du foie HBV NAFLD Autres hépatopathies chroniques

18 Remarques importantes D autres facteurs que la fibrose influencent les valeurs d élastographie Les cutoffs définissant la présence d une fibrose significative ou d une cirrhose varient selon les pathologies La combinaison des 2 tests est meilleure que l utilisation d un seul test Nécessité d une «consultation de fibrose hépatique»!!!

19 Approche diagnostique d une cholestase Définition: Diminution du débit de bile dans le duodénum; PAL > 2N Différencier cholestases intrahépatique et extrahépatique

20 Obstacles extra hépatiques Causes et conséquences Lithiase Tumeur Inflammation Cicatrice parasitose Prolifération cholangiolaire Fibrose Cirrhose biliaire secondaire

21 Mécanismes cholestase intrahépatique Atteinte : hépatocytes, canalicules, canaux et vasculaire

22 Approche diagnostique d une cholestase Anamnèse: médicaments?; Histoire familiale? (cholestase familiale); Autres pathologies autoimmunes? (CBP); maladie inflammatoire chronique de l intestin? (Cholangite sclérosante) Examen physique: ictère?; signes cliniques de cirrhose? Prurit? Bilan complémentaire biologique: PAL, GGT, AST, ALT, bilirubine totale, conjuguée, non conjuguée Auto-Ac (anti-mitochondries), IgG, IgA, IgM Signes biologiques d insuffisance hépatique: PTT, albumine, bilirubine, GB, plaquettes

23 Approche diagnostique d une cholestase Échographie hépatique : Examen de première intention, non invasif Recherche d une dilatation des voies biliaires Sensibilité recherche dilatation: 50 à 90% Cholangio-IRM: Examen beaucoup plus sensible Visualisation des voies biliaires intra- et extra-hépatiques Examen de deuxième intention

24 CPRM normale Plan coronal

25 CCK extra-hepatique Image de fusion entre la CPRM et la diffusion avec le nodule tumoral au niveau du stop

26 PSC CPRM plan coronal et axial

27 Approche diagnostique d une cholestase Biopsie hépatique: Diagnostic des lésions intra-hépatiques (granulomes? Infiltrat péricanalaire? Destruction canalaire?) Signes indirects d obstacle extra-hépatique Évaluation de la sévérité des lésions et de l importance de la fibrose hépatique

28 Évaluation sévérité: rôle des tests non invasifs dans les maladies hépatiques cholestatiques? Fibrotest: mal validé Fibroscan: Bien validé pour la CBP (cholestase intra-hépatique) Augmentation des valeurs d élastographie par la cholestase extrahépatique!

29 Augmentation isolée des γgt Marqueur de cholestase très sensible (>PAL) Stéatose (excès pondéral, diabète): échographie Éthylisme chronique Médicaments ayant des propriétés d induction enzymatique Hyperthyroïdie: tests thyroidiens Chez sujets sains! En pratique: anamnèse (OH, médicaments), biologie (TSH bilan cholestase), échographie, suivi biologique

30 Cas 1 Homme 30 ans Biologie de «checkup» ALT 55 (N<45) Hématologie, coagulation, iono, fonction rénale normal, autres enzymes normales Anamnèse: sarcome à l âge de 1 an, traité radio-ct, nécessité transfusion probable Alcool occasionnel, pas d autre antécédent Examen clinique:178 cms, 70 kgs, pas d obésité abdominale, pas de signe de maladie chronique du foie, TA normale

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32 Quel bilan? 1. Rien car Transaminases peu élevées, suivi à 3 mois 2. Complément de biologie seul (sérologie HCV, AgHBs, lipides, glycémie, ferritine, IgG, auto- Ac) 3. Échographie du foie seule

33 Bilan complémentaire Biologie: anti-vhc +, Ag HBs -, Ac anti HBc Ferritine normale, lipides nx, glycémie normale, IgG nl, auto-ac - Echo hépatique + Doppler foie: morphologie normale, vaisseaux perméables, rate de taille normale

34 Dépistage : Ce qu il faut savoir sur les anticorps anti-vhc Anticorps anti-vhc négatifs Le patient n a jamais été infecté Anticorps anti-vhc positifs Quelle signification? Si la sérologie est positive, cela veut-il dire que Le patient a été infecté Le patient a une infection chronique? Le patient est guéri? Le patient sera protégé contre une nouvelle infection OUI?? NON

35 Dépistage : Ce qu il faut savoir sur les anticorps anti-vhc Anticorps anti-vhc négatifs Le patient n a jamais été infecté Anticorps anti-vhc positifs Quelle signification? Si la sérologie est positive, cela veut-il dire que Le patient a été infecté Le patient a une infection chronique? Le patient est guéri? Le patient sera protégé contre une nouvelle infection OUI?? NON Pour savoir si le patient est soit guéri, soit porteur d une infection chronique, la sérologie devra être suivie d un test complémentaire, la PCR.

36 Hépatite C : Histoire naturelle de la maladie Infection aiguë 9 patients sur 10 sont asymptomatiques pendant la phase aiguë de l infection Pas de guérison spontanée après passage à la chronicité 20 % guérison spontanée 80 % infection persistante Hépatite C Chronique L'infection devient persistante si le virus est toujours présent 6 mois après l'infection aiguë Stable Non évolutive Variable Evolutive Sévère Agressive Cirrhose Les facteurs influençant la progression vers la cirrhose sont : l âge au moment de la contamination > 50 ans, la consommation d alcool, de tabac 1 et de Fibrose 20 % ( Décompensation hépatique après 20 ans) Hépatocarcinome marijuana 2 5% par an 3% par an

37 Bilan complémentaire réalisé PCR + génotypage: Génotype 1b UI/ml

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39 1. Pas de bilan complémentaire car maladie n est pas grave (biologie, échographie, examen physique) et patient jeune 2. Référer à un Gastroentérologue pour avis 3. Fibroscan/fibrotest («consultation fibrose hépatique»), référer à un gastroentérologue spécialisé en hépatologie pour avis concernant indication traitement

40 Fibroscan: 15 kpa Fibrotest: 0,88 Biopsie foie percutanée: A2F4 (cirrhose) OGD: pas de varice oesophagienne

41 Traitement?

42 Non, cela ne marche pas et donne plein d effets secondaires Non, c est trop tard car il a déjà une cirrhose Oui, pour empêcher la maladie d évoluer vers une cirrhose décompensée ou un hépatocarcinome, et espérer une «réversion de la cirrhose»

43 Traitement Le traitement de l hépatite C repose sur une bi-thérapie : L interféron alpha pegylé : L interféron alpha est une cytokine qui inhibe la réplication virale et active l'élimination des hépatocytes infectés La conjugaison de l'interféron à du polyéthylène glycol (PEG) permet d'obtenir une concentration plasmatique stable et prolongée Injection sous-cutanée : 1x/semaine La ribavirine : Est un analogue à la guanosine qui exerce une activité antivirale à large spectre Prise orale : 2x/jour La dose doit être adaptée en fonction du poids et du génotype infectant

44 % SVR Sustained Viral Response by genotypes: PegInterferon + Ribavirine Overall Genotype 1 Genotype 2-3 Manns et al., Lancet 2001

45 New Oral Small Molecule Antivirals in Development for the Treatment of HCV Drug name Drug class Preclinical Phase I Phase II Phase III MK-0608 (Merck) R7128 (Pharmasset & Roche) NIM811 (Novartis) ITMN-191 (InterMune & Roche) MK-7009 (Merck) BI12202 (Boehringer) Nucleoside polymerase inhibitor Nucleoside polymerase inhibitor Cyclophilin inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor X X X X X X R1626 (Roche) DEBIO-025 (Debiopharm) Celgosivir (Migenix) Telaprevir (Vertex Pharmaceuticals) Boceprevir (Schering-Plough) TMC (Tibotec & Medivir) Nucleoside polymerase inhibitor Cyclophilin inhibitor a-glucosidase inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor X X X X X X Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:

46 Nouvelles molécules: Résultats Boceprevir Lead-in Paradigm Telaprevir Consolidation Paradigm Sprint 1* US/Canada/Europe Prove 1** US Prove 2** Europe P/R Control 48 Wk Lead-in and 28 wks (P/R P/R/B) Lead-in and 48 wks (P/R P/R/B) P/R Control 48 Wk P/R/T 1 (12+12) 24 Wk P/R/T 2 (12+24) 36 Wk P/R Control 48 Wk P/R/T 1 (12+12) 24 Wk SVR 12 SVR 24 SVR 12 SVR 24 SVR 24 SVR 24 SVR 24 SVR 24 38% 56% 74% 41% 61% 67% 48% 68% Increase SVR vs. P/R Control 18% 36% 20% 26% 20%

47 10 ans plus tard Admis pour ascite et OMI évoluant depuis 2 mois Biologie: PTT 58% bilirubine 2.6 mg/dl AFP 36.9 ng/ml PCR HCV + Echograhie hépatique: ascite, Tumeur foie multisegmentaire, thrombose de la veine porte Traitement: palliatif Pronostic: catastrophique

48 Suivi d une cirrhose Biologie / 6 mois: fonction hépatique (PTT, INR, Bili totale, albumine, plaquettes, fonction rénale), Alpha-foetoprotéine Échographie / 6 mois: tumeur? Ascite? OGD / 1-2 ans: varices oesophagiennes?

49 Cas 2 Homme de 25 ans, originaire du Vietnam, enfant adopté, vit en Belgique depuis 20 ans Son frère et sa soeur ont eu une vaccination contre l hépatite B à la naissance. Lui ne le sait pas.. Pas de plaintes.souhaite connaître son status Hep B Anamnèse: Pas d alcool, pas de comportement à risque, pas de prise médicamenteuse Examen physique normal

50 Bilan biologique complémentaire? Anti-HBs seul? Transaminases, AgHBe, Ac anti-hbe, Ag HBs, Ac anti-hbs, HBV DNA? Transaminases, Ag HBs, Ac anti-hbc, Ac anti- HBs?

51 Bilan biologique complémentaire ALT 31 UI/L, Ag HBs +, Ac anti-hbc +, Ac anti-hbs Bilan complémentaire: Ag HBe +; Ac anti-hbe -; HBV DNA 10 9 UI/ml; AFP Nle Échographie hépatique: normale Fibrotest = 0.04; Fibroscan: 4 kpa ALT 6 mois plus tard: 28 UI/L

52 A QUOI AVONS-NOUS AFFAIRE?? 1. Porteur sain du virus B? 2. Un immunotolérant? 3. Une hépatite chronique B liée au virus sauvage? 4. Une hépatite chronique B liée au virus mutant pre-core?

53 PROFIL BIOLOGIQUE DES PORTEURS DU VHB Porteur sain Immuno tolerant Hep Chron Virus sauvage Hep chron mutant precore Ag HBe Anti HBe ALT N N HBV DNA > > Traitement? NON parfois OUI OUI FOLLOW UP!!!!! (profils changeants)

54 Percent of patients Cumulative confirmed * results for Baraclude showed a higher rate of undetectable viral load (<300 copies/ml) and ALT normalisation vs. lamivudine up to 96 weeks of treatment p< p= % 87% 79% Baraclude 0.5 mg (n=354) LVD 100 mg (n=355) % 31% p=ns 26% p=ns 5% 3% 0 HBV DNA <300 copies/ml ALT normalisation HBeAg seroconversion HBsAg loss

55 Cumulative probability (%) Adapted from Tenney DJ, et al. Entecavir Maintains a High Genetic Barrier to HBV Resistance Through 6 Years in naïve Patients. Oral presentation at EASL. April 22-26, 2009; Copenhagen, Denmark. Nucleoside-naïve cohort (HBeAg(+) & HBeAg(-)): 1.2% genotypic Baraclude resistance through 6 years ETVr*=LVDr* (M204V/L180M) +T184, S202 and/or M250 substitutions Years 1 N=663 2 N=278 3 N=149 4 N=120 5 N=108 6 N=99 HBV DNA <300 copies/ml in 94% of Year 6 patients (N=99) HBV DNA <300 c/ml at last on-treatment visit in 89% of those discontinuing * ETVr = Baraclude resistance LVDr = lamivudine resistance

56 Patients (N) 88% of patients experienced regression of fibrosis with long-term Baraclude treatment* Ishak fibrosis score Missing 0 Baseline Week 48 Long-term* N=57 * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years) Ishak Fibrosis Score improvement defined as > 1 point decrease from baseline Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

57 Cas 3 Femme 61 ans, antécédent de dépression Sa soeur souffre d une hépatopathie X Pas de plaintes. Notion d altération des tests hépatiques depuis 2 ans Anamnèse: Pas d alcool, Citalopram, Xanax, pas de prurit Examen physique: BMI 31, pas d ictère Biologie: ALT 38 UI/L (N<34), AST 36 UI/L (N<34), γgt: 400 UI/L (N>40), PAL 724 UI/L (N<240)

58 Cas 3: cholestase > cytolyse Bilan complémentaire Biologie: bili T: 1.1 mg/dl (N<1.2), Ig G, IgM, IgA nles, FAN 1/5000, Ac anti-mitochondries: 1/640, PTT nl, plaquettes nles, albumine nle Échographie abdominale: Voies biliaires d aspect normal, morphologie hépatique normale CPRM: non réalisée Fibroscan: 12 kpa, fibrotest: 0.85 Biopsie foie: présence de granulomes, destruction canalaire et infiltration des canaux biliaires par des cellules inflammatoires, fibrose avancée (F3)

59 Diagnostic retenu: cirrhose biliaire au stade précirrhotique Traitement: acide ursodésoxycholique 15 mg/kg/jour Suivi: biologique, évolution fibrose

60 Cas 4 Jeune fille de 25 ans revenant d un voyage en Inde d 1 mois avec son compagnon Depuis 8 jours: nausées, diarrhées et pyrexie 39 C, puis ictère Pas d antécédent particulier, pas de prise médicamenteuse sauf paracétamol 1g/jour depuis 1 semaine Examen physique: ictère, pas d organomégalie ni adénopathies

61 Cas 4 Interrogatoire policier: Prise de médicaments, toxiques, drogues? Comportement à risque pour hépatite virale? Comment va son compagnon? Histoire personnelle ou familiale d affection auto-immune? Biologie: ALT: UI/L Bilirubine totale: 3,5 5 9 mg/dl PAL 1.5 N, GGT 1.5 N Hémogramme normal PTT: % IgM anti-hav neg, AgHBs neg, IgM anti-hbc neg, anti-hcv neg, auto-ac neg Echographie hépatique + Doppler: normal

62 Que faire???

63 Cas 4: que faire??? Hospitaliser la patiente dans un centre de Transplantation hépatique Compléter la mise au point: exclure hépatite herpétique, interrogatoire policier pour les médicaments, bilan auto-immun complet, rechercher Wilson, exclure foie cardiaque Biopsie de foie transveineuse à envisager

64 BIOPSIE DE FOIE PAR VOIE TRANSVEINEUSE

65 18/09/2007 EVOLUTION DES ALT ET DES AST 19/09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/ /09/2007 1/10/2007 2/10/2007 3/10/2007 4/10/2007 5/10/2007 6/10/2007 7/10/2007 8/10/2007 9/10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ /10/ ASAT ALAT

66 Penser à l Hépatite virale E : 50 % des hépatites virales en Inde ; possible chez les autochtones en Belgique,France,Hollande. Incubation : 2-8 semaines Fulminante avec décès ds 1-3 %, 25 % chez femme enceinte Résolution en 6 semaines; chronicité si immunodépression avec Hep A

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68 Elevation aigue des ALT Checker facteurs de risque virus A,B,C,E toxiques,médicts alcool calculs biliaires foie cardiaque US foie,vésicul,voies biliaires ALT > 10 LSN ALT > LSN ALT < 10 LSN hepatite virale paracetamol hepatite médict. virus herpès foie cardiaque foie cardiaque migration lithiasique Amanite phalloide steatoe microvacuol. Budd-Chiari Wilson Hépatite auto-immune LSN= limite sup.de la normale hepatitie C,E, CMV, EBV hepatite alccool/médict. hépatite autoimmune stéatose macrovacuol. Wilson hemopathie, métastases

69 Conclusions Toute altération des tests hépatiques mérite un complément de mise au point En aucun cas, le taux des transaminases n évalue la sévérité de la maladie!!! Dans la mise au point, outre l origine de l altération des tests hépatiques, le degré de sévérité de la maladie doit être évalué (tests non invasifs)

70 Merci de votre attention

71 Questions?